Biochemical Markers of Colorectal Cancer-Present and Future

Introduction

Colorectal cancer (CRC) is een van de meest voorkomende kankers wereldwijd, met meer dan een miljoen nieuwe gevallen per jaar. CRC is de tweede belangrijkste oorzaak van kankerdoden in de Verenigde Staten.1 in de afgelopen jaren heeft zich een toename van de incidentie van colorectale kanker voorgedaan bij jongeren (<50 jaar). Vanaf het begin van de jaren negentig steeg de incidentie onder jongere volwassenen van 8,6 per 100.000 in 1992 tot 12.5 per 100.000 in 2015, een totale stijging van 45%.2,3 na verloop van tijd neemt de incidentie van CRC toe bij jongere patiënten. In China, als gevolg van veranderingen in dieet en levensstijl, morbiditeit geassocieerd met CRC is op de stijging, en CRC is onlangs begonnen om jongere mensen te beïnvloeden. Een van de primaire risicofactoren voor colorectale kanker is obesitas, een aandoening die typisch wordt beoordeeld gebruikend een schaal die als de body mass index (BMI) wordt bekend.4 de onderliggende etiologie van CRC omvat zowel genetische variatie als blootstelling aan het milieu. Er is gesuggereerd dat de wisselwerking tussen genetische varianten en omgevingsrisicofactoren, bekend als de interactie tussen gen en milieu, ook kan bijdragen tot een verhoging van het CRC–risico.5 de meerderheid van de gevallen zijn te wijten aan slechte voedingspatronen, gastheer immuniteit, en levensstijl factoren zoals roken, lage fysieke activiteit niveaus, en obesitas. Andere gastro-intestinale aandoeningen, zoals inflammatoire darmziekte gekenmerkt door chronische ontsteking, mucosa verstoring, en de overmatige productie van reactieve zuurstof species, fungeren als risicofactoren in het begin van kanker. In de afgelopen jaren is een nieuwe en opmerkelijke factor in de ontwikkeling van kanker en andere verwante darmziekten ontstaan; de gastro-intestinale microbiota.6 carcinogenese is een lang, complex en geleidelijk proces. De prognose voor patiënten met darmkanker is gecorreleerd met het pathologische Stadium op het moment van detectie en het is zeer belangrijk om markers te vinden die een kwaadaardige tumor zo vroeg mogelijk zouden detecteren.7 daarom is het zoeken naar nieuwe biochemische merkers in bloed noodzakelijk. Colorectale kanker is een ernstige ziekte die wordt gekenmerkt door snelle progressie, invasiviteit en hoge weerstand tegen behandeling. Het diagnosticeren van CRC in een vroeg stadium is niet gemakkelijk, aangezien kanker vaak asymptomatisch is. Het onderzoek vereist hulpmiddelen en methodes die zowel hoogst gevoelig als specifiek zijn wanneer het diagnosticeren van de vroege stadia van kanker. Ze moeten veilig, goedkoop en algemeen aanvaard zijn. Een tumormarker kan worden gedetecteerd in een solide tumorweefsel, in een lymfeknoop, beenmerg, perifeer bloed, of andere biologische materialen (urine, ascites, en ontlasting).8 verschillende markers van colorectale kanker, waaronder carcinoembryonisch antigeen (CEA), koolhydraatantigeen (CA 19.9), weefselpolypeptide-specifiek antigeen (TPS), tumor-geassocieerde glycoproteïne-72 (TAG-72) en hematopoëtische groeifactoren (HGF-s) zijn erkend en worden geaccepteerd in de routine klinische praktijk.9 het eerste diagnostische onderzoek is vaak een eenvoudige, niet-invasieve en goedkope fecale occulte bloedtest (figuur 1). Fecaal bloed is echter een niet-specifieke indicator van colorectale kanker, omdat het niet alleen kan komen van kankerletsels, maar ook van poliepen. Distale endoscopie, die de gouden standaard in het diagnosticeren van CRC is, staat de diagnose van veranderingen in real time toe en stelt artsen in staat om een doelbiopsie en histopathologische analyse uit te voeren. Endoscopische echografie, computertomografie en magnetic resonance imaging (MRI) met volledige klinische beoordeling maken de keuze van therapeutische behandeling mogelijk.

figuur 1 verdeling van colorectale kanker markers.

recente technologische en analytische vooruitgang heeft wetenschappelijk biomarker onderzoek gestimuleerd. In de nabije toekomst, wordt de komst van nieuwe urinaire Analyses met hoge doeltreffendheid verwacht die CRC mortaliteit zou verminderen. Bij colorectale kanker worden moleculaire (b.v. mutaties in de KRAS -, NRAS -, BRAF -, PIK3CA-genen) en immunohistochemische markers (b. v. TS -, P21-en PTEN-eiwitten) gebruikt om voorspellende doelen te bepalen. Moleculaire markers in colorectale kanker kunnen worden onderverdeeld in somatische mutaties en microsatelliet instabiliteit (MSI).

klassieke tumormarkers

Carcinoembryonisch antigeen (CEA) is een glycoproteïne oncofetaal antigeen dat tot expressie komt in veel epitheliale tumoren. Deze relatief goedkope bloedtest, voor het eerst beschreven door Gold en Freedman in 1965, maakte deel uit van de meest aanbevolen surveillancestrategieën.CEA is een glycoproteïne dat wordt gevormd in de cellen van de dikke darm. Zeventig procent van de patiënten met CRC hebben hoge cea niveaus tijdens de diagnose, waardoor het een zeer goede marker voor de behandeling en monitoring van de ziekte na resectie. Hoewel CEA wordt meestal beschouwd als een kanker marker, de concentraties kunnen ook worden verhoogd in een verscheidenheid van goedaardige aandoeningen, met inbegrip van hepatitis, pancreatitis, obstructieve longziekte en inflammatoire darmziekte. Volgens algemeen aanvaarde eenheden van meetwaarden tot 5 ng / mL worden beschouwd als normaal antigeen niveau in het bloed. Er is waargenomen dat deze waarden bij rokers, in geval van ulcus colitis of levercirrose, kunnen worden verhoogd tot 10 ng/mL11. Tan et al voerden een kwantitatieve meta-analyse uit van 20 studies met 4285 patiënten en onderzochten de prestatiekenmerken van CEA bij gebruik om herhaling van colorectale kanker op te sporen. De totale gevoeligheid bleek 0,64 te zijn en specificiteit 0,90,12 de studie van Chen et al in Taiwan onderzocht of stijgende CEA een toegevoegde waarde was bij het detecteren van postoperatieve recidieven. In een studie met 4841 patiënten hadden 999 verhoogde CEA (gedefinieerd op > 5 ng / mL) en een recidief. Bij ongeveer driekwart van deze patiënten werd gelijktijdig met de eerste toename van CEA een recidief op andere wijze gedetecteerd.Bij 13 patiënten die behandeld worden voor colorectale kanker dient de CEA-spiegel elke 3 maanden gecontroleerd te worden. Helaas wordt een toename van de cea-concentratie slechts soms waargenomen tijdens de eerste fase van CRC. Dit gebeurt meestal in de gevorderde stadia van kanker. Een verhoogde concentratie CEA voorafgaand aan de operatie kan correleren met een ongunstige prognose.

CA 19.9 (koolhydraatantigeen) is een glycoproteïne dat gekenmerkt wordt door een hoog moleculair gewicht dat aan het bloed kan worden afgegeven. Deze teller wordt gebruikt in de diagnostiek van alvleesklier -, colorectale en maagkanker. Net als CEA is het niet specifiek voor een bepaald histologisch type carcinoom en het orgaan waar het vandaan komt. Vukobrat-Bijedic et al toonden aan dat CA 19.9 minder gevoelig is dan CEA.De gecombineerde analyses van CEA en CA 19.9 kunnen de diagnostische gevoeligheid in colorectale kankerdetectie verhogen. Bovendien wordt de bepaling van beide markers gebruikt als een postoperatieve prognostische factor bij de evaluatie van het stadium van de ziekte en het overlevingspercentage.15 Nakatani et al in hun onderzoek uit 2012 leverde gegevens dat darmkanker gelegen in het gebied van sigma extreem hoge concentraties van CEA en CA19.9.16 Er is geen significante toename van de gevoeligheid door het combineren van CEA en CA 19.9 Bepalingen. Zowel de concentratie als de gevoeligheid van CA 19,9 nemen toe met een hoger stadium van de ziekte van Dukes, maar correleren niet met de locatie van de tumor en het aantal positieve lymfeklieren. Patiënten met Dukes’ C tumoren met preoperatieve CA 19,9 concentraties hoger dan 37 E/mL hadden een kortere ziektevrije overlevingsperiode.17

Weefselpolypeptide-specifiek antigeen (TPS) is beschreven als een nuttige tumormarker bij veel maligne kanker en als een responsfactor bij het monitoren van chemotherapie bij verschillende gevorderde gastro-intestinale carcinomen.18 Het is een enkelvoudige geconjugeerde keten van polypeptide, die in verschillende fasen van de moleculaire cyclus (S of G2) wordt geproduceerd en vervolgens na mitotische deling aan weefsel wordt vrijgegeven. Het weefsel-polypeptide – specifieke antigeen (TPS) is een oplosbaar fragment dat uit het carboxy-eindeind van cytokeratin 18 wordt afgeleid. De hoge concentratie TPS is een marker van tumoractiviteit, maar niet noodzakelijk massa van tumor. Het niveau van TPS in bloed, sterk geassocieerd met proliferatie van kankercellen, is een functie van de celdeling tarief. De schatting van het specifiek antigeen van het weefselpolypeptide kan in de vroege stadia van kanker van toepassing zijn. Een hoog niveau van weefselpolypeptide specifiek antigeen komt voor bij ongeveer 60-80% van de patiënten met colorectale kanker.Het overlevingspercentage was significant lager bij patiënten met aanvankelijk hogere TPS-concentraties. Herhaalde bepaling van de TPS-concentratie tijdens de behandeling kan van klinisch belang zijn, vooral als marker voor non-respons. Daarom is TPS superieur aan de veelgebruikte CEA.Bij asymptomatische patiënten die vanwege een over het algemeen slechte prognose Een actieve behandeling nodig hebben, lijken veranderingen in verhoogde TPS-spiegels nuttig te zijn voor het bepalen van de duur van de behandeling.20

Tumor-associated glycoproteïne-72 (TAG-72) is een glycoproteïne gevormd in galgang endotheelcellen, maagepitheel of nierbekkencellen. Het is een mucine-achtige molecule met een Molaire massa van meer dan 1000 kDa. TAG-72 wordt gevonden op het oppervlak van vele kankercellen, met inbegrip van dikke darm, eierstok, borst, en alvleeskliercellen.Guadagni et al toonden aan dat serumconcentraties van TAG-72, CEA en CA 19,9 verhoogd waren bij respectievelijk 43%, 43% en 27% van de patiënten met colorectale kanker. Het is raadzaam om TAG-72 te bepalen samen met andere markers, voornamelijk CEA. Eenenzestig procent van de patiënten had ten minste één marker met verhoogde waarden bij het meten van deze drie markers.21

analyse van ctDNA in perifere bloedmonsters, zogenaamde vloeibare biopten, kan CRC in een vroeg stadium detecteren en dienen als prognostisch, monitoring-en voorspellend instrument. Een aantal studies beschrijven het gebruik van ctDNA methylation markers voor de diagnose en prognose van colorectale kanker. Tot nu toe is de hoogste nauwkeurigheid voor CRC detectie verkregen door SEPT9 hypermethylatie analyse, vooral in gecombineerde panelen. De hoge gevoeligheden tot 100% en de specificiteiten tot 97% van SEPT9 methylering ctDNA analyse suggereren een diagnostische rol voor deze kandidaat marker.Bovendien hebben Lou et al aangetoond dat een enkele ctDNA methylatiemarker, cg10673833, een hoge gevoeligheid (89,7%) en specificiteit (86,8%) kan opleveren voor de detectie van CRC en prekankerletsels in een populatie met een hoog risico in een prospectieve cohortstudie.23 verscheidene studies vonden dat abnormale methylation van septin9 (mSEPT9) in het bloed als vroege kenmerkende teller voor colorectal kanker kan worden gebruikt. Met behulp van de laatste tweede generatie msept9-test vonden Zhi Yao Ma et al een significant hogere gevoeligheid van mSEPT9 dan CEA voor de diagnose van CRC (73,2% Versus 48,2%; p < 0,001), vooral voor patiënten met stadium II en III kanker.24 Toth et al rapporteerden vergelijkbare resultaten, met respectieve gevoeligheden van 95,6% (88/92) en 51,8% (14/27), en specificiteiten van 84,8% en 85,2% voor mSEPT9 en CEA20.25 In een andere recente studie bleek mSEPT9 ook een hogere diagnostische waarde te hebben dan CEA voor zowel gevoeligheid (61,8% vs 35,0%) als specificiteit (89,6% vs 62,6%).

Insulineachtig groeifactorbindend eiwit 2 (IGFBP-2) is een extracellulair eiwit dat insulineachtige groeifactor 2 (IGF-2) bindt en, met een kleinere affiniteit, insulineachtige groeifactor 1 (IGF-1). IGFBP-2 speelt een belangrijke rol in hitteschok proteïne 27-gemedieerde kankerprogressie en metastase. In drie onderzoeken werden IGFBP-2 serumspiegels gemeld als significant verhoogd bij patiënten met colonkanker.27,28

onlangs zijn verschillende ontstekingsmarkers, waaronder de neutrofiel / lymfocytenratio (NLR) vóór behandeling, gebruikt als prognostische factoren, omdat aangenomen wordt dat de ontstekingsreactie van de gastheer op kanker de progressie van de ziekte bepaalt.Dimitriou et al. hebben vastgesteld dat bij patiënten met CRC een NLR vóór behandeling boven 4,7 een slechte prognostische factor is voor ziektevrije overleving, overleving na 5 jaar en algehele overleving. Het slechte prognostische effect van NRL wordt vergroot bij CRC-patiënten in stadium II.30

de concentratie van IGFBP-2 blijkt een prognostische factor te zijn die sterk correleert met de totale overleving.Heat shock protein 60 (HSP60) is een belangrijke factor betrokken bij ontsteking, en serum hsp60 niveaus kunnen ook worden verhoogd bij patiënten met inflammatoire pathologieën zoals colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn.31 Vocka et al gaven aan dat serum HSP60 kon worden gebruikt als een effectieve prognostische biomarker van CRC met dezelfde gevoeligheid als CEA en een betere gevoeligheid dan CA19-9.

hematopoëtische groeifactoren

colorectale kankercellen zijn in staat hematopoëtische groeifactoren (HGFs) te produceren. Stamcelfactor( SCF), macrofaag-koloniestimulerende factor (M-CSF) en granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF) zijn leden van glycoproteïnecytokines die koloniestimulerende factoren (CSFs) of HGFs worden genoemd. Hematopoëtische groeifactoren zijn betrokken bij de regulering van de groei en verspreiding van kanker. HGFs regelen de proliferatie van hematopoëtische voorlopercellen en kunnen ook de proliferatie van niet-hematopoëtische cellen beïnvloeden (Figuur 2). De receptoren van de celoppervlakte voor HGF zijn ontdekt in de cellijnen van de dikke darmkanker en de stimulatie van de proliferatie van tumorcellen komt via deze receptoren voor. Verscheidene studies hebben aangetoond dat HGFs ook de proliferatie van nonhematopoietic cellen kan bevorderen en het effect van deze cytokines is niet beperkt tot beendermergcellen.32 HGFs kan inwerken op kankerweefsel op een autocriene manier of op ondersteunende weefsels en bloedvaten om een omgeving te produceren die bevorderlijk is voor de ontwikkeling van kanker. Receptoren van HGFs zijn gedetecteerd in colorectale kankercellijnen en stimulatie van CSF-receptoren induceerde de proliferatie van tumorcellen. HGFs kan ook normale cellen, zoals tumor-geassocieerde macrofagen (TAM) en endothelial cellen veroorzaken, om extra cytokines te produceren die het kwaadaardige proces ondersteunen. Verscheidene cellijnen van een kwaadaardige tumor zijn aangetoond om grote hoeveelheden CSF ‘ s af te scheiden. Mroczko et al vonden dat de bloedconcentratie van M-CSF en granulocyt-kolonie stimulerende factor (G-CSF) significant hoger was bij patiënten met colorectale kanker in vergelijking met de controlegroep.Het niveau van beide merkers was afhankelijk van het stadium van de tumor, maar alleen m-CSF vertoonde significante verschillen. Bovendien bleek dat m-CSF serumspiegels hoger waren bij patiënten met lymfeklieren of metastasen op afstand. De diagnostische specificiteit en gevoeligheid van M-CSF waren respectievelijk 95% en 65%. Alle diagnostische criteria zoals gevoeligheid, specificiteit en oppervlakte onder ROC-curve waren lager voor G-CSF dan voor M-CSF. Daarom lijkt M-CSF een betere marker te zijn dan G-CSF in de diagnose en prognose van colorectale kanker. Andere studies toonden verhoogde spiegels aan van verschillende pro-inflammatoire cytokines, zoals interleukine-6 (IL 6), interleukine-8 (IL 8), tumor necrosis factor-α (TNF-α) en acute-fase eiwitten bij patiënten met colorectaal carcinoom en andere maligniteiten.34,35 mroczko et al toonden een potentiële rol voor stamcelfactor en interleukine-3 (IL 3) als tumormarkers voor colorectale kanker, vooral in combinatie met CEA en CA19-9.36

Figuur 2 de rol van hematopoëtische groeifactoren en hun receptoren in tumorontwikkeling.

enzymen

nieuw onderzoek door Jelski et al naar het gebruik van enzymen als markers voor colorectale kanker, waaronder alcoholdehydrogenase (ADH), cathepsine D en lysosomale exoglycosidasen, meldde dat de activiteit van alcoholdehydrogenase significant hoger is in kankercellen dan in gezond weefsel en dat de activiteit van aldehydedehydrogenase (ALDH) niet verschilt tussen gezond en kankerweefsel. De ADH-activiteit lijkt onevenredig hoger te zijn in vergelijking met de activiteit van ALDH in kankerweefsel. Dit zou suggereren dat kankercellen een grotere capaciteit voor ethanoloxidatie en aanzienlijk minder capaciteit hebben om acetaldehyde dan gezonde weefsels te verwijderen. De acetaldehydeconcentratie kan in kankerweefsel toenemen en de carcinogenese intensiveren. Bovendien toonden dezelfde studies aan dat alleen de activiteit van ADH I (de belangrijkste colonisoenzymen van alcoholdehydrogenase) aanzienlijk hoger is bij colorectale kanker dan bij gezonde coloncellen.De hoge activiteit van enzymen in kankerweefsels wordt weerspiegeld in een verhoging van hun niveau in het bloed. De totale ADH-activiteit in serum is veranderd in de loop van CRC. De toename van de totale activiteit van alcoholdehydrogenase werd positief gecorreleerd met iso-enzym klasse I van ADH, zodat is de oorzaak van de toename van serum totale alcoholdehydrogenase in de loop van colorectale kanker een verhoging van klasse I ADH iso-enzymen.Bovendien was de totale serumactiviteit van ADH en ADH I meestal hoger bij patiënten met colorectale kanker met meer gevorderde stadia. De diagnostische gevoeligheid voor ADH I was 76%, specificiteit 82%, positieve en negatieve voorspellende waarden waren respectievelijk 85% en 74%. Oppervlakte onder de curve van de Receiver Operating Characteristic (ROC) voor ADH I was 0,72. Deze resultaten suggereren een potentiële rol voor ADH (vooral ADH I) als markers voor colorectale kanker, maar verder onderzoek en bevestiging door middel van een prospectieve studie is noodzakelijk.In de meeste laboratoria kan de activiteit van alcoholdehydrogenase worden geschat.

ontwikkeling van colorectale kanker en zijn metastasen kan worden ondersteund door exoglycosidasen die vrijkomen door macrofagen.40,41 szajda et al vertoonden een duidelijke toename van N-acetyl-β-D-hexosaminidase, de iso-enzymen A en B-activiteit in het bloed en de urine van CRC-patiënten.Waszkiewicz et al. rapporteerden dat de hoge concentratie cathepsine D te wijten is aan een verhoogde afbraak en nestherstel van glycoconjugaten in colorectaal adenocarcinoom.De lysosomale exoglycosidasen zijn niet specifiek. Hun activiteit is ook hoog in andere kanker, zoals schildklier, nier, pancreas, ovariale, evenals dergelijke ziekten zoals idiopathische artritis hypertensie, glomerulonefritis of na levertransplantatie.43-46

Ornithinedecarboxylase (ODC) activiteit is hoger bij colorectale kanker en neemt geleidelijk toe van normaal, via adenomateuze, tot kanker. Er is aangetoond dat de ODC-activiteit in microscopisch normaal colonweefsel van patiënten met CRC hoger is dan in de normale colon van patiënten zonder CRC.47

circulerende tumorcellen (CTC ‘ s)

in het geval van kanker (waaronder colorectale kanker) wordt de dood zelden veroorzaakt door de primaire tumor zelf, maar is het gevolg van determinatie, dat wil zeggen de verre metastasen, die zich jaren na de primaire tumorresectie kunnen ontwikkelen. Circulerende tumorcellen (CTC) zijn gemeld bij patiënten met gemetastaseerde CRC als een onafhankelijke voorspeller van totale en progressievrije overleving. CTC ‘ s hebben ten minste drie voordelen. De eerste is het monitoren van de werkzaamheid van de behandeling van CRC-patiënten. De tweede is de moleculaire karakterisering van gevangen CTCs voor gerichte behandeling, en de derde is de teelt van gevangen CTCs voor het testen van de druggevoeligheid. Elk van deze benaderingen staan onderzoekers toe om veranderingen van het fenotype van kankercellen tijdens ziekteprogressie te erkennen en te antwoorden en gepersonaliseerde geneeskunde in klinische praktijk te introduceren. Ondanks veelbelovende resultaten omvatten beslissingen met betrekking tot het stadium van de ziekte en de adjuvante behandeling nog steeds geen CTC-resultaten. Dit is grotendeels te wijten aan het ontbreken van gestandaardiseerde en geautomatiseerde CTC-detectiesystemen, zoals CellSearch, dat momenteel een dominante positie inneemt op het gebied van CTC-detectieapparatuur.De rol van CTC ‘ s als prognostische markers voor primaire colorectale kanker is in vele studies beschreven.49,50 detectie van CTC in het serum van patiënten na resectie van colorectale, lever of vele andere metastasen wordt geassocieerd met de prognose van de ziekte. In 2008 werd het Cellsearch TM-systeem (Veridex LCC, Raritan, NJ, USA) door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) gezuiverd als diagnostisch hulpmiddel voor het identificeren en tellen van CTC ‘ s in bloedmonsters bij patiënten met gemetastaseerde darmkanker. Vergeleken met andere technieken zoals reverse transcriptie-polymerase chain reaction (RT-PCR), is het Cellsearch TM systeem een uitstekend platform voor de detectie van CTC in een klinische setting. Het door de FDA goedgekeurde Cellsearch TM-systeem en twee panelen van antilichamen tegen cytokeratines: cytokeratin 8, 18 en 19 (CK8/18/19) en CK8/18/19/20, werden gebruikt voor de detectie van CTCs. Cytokeratin 20 (CK20) is een gevestigde marker voor epitheel van de dikke darm. Welinder et al suggereren dat CK20 een biomarker is voor CTC ‘ s bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker.Het belang van het CTC-onderwerp wordt duidelijk in de context van de snelle integratie van de evaluatie van k-ras mutaties in de dagelijkse praktijk van oncologen. Beoordeling van de aanwezigheid van k-ras mutaties in kankercellen bij patiënten behandeld met epidermale groeifactor receptor (EGFR) tyrosinekinaseremmers (TKIs) werd uitgevoerd door Pao et al.Deze studie suggereerde een verband tussen k-ras mutaties en een afwezigheid van respons op EGFR-TKIs behandeling. Naast het bepalen van de status van CTC K-ras, kan het beoordelen van andere genen in gevangen CTC voorspellende respons op behandeling verbeteren. Gazzaniga et al bepaalde het expressieprofiel van multidrug resistance-related proteins (MRP ‘s) van patiënten met een diagnose van CRC in CTC’ s geïsoleerd uit perifeer bloed.53

k-RAS mutaties

evaluatie van mutaties in KRAS is een voorbeeld van de toepassing van de moleculaire test die nodig is om gerichte therapie te introduceren in een specifieke groep patiënten, in dit geval patiënten met colorectale kanker. Tegenwoordig is dit onderzoek nodig om een beslissing te nemen over de behandeling van deze patiëntengroepen. Het Kras-gen codeert een klein eiwit dat betrokken is bij de activering van de cascade van signaalpaden, inclusief receptorsignaalweg voor epidermale functiegroeifactor (epidermale groeifactor receptor-EGFR), dat als fundamenteel wordt beschouwd in de regulering van het leven, groei en kankertransformatie epitheliale cellen.Het RAS-eiwit functioneert als een signaaltransducer van geactiveerde EGFR. EGFR-activering (door koppeling aan zijn ligand) leidt tot de activering van RAS RAF/MAPK en PI3K/AKT, en de verhoogde proliferatie en remming van apoptose van kankercellen. Als gevolg van de verandering in RAS, wordt een proteã ne gevormd die door het gemuteerde gen wordt gecodeerd, die wegens moeilijke hydrolyse nog in een actieve vorm (RAS-GTP) blijft. In de cellen met een mutatie in KRAS is er een constante signaaltransductie die mitogenese induceert, ongeacht of de EFG-receptor wordt geactiveerd. Analyse van mutaties in KRAS maakt stratificatie mogelijk van patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker voor behandeling met anti-EGFR mAb en mutaties in KRAS zijn een negatieve voorspeller van deze therapie.55 mutaties in KRAS bij colorectale kanker komen het vaakst voor bij codons 12, 13 van exon 2 (bij bijna 40% van de colorectale kankers), wat minder vaak KRAS-mutaties activeert bij codons 59, 61, 117 en 146. De associatie van colorectale kankerlocatie en metastaseplaats met de aanwezigheid van mutaties in KRAS werd gevonden. Patiënten met mutaties in codons 12 en 13 hadden meer kans op colorectale kanker aan de rechterkant van het colon dan patiënten zonder de kras-mutatie.

samenvatting-CRC diagnostiek in de toekomst

het gebruik van tumormarkers in screeningsonderzoeken en interventie in de eerste stadia van colorectale kanker kan de mortaliteit door colorectale kanker significant verminderen. Talrijke studies over colorectale kanker gebruiken diermodellen.57-59 van alle dieren, is de muis het meest gebruikte diermodel in de studie van carcinogenese, en het belangrijkste model in biomedisch onderzoek. Door het menselijke genoom met een dierlijk genoom te vergelijken, is het mogelijk om de structuur en functie van menselijke genen beter te begrijpen en die kennis toe te passen op het bestuderen van menselijke ziekten om nieuwe strategieën en mechanismen te ontwikkelen om CRC te voorkomen, te ontdekken en te behandelen. De beschikbaarheid van recombinante inteelt muizenpanelen en het bestaan van transgene, knock-out en knock-in genetische modellen verhogen de waarde van dierstudies verder. De huidige behandeling van mCRC omvat verschillende actieve geneesmiddelen, zowel in combinatie als als enkelvoudige middelen, maar de effecten van beschikbare behandelingsstrategieën voor mCRC zijn vaak tijdelijk, met resistentie en ziekteprogressie die zich bij de meeste patiënten ontwikkelen.60 er zijn dus dringend nieuwe behandelingsstrategieën nodig. Gerichte therapieën, gebaseerd op het gebruik van monoklonale antilichamen gericht tegen de epidermale groeifactor receptor (EGFR) en vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), zijn aangetoond als veelbelovende behandelingen. Op basis van de aanwezigheid van specifieke receptoren voor hypothalamische peptiden bij verschillende vormen van kanker bij de mens, waaronder CRC, ontwikkelden Engel et al gerichte cytotoxische analogen van somatostatine (SST) en LHRH gekoppeld aan doxorubicine of 2-pyrrolinodoxorubicine.61

het feitelijke inzicht in de fundamentele biologie van de initiatie en ontwikkeling van kanker bevestigde dat suppressorgenmutaties en oncogenen kunnen worden geïdentificeerd in lichaamsvloeistoffen die uit de door de tumor aangetaste organen draineren. De analyse van afzonderlijke markers in de herkenning en prognose van de ziekte is van toepassing, maar gaat vaak gepaard met een lage gevoeligheid en specificiteit in de routine medische praktijk (Tabel 1). De algemene bevindingen van meerdere auteurs, zoals hierboven weergegeven, suggereren het nut van serum HGFs, enzymen en vooral klassieke tumormarkers bij de diagnose en prognose van CRC-patiënten.

Tabel 1 diagnostische Criteria voor Markers van colorectale kanker

de beste manier lijkt te zijn om ten minste twee of meer markers tegelijkertijd te bepalen om hun diagnostische nut te vergroten. De analyse van circulerende tumorcellen zou een onderdeel kunnen zijn van een integratieve medische benadering van de multimodale diagnostiek, individuele patiëntprofielen, ziektespecifieke biomarkerpatronen en persoonspecifieke behandeling. Onlangs hebben technologische en analytische vooruitgang wetenschappelijk biomarker onderzoek gestimuleerd. In de nabije toekomst, verwachten we de komst van nieuwe urinaire tests met een hoge effectiviteit die CRC mortaliteit zou verminderen. Bij colorectale kanker worden moleculaire (b.v. mutaties in de KRAS -, NRAS -, BRAF -, PIK3CA-genen) en immunohistochemische markers (b. v. TS -, P21-en PTEN-eiwitten) gebruikt om voorspellende doelen te bepalen. Moleculaire markers in colorectale kanker kunnen worden onderverdeeld in somatische mutaties en microsatelliet instabiliteit (MSI). Vloeibare biopten kunnen de diagnose, prognose en monitoring van colorectale kanker (CRC) verbeteren. De verandering, de chromosomale wijziging van het exemplaaraantal, en methylatieanalyse in het doorgeven van tumorDNA (ctDNA) van plasma of serum hebben grote belangstelling gekregen. De literatuur over geprefereerde kandidaatmarkers is echter inconsistent, wat een duidelijke richting voor verdere studies en klinische vertaling belemmert. Een uitgebreid overzicht van kandidaat ctDNA markers toont aan dat sept9 methylation analyse veelbelovend is in het detecteren van CRC, en KRAS mutatie analyse kan helpen bij het voorspellen en monitoren. Prospectieve beoordeling van markerpanelen in klinische besluitvorming moet ctDNA-analyse implementeren.