Chronische lymfatische leukemie met deletie 17p: opkomende behandelingsopties
chronische lymfatische leukemie (CLL) is de meest voorkomende leukemie bij volwassenen in de Verenigde Staten, met meer dan 16.000 mensen naar verwachting worden gediagnosticeerd met CLL in 2012. De meeste patiënten met CLL hebben geen behandeling nodig bij de diagnose. Verschillende genetische / moleculaire merkers om te helpen met prognostication zijn vastgesteld en gevalideerd en worden routinematig gebruikt in de klinische praktijk. Deze omvatten Î22-microglobulin, cytogenetics, immunoglobulin veranderlijke zware ketting (IGVH) mutationele status, Zeta keten−geassocieerde proteã ne 70 (ZAP-70) uitdrukking, en CD38 uitdrukking. De aanwezigheid van deletie 17p, beoordeeld door conventionele cytogenetica of, vaker, door interfase fluorescerende in situ hybridisatie (Fish), wordt geassocieerd met de slechtste klinische resultaten bij patiënten met CLL. In het huidige nummer van oncologie, Drs. Stephens en Byrd bieden een uitgebreid overzicht van de kwesties met betrekking tot de behandeling van patiënten met CLL geassocieerd met deletie 17p.
patiënten met deletie 17P-of TP53-genmutatie hebben slechte resultaten met conventionele chemoimmunotherapieregimes zoals FCR (fludarabine-cyclofosfamide-rituximab ), gedeeltelijk als gevolg van een gebrek aan wild-type p53-functie, een belangrijke route voor het mediëren van de cytotoxiciteit van purineanalogen. In de gerandomiseerde Frontline FC (fludarabine-cyclofosfamide) vs FCR Duitse studie bereikte slechts 1 van de 22 patiënten met deletie 17p (5%) in de FCR-arm complete remissie (CR) en was de mediane progressievrije overleving (PFS) in die arm slechts 11,3 maanden. Evenzo bereikte in het Duitse Frontline br (bendamustine-rituximab)- onderzoek geen van de 8 patiënten met deletie 17p CR en was de mediane PFS slechts 7,9 maanden.
deze resultaten onderstrepen de noodzaak van nieuwe managementstrategieën voor deze groep patiënten. Een strategie zou zijn om te overwegen “vroege behandeling” voor patiënten met deletie 17p, met als doel de progressie van de ziekte te vertragen. Deze strategie wordt momenteel onderzocht in verschillende prospectieve klinische studies waarbij behandelingsregimes worden gebruikt, zoals FCR, lenalidomide (Revlimid), alemtuzumab (Campath), ofatumumab (Arzerra), en anderen. Deze studies omvatten patiënten met een hoog risico CLL-een categorie die degenen met deletie 17p omvat, maar die niet beperkt is tot patiënten met deletie 17p. totdat de resultaten van deze studies beschikbaar zijn, blijft de huidige standaard van zorg voor patiënten met een vroeg stadium CLL en deletie 17p waakzaam wachten.
zoals eerder vermeld, is behandeling met chemoimmunotherapie voor patiënten met CLL en deletie 17p suboptimaal. In een poging om de resultaten te verbeteren, zijn vele drugs, hetzij als enige agenten of in combinatie, onderzocht. Deze omvatten alemtuzumab, alemtuzumab/hoge-dosis corticosteroïden, rituximab/hoge-dosis corticosteroïden, ofatumumab, lenalidomide en meer recent, B-celreceptor (BCR) – remmers. De resultaten met enkelvoudig agens alemtuzumab, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam tegen CD52, waren vergelijkbaar met de resultaten die werden gezien met het FCR-regime. Hillmen et al voerden een gerandomiseerd onderzoek uit naar alemtuzumab en chloorambucil en rapporteerden een mediane PFS van 10,7 maanden in de alemtuzumab-arm voor patiënten met deletie 17p (n = 11). Deze resultaten zijn vergelijkbaar met die van de gerandomiseerde Duitse FCR vs FC-studie, waarin de mediane PFS voor patiënten met deletie 17p (n = 22) in de FCR-arm 11,3 maanden was. Onlangs gemelde resultaten van het CLL206-onderzoek uit het Verenigd Koninkrijk toonden aan dat het gebruik van alemtuzumab met een hoge dosis puls methylprednisolon (HDMP) geassocieerd werd met een hoog CR-percentage van 65% bij niet eerder behandelde patiënten (n = 17), maar met een mediane PFS van slechts 18,3 maanden. In tegenstelling tot monotherapie alemtuzumab, dat een beperkte activiteit heeft bij patiënten met significante adenopathie, was de combinatie van alemtuzumab en HDMP in het cll206-onderzoek even effectief bij patiënten met significante lymfadenopathie als bij patiënten zonder deze bevinding.
BCR-remmers vertonen veelbelovende vroege resultaten bij patiënten met CLL. In een fase IB / II-studie met de Bruton tyrosine kinase (BTK) – remmer ibrutinib werd een responspercentage van 65% gezien bij de 20 patiënten met deletie 17p in het recidiverende/refractaire cohort. Dit is een indrukwekkend responspercentage voor deze groep patiënten, die anders een sombere prognose zouden hebben. De geschatte 18 maanden PFS was 87,7% voor de gehele populatie (420 mg dosis cohort), en deze bevinding was hetzelfde voor alle cytogenetische risicogroepen. In het oudere, onbehandelde patiëntcohort van dit onderzoek hadden 2 van de 31 patiënten deletie 17p en beiden bereikten een respons. Brown et al gerapporteerd over de combinatie van ibrutinib met bendamustine/rituximab bij patiënten met recidiverende/refractaire CLL. Van de 30 patiënten in deze studie hadden 7 deletie 17p en 5 van deze 7 patiënten (71%) reageerden, waaronder 1 patiënt die CR bereikte. Aldus, is het waarschijnlijk dat de inhibitors BCR spoedig een integraal deel van CLL behandeling zullen worden, met inbegrip van voor patiënten met hoog-risico CLL, zoals die met deletie 17p.
allogene stamceltransplantatie (alloSCT) blijft de aanbevolen strategie voor patiënten met deletie 17p die een CR bereiken. Omdat de meeste patiënten met CLL ouder zijn dan 60 jaar op het moment van diagnose, worden doorgaans conditioneringsschema ‘ s met verminderde intensiteit toegepast. Tot voor kort was de voorkeursmethode dat bij alle patiënten met CLL en deletie 17p humane leukocytenantigeen (HLA) – type moet worden uitgevoerd en donoronderzoek moet worden gestart op het moment dat de therapie wordt gestart, in afwachting van alloSCT in de eerste CR. Met de aangetoonde activiteit van ibrutinib bij patiënten met deletie 17p wordt deze strategie echter ter discussie gesteld.
het is ook bekend dat niet alle patiënten met CLL en deletie 17p slechte klinische resultaten hebben. Er zijn gevallen van patiënten met deletie 17p die meer dan 10 jaar zonder enige behandeling overleven. Factoren geassocieerd met langere tijd tot de eerste behandeling bij patiënten met deletie 17p zijn gemuteerde IGVH, Rai stadium 0 ziekte, Î22-microglobuline < 2 maal de bovengrens van normaal, en ZAP-70 negativiteit. Patiënten met CLL en deletie 17p die aan deze klinische criteria voldoen, hebben mogelijk geen baat bij agressieve behandelingsstrategieën.We feliciteren Dr. Byrd en Dr. Stephens met de uitstekende beoordeling van klinische gegevens met betrekking tot patiënten met deletie 17p, en we hopen dat nieuwere therapieën, zoals BCR-remmers, de resultaten voor deze patiënten significant zullen verbeteren.
financiële informatie: Dr. O ‘ Brien heeft onderzoeksondersteuning gekregen van apothekers. Dr. Jain heeft geen significant financieel belang of andere relatie met de fabrikanten van producten of aanbieders van Diensten genoemd in dit artikel.
1. Gribben JG, O ‘ Brien S. Update over de behandeling van chronische lymfatische leukemie. J Clin Oncol. 2011;29:544-50.
2. Gonzalez D, Martinez P, Wade R, et al. Mutationele status van het TP53 gen als voorspeller van respons en overleving bij patiënten met chronische lymfatische leukemie: resultaten van de LRF CLL4 studie. J Clin Oncol. 2011;29:2223-9.
3. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Toevoeging van rituximab aan fludarabine en cyclofosfamide bij patiënten met chronische lymfatische leukemie: een gerandomiseerd, open-label fase 3-onderzoek. Lancet. 2010;376:1164-74.
4. Tam CS, O’ Brien S, Wierda W, et al. Langetermijnresultaten van de fludarabine, cyclofosfamide en rituximab behandeling als initiële therapie van chronische lymfatische leukemie. Bloed. 2008;112:975-80.
5. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustine in combinatie met rituximab voor niet eerder behandelde patiënten met chronische lymfatische leukemie: een multicenter fase II studie van de Duitse chronische lymfatische leukemie Studie Groep. J Clin Oncol. 2012;30:3209-16.
6. Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al. Alemtuzumab werd vergeleken met chloorambucil als eerstelijnstherapie voor chronische lymfatische leukemie. J Clin Oncol. 2007;25:5616-23.
7. Pettitt AR, Jackson R, Carruthers S, et al. Alemtuzumab in combinatie met methylprednisolon is een zeer effectief inductieregime voor patiënten met chronische lymfatische leukemie en deletie van TP53: definitieve resultaten van de CLL206 studie van het National Cancer Research Institute. J Clin Oncol. 2012;30:1647-55.
8. O’ Brien S, Burger JA, Blum KA, et al. De Bruton ‘ s tyrosine kinase (BTK) inhibitor PCI-32765 induceert duurzame reacties in recidiverende of refractaire (R/R) chronische lymfatische leukemie/klein lymfocytisch lymfoom (CLL/SLL): follow-up van een fase Ib/II studie. American Society of Hematology Annual Meeting Abstracts. 2011: Abstract 983.
9. O’ Brien S, Furman R, Coutre S, et al. De tyrosinekinaseremmer Ibrutinib van Bruton is zeer actief en aanvaardbaar bij recidiverende of refractaire en behandelingsnaãve CLL-patiënten, bijgewerkte resultaten van een fase Ib/II-studie. European Hematology Meeting Annual Abstracts. 2012: Abstract 542.
10. Brown J, Barrientos J, Flinn I, et al. De tyrosinekinase-remmer ibrutinib van Bruton in combinatie met bendamustine en rituximab is actief en aanvaardbaar bij patiënten met recidiverende/refractaire CLL, tussentijdse resultaten van een fase Ib/II-studie. European Hematology Meeting Annual Abstracts. 2012: Abstract 543.
11. Best og, Gardiner AC, Davis ZA, et al. Een subset van Binet Stadium a CLL patiënten met TP53 afwijkingen en gemuteerde ighv genen hebben stabiele ziekte. Leukemie. 2009;23:212-4.
12. Tam CS, Shanafelt TD, Wierda WG, et al. De novo deletie 17p13.1 chronische lymfatische leukemie toont significante klinische heterogeniteit: de M. D. Anderson en Mayo Clinic ervaring. Bloed. 2009;114:957-64.