de prognostische significantie van het inspiratoire vermogen bij pulmonale arteriële hypertensie

Abstract

Achtergrond: patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH) vertonen een veranderde inspiratoire capaciteit (IC) als gevolg van dynamische hyperinflatie (DH) die leidt tot mechanische beperkingen en overmatige beademingsbehoefte, vooral tijdens inspanning, wat resulteert in inspanningsdyspnoe. Doelstelling: Beoordeling van de langetermijngevolgen van gewijzigde IC en DH bij PAH. Methoden: 50 patiënten met nieuw gediagnosticeerde PAH werden prospectief gerekruteerd. Alle patiënten werden beoordeeld door middel van rechterhartkatheterisatie, 6-min loopafstand (6MWD) test, longfunctie en cardiopulmonale oefening testen, inclusief de beoordeling van IC. Resultaten: 37 patiënten met idiopathische PAH en 13 patiënten met aandoeningen geassocieerd met PAH (29 Vrouwelijk; gemiddelde leeftijd 51,6 ± 15,1 jaar; who-klasse van de Wereldgezondheidsorganisatie, 2,7 ± 0,6) vertoonden een gemiddelde pulmonale arteriële druk van 42,8 ± 15.9 mm Hg en pulmonale vasculaire weerstand (PVR) van 737,2 ± 592,8 dyn*s/cm5. De gemiddelde IC in rust was 87,2 ± 17,3% pred. Kaplan-Meier analyse toonde aan dat patiënten met een IC in rust >89% pred. had een significant betere 5-jaar overleving dan degenen met lagere waarden (94,1 vs.75,1%; log-rank p = 0,036). Univariate analyse identificeerde IC in rust (%pred.) als een voorspeller van overleving met een hazard ratio (HR) van 5,05 (95% betrouwbaarheidsinterval, BI, 0,97-26,24, p = 0,054). In multivariate analyse inclusief PVR, WHO-klasse, 6MWD en piekzuurstofopname als covariabelen, bleef IC in rust een onafhankelijke voorspeller van overleving (HR: 8,06; 95% BI 0,92-70,34; p = 0,059). DH uitgedrukt als ΔIC of statische hyperinflatie uitgedrukt als IC/totale longcapaciteit in rust liet geen prognostische significantie zien. Conclusie: bij patiënten met PAH is IC in rust op het moment van de diagnose prognostisch significant.

© 2014 S. Karger AG, Bazel

Inleiding

pulmonale arteriële hypertensie (PAH) wordt gekenmerkt door progressieve pulmonale vasculaire remodellering en rechter ventriculaire disfunctie, wat leidt tot rechts hartfalen . Bij de meerderheid van de patiënten is het eerste symptoom inspanningsdyspnoe dat leidt tot verminderde inspanningscapaciteit, wat op zijn beurt de kwaliteit van leven bij PAH-patiënten dramatisch beïnvloedt . In het verleden heeft de beoordeling van prognostische factoren verschillende parameters geïdentificeerd die verband houden met de inspanningscapaciteit van PAH-patiënten, zoals de 6 minuten loopafstand (6MWD) test, piekzuurstofopname (VO2-piek) of het ventilatorisch equivalent voor kooldioxide bij PAH-patiënten .

onlangs zijn afwijkingen in de ademhalingsmechanica die werden gedetecteerd tijdens cardiopulmonale inspanningstesten (CPET) beschreven bij patiënten met PAH, meestal in een subgroep van patiënten met idiopathische PAH maar ook bij patiënten met chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie . Een veranderde inspiratoire capaciteit (IC) in rust, met een dynamische afname tijdens inspanning vergezeld van een toename van het end-expiratoir longvolume en restrictie van het tidal volume (VT) staat bekend als dynamische hyperinflatie (DH), en is beschreven bij ongeveer 60% van de PAH-patiënten die zogenaamde ‘hyperinflatoren’ onderscheiden van ‘niet-hyperinflatoren’ . De oorzaken van de verminderde ademhalingsmechanica bij patiënten met PAH worden niet volledig begrepen, maar mogelijke verklaringen zijn obstructie van de perifere luchtwegen als gevolg van de mechanische krachten die inwerken op de perifere luchtwegen door de verwijde pre-capillaire longslagaders of lokale ontstekingen .

tot nu toe is de prognostische impact van een veranderde IC in rust het best beschreven bij patiënten met chronische obstructieve longziekte (COPD). De voorspelde IC in rust (%pred.) en het IC in relatie tot de totale longcapaciteit (TLC) in rust is bewezen om alle oorzaken en respiratoire mortaliteit te voorspellen . Verder werd aangetoond dat deze parameters eerder gerelateerd waren aan inspanningsdyspneu en inspanningsintolerantie dan parameters afgeleid van statische longfunctiemetingen . De meting van IC kan op betrouwbare wijze worden uitgevoerd door de flow-volume lussen in rust en bij maximale inspanning tijdens routine CPET te registreren, zodat een specifieke subgroep van PAH-patiënten met verminderde ademhalingsmechanica kan worden geïdentificeerd .

daarom werd verondersteld dat IC en DH prognostische factoren zouden kunnen zijn bij PAH.

patiënten en methoden

tussen maart 2007 en juli 2009 hebben we prospectief een cohort van PAH-patiënten geëvalueerd in het Pulmonary Hypertension Center (Department of Internal Medicine, University Hospital Giessen) in Giessen, Duitsland, die werden gevolgd tot mei 2013. De Ethische Commissie van de Faculteit Geneeskunde van de Universiteit van Giessen keurde de studie goed (goedkeuring nr. 113/11). Alleen patiënten met pas gediagnosticeerde PAH bij de eerste presentatie aan ons centrum werden ingeschreven in deze studie. Gebaseerd op de detectie van DH in een heterogene groep van voorbehandelde patiënten met pulmonale hypertensie (PH) in 2007, was het de bedoeling dat het huidige onderzoek prospectief vervolg zou geven aan patiënten die in eerste instantie therapienaïeve PAH-groep 1-patiënten waren .

PH patiënten ingedeeld in Groep 2-5 van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) met een rookgeschiedenis ≥10 verpakkingsjaren en significant bewijs van een obstructief en/of restrictief beademingspatroon, geforceerd expiratoir volume in 1 s (FEV1)/vitale capaciteit ≤70% en/of TLC ≤80% pred. werden uitgesloten van de studie. Verder werden patiënten die op het moment van de eerste presentatie geen CPET met een IC-meting konden ondergaan en patiënten die geen follow-upgegevens hadden, uitgesloten.

Alle PAH patiënten waren gediagnosticeerd volgens de geldende richtlijnen en opgenomen wanneer de diagnose van groep 1 PAK werd bevestigd door de rechter hartkatheterisatie gebaseerd op een gemiddelde pulmonale arteriële druk (mPAP) ≥25 mm Hg, een pulmonale arteriële wedge pressure (PAWP) <15 mm Hg en een pulmonale vasculaire weerstand (PVR) ≥240 dyn*s/cm, en de uitsluiting van de bijkomende aandoeningen niet verenigbaar met de diagnose van PAK ‘ s .

alle PAH-patiënten ondergingen een longfunctietest, CPET-en rechterhartkatheterisatie, en Who functionele classificatie, 6MWD en Brain natriuretic peptide levels (BNP) werden beoordeeld.

longfunctietesten werden uitgevoerd volgens de huidige aanbevelingen en werden gepresenteerd als percentages van voorspelde normale waarden volgens de richtlijnen van de European Respiratory Society (Masterscreen Body®, ViaSys Healthcare®; Jaeger) . Voorspelde IC werd berekend als voorspelde TLC minus voorspelde functionele restcapaciteit, zoals eerder beschreven .

we voerden een symptoom-beperkte incrementele CPET (Vmax 229®, Carefusion®) uit volgens de huidige aanbevelingen met behulp van een fietsergometer in half-upine positie met een initiële warming-up van 2 minuten, gevolgd door verhogingen van 30 W elke 2 minuten totdat de inspanning werd beëindigd, hetzij vanwege inspanningsbeperkende symptomen door de patiënt, hetzij omdat de eindpunten werden bereikt . Patiënten werd gevraagd om tot hun individuele limiet te bewegen. De meting van IC werd tweemaal in rust uitgevoerd en eenmaal tijdens maximale inspanning, terwijl de gemiddelde waarde van beide metingen in rust werd gebruikt in het onderzoek. IC manoeuvres werden uitgevoerd en geanalyseerd zoals eerder in detail beschreven .

DH werd gedefinieerd als een afname in IC (ΔIC) tijdens maximale inspanning ≥150 ml, die eerder werd gevalideerd voor COPD-patiënten . Voor verdere analyse werd de patiëntenpopulatie gescheiden voor ∆IC en dichotomiseerd met een waarde ≥-150 ml om hyperinflatoren en niet-hyperinflatoren te karakteriseren. Statische hyperinflatie werd beoordeeld door IC in rust als percentage van TLC (IC/TLC) .

na opname van de patiënten in het onderzoek werd een behandeling met pulmonale vasoactieve therapieën gestart volgens de huidige richtlijnen . Follow-upgegevens werden uit de lokale PAH-database gehaald, terwijl patiënten routinematig elke 3-6 maanden werden opgevolgd. Klinische verslechtering werd gedefinieerd als de noodzaak van het starten van aanvullende specifieke PAH-behandelingen, verslechtering van de rechterhartfunctie, afname van 6MWD met >20% vergeleken met uitgangswaarden, verslechtering van de functionele klasse, transplantatie of overlijden als gevolg van alle oorzaken.

de gegevens worden uitgedrukt als gemiddelden ± SD voor normaal verdeelde parameters, of als medianen en interkwartielafstanden. De 2-tailed t-test of Mann-Whitney U-test werd gebruikt om, naargelang het geval, verschillen tussen de groepen te testen. Kaplan-Meier analyses met log-rank test werden gebruikt om verschillen in overleving te beoordelen, afhankelijk van de initiële beoordeling van IC en DH. Univariate en multivariate Cox regressiemodellen werden gebruikt om onafhankelijke voorspellers voor overleving op lange termijn te beoordelen. p < 0,05 werd statistisch significant geacht; voor vergelijkingen tussen groepen werd Bonferroni-correctie voor meerdere tests overwogen. Voor de overlevingsanalyse werden patiënten gescheiden bij de mediaan van IC in rust of bij een waarde van -150 ml ΔIC. Statistische analyse werd uitgevoerd met behulp van SPSS, versie 21.0 (IBM, Armonk, N. Y., USA).

resultaten

er werden 50 PAH-patiënten (29 vrouwen en 21 mannen) opgenomen: 37 patiënten met idiopathische PAH, 9 patiënten met PAH geassocieerd met bindweefselziekten, 2 patiënten met portopulmonale hypertensie en 2 patiënten met PAH als gevolg van congenitale hartziekte. De patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 51,6 ± 15,1 jaar en een body mass index (BMI) van 26 ± 4,6. Patiënten vertoonden een precapillaire PH met een mPAP van 42,8 ± 15,9 mm Hg, PAWP van 7,9 ± 3,2 mm Hg en een ernstig verhoogde PVR van 737,2 ± 592,8 dyn*s/cm5, terwijl de WHO functionele klasse 2,7 ± 0,6 was. BNP niveaus waren verhoogd met 125,3 ± 158,6 pg / ml. Longfunctietesten toonden geen significante obstructieve of beperkende ventilatieafwijkingen aan, afgezien van geforceerde expiratoire flow bij 50% van de FVC (FEF50) en 25% (FEF25; % pred.), die werden verminderd, wat wijst op een kleine luchtwegziekte. De inspanningscapaciteit was aanzienlijk verminderd met een VO2-piek van 13,7 ± 5,1 ml * kg-1min – 1 (50,8 ± 15,3% pred.) en een 6MWD van 412 ± 112 m (tabel 1). Metingen van IC toonden een gemiddelde IC in rust van 87,2 ± 17,3% pred. met een afname van rust tot maximale inspanning van -104 ± 320 ml (ΔIC).

Eenentwintig PAH patiënten tentoongesteld aanzienlijke hyperinflatie met ΔIC ≥150 ml (gemiddelde ΔIC van -386 ± 235 ml), terwijl 29 patiënten gepresenteerd met een nonhyperinflation patroon (ΔIC van 100 ± 201 ml; p < 0.001). De klinische longfunctie en hemodynamische parameters verschilden niet significant tussen hyperinflatoren en niet-hyperinflatoren behalve IC/TLC (tabel 2).

patiënten met een mediane IC in rust >89% pred. vertoonde een significant hogere FEV1, IC / TLC in rust en TLC terwijl de afname in IC van rust naar maximale oefening van -190 ± 330 ml niet significant was in vergelijking met een IC ≤89% pred. in rust (ΔIC, p = 0,07). BMI en functionele en hemodynamische parameters verschilden niet (tabel 1).

Overlevingsanalyse

patiënten werden gevolgd over een periode van maximaal 74 maanden waarin 8 patiënten overleden. De totale overlevingstijd van 1, 3 en 5 jaar was respectievelijk 96,0, 91,3 en 84,7%. Ter vergelijking, patiënten die overleden vertoonden een significant verminderde inspanningscapaciteit met een verminderde 6mwd, VO2 piek en piek incrementele werksnelheid (wpeak), echter, er waren geen verschillen in IC, longfunctie en hemodynamische parameters duidelijk (tabel 3).

bij dichotomie op de mediaan, toonden Kaplan-Meier overlevingsgrafieken een significant betere 5-jaars overleving voor patiënten met een IC in rust ≥89% pred. vergeleken met degenen met een lagere IC in rust (94,1 vs. 75,1%; log-rank p = 0,036; fig. 1). Bovendien, bij patiënten met een IC in rust ≤89% pred. de IC in rust was een voorspeller van mortaliteit ongeacht de oorzaak met een hazard ratio (HR) van 5,05 (95% betrouwbaarheidsinterval, BI, voor HR 0,97-26,24; p = 0,054). Wanneer leeftijd en geslacht werden toegevoegd aan het Cox-regressiemodel, bleef IC in rust een onafhankelijke voorspeller van overleving (HR 9,06; 95% BI voor HR 1,23-66,65; p = 0,03).

verdere multivariate Cox regressieanalyse inclusief PVR, WHO-klasse, 6MWD en VO2 piek als covariaten detecteerde IC in rust als significant gerelateerd aan overleving (p = 0,059; HR 8,06, 95% BI voor HR 0,92-70,34).

ΔIC kon geen significante prognostische waarde toevoegen. Kaplan-Meier-overlevingspercelen toonden geen statistisch verschil in ΔIC aan bij dichotomie bij -150 ml (fig. 2). Cox regressie met ΔIC als continue variabele (p = 0,665; HR 1,01; 95% BI voor HR 0,964-1,06) en wanneer dichotoom (p = 0,65; HR 1.4, 95% BI voor HR 0,33-6,07) vertoonden geen voorspellend vermogen. Bovendien liet de IC/TLC in rust geen significante prognostische waarde zien (gegevens niet getoond). Er werden geen verschillen aangetoond met betrekking tot klinische verslechtering voor IC, IC/TLC in rust en ΔIC bij analyse dichotoom of als continue covariabele (gegevens niet getoond).

discussie

bij PAH-patiënten kan een veranderd ademhalingspatroon met een licht verminderde IC in rust en DH tijdens maximale inspanning bijdragen tot inspanningsintolerantie en dyspnoe, zoals onlangs beschreven .

ongeveer 60% van de PAH-patiënten vertoont een subklinische perifere luchtstroomobstructie, wat tijdens maximale inspanning leidt tot een dynamische ‘luchtval’ bekend als DH . In dit onderzoek hebben we IC gemeten tijdens CPET bij therapienaïeve PAH-patiënten om IC en DH als prognostische factoren te beoordelen.

de studiegroep bestond uit patiënten met PAH (WHO 1), die voornamelijk idiopathische PAH hadden in een gevorderd stadium van de ziekte (WHO 2,7 ± 0,6). Per definitie vertonen deze patiënten geen significant restrictief of obstructief patroon in longfunctietesten. De gemiddelde verandering in IC tijdens maximale inspanning was -104 ± 320 ml in de gehele onderzoekspopulatie. De herhaalbaarheid van IC-metingen tijdens CPET om de DH bij COPD-patiënten te schatten werd eerder aangetoond en ondanks het gebrek aan gegevens voor PAH-patiënten, gaan we ervan uit dat er geen verschil is in de herhaalbaarheid en betrouwbaarheid.

in tegenstelling tot Laveneziana et al. bij 42% van de PAH-patiënten werd een significante afname van IC >150 ml waargenomen. Deze discrepantie wordt verklaard door methodologische verschillen: terwijl onze studie DH definieerde op een drempelwaarde van >150 ml, laveneziana et al. DH gedefinieerd als elke afname in IC tijdens inspanning. Hoewel er geen gevalideerde gegevens voor een drempelwaarde voor DH bestaan voor PAH-patiënten, Laveneziana et al. gebruik een gemiddelde DH van -150 ± 460 ml in de PAH-hyperinflatiegroep , die significant geassocieerd is met inspanningsdyspnoe, en daarom gingen we ervan uit dat de klinisch belangrijke afname van IC tijdens inspanning ≥150 ml is, zoals gevalideerd voor COPD-patiënten . In onze patiëntenpopulatie waren er geen significante verschillen tussen de hyperinflatoren en niet-hyperinflatoren met betrekking tot klinische longfunctie en hemodynamische parameters, wat in lijn is met de bevindingen van Laveneziana et al. .

bij PAH-patiënten is IC in rust iets maar significant afgenomen in vergelijking met gezonde controlegroep . In onze studie, patiënten met IC in rust >89% pred. vertoonde een sterkere maar niet significante afname van IC tijdens inspanning in vergelijking met IC in rust ≤89% pred. Patiënten met een IC ≤89% pred. kan verder beperkt zijn in hun inspanningscapaciteit, zoals weerspiegeld door een verminderde IC/TLC in rust en de daaropvolgende beperking van VT – expansie – niet alleen tijdens inspanning maar ook in rust-wat wijst op een ernstige stoornis in ademhalingsmechanismen in deze subgroep van patiënten. Men kan speculeren dat de verminderde IC een indicator is van verminderde ventilatie tijdens inspanning en dus van invloed is op de maximale VO2, zoals wordt gesuggereerd bij COPD-patiënten .Belangrijk is dat deze studie voor het eerst aangeeft dat IC in rust een voorspeller is van mortaliteit door alle oorzaken bij PAH-patiënten. We vonden dat PAH-patiënten met IC in rust >89% pred. een significant betere prognose op lange termijn (1-, 3 – en 5-jaar overleving) dan patiënten met een initiële IC ≤89% pred. We berekenden een 5% toename in overleving per eenheid toename in IC in rust. Daarom is een IC in rust ≤89% pred. wordt geassocieerd met een 5 keer hogere mortaliteit door alle oorzaken. Interessant is dat ΔIC en de IC/TLC-verhouding in rust, die zowel DH als statische hyperinflatie uitdrukken, geen prognostische significantie aan het licht brachten. Ter bevestiging van eerder gepubliceerde gegevens werden significant lagere VO2-piek -, Wpeak-en 6MWD-spiegels gezien bij patiënten die overleden tijdens de follow-up (tabel 3).

bij patiënten met COPD zijn de IC/TLC-ratio en IC in rust goed gerapporteerde krachtige prognostische parameters van alle oorzaken en ziektespecifieke respiratoire mortaliteit, evenals het optreden van exacerbaties waarvoor ziekenhuisopname noodzakelijk is .

in COPD, drempelwaarden voor IC in rust ≤80% pred. en voor IC/TLC in rust ≤25% zijn geïdentificeerd als prognostische indicatoren. Lagere waarden wijzen op ernstigere hyperinflatie bij COPD-patiënten, wat in tegenstelling staat tot onze studie bij PAH-patiënten, die een hogere drempelwaarde voor IC in rust presenteerden .

opmerkelijk genoeg beschrijft geen van de huidige studies in COPD dynamische luchtvallen gemeten als ΔIC als een prognostische factor.

wat voegt deze observatie toe aan ons begrip van respiratoire mechanismen bij PAH? De oorzaak van het veranderde ademhalingspatroon bij PAH met een verminderde IC in rust en DH wordt toegeschreven aan subklinische perifere pulmonale luchtwegobstructie en aan inspiratoire en expiratoire spierzwakte bij ernstige ziekte . Bovendien werd bij patiënten met chronisch hartfalen een significant verminderde IC in rust en afname tijdens inspanning, geassocieerd met een verminderde functionele capaciteit, waargenomen . In vergelijking met PAH-patiënten was de beperking van de uitademingsstroom bij chronisch hartfalen zelfs afwezig in rust, maar de uitademingsstroom nam af tijdens inspanning. Dit wordt ondersteund door onze gegevens die wijzen op perifere kleine luchtwegziekte met verminderde FEF50 en FEF25 in de hele studiegroep, en een meer uitgesproken, zij het niet statistisch significante, afname in de subgroep van hyperinflatoren. De belangrijkste beperking van inspanningsintolerantie bij PAH-patiënten is echter te wijten aan een verminderde pulmonale hemodynamiek, terwijl DH of een verminderde IC in rust slechts verdere factoren zijn die bijdragen.

onze prospectieve studie heeft geen langetermijngevolgen van DH aangetoond met betrekking tot de tijd tot klinische verslechtering en totale overleving. Alleen het veranderde ademhalingspatroon, dat werd aangetoond door IC in rust, heeft een impact op de totale overleving. Het nut van IC in rust als prognostische factor is daarom waarschijnlijk klein en weerspiegelt mogelijk een subgroep van PAH-patiënten met kortademigheid als gevolg van een algehele gevorderde toestand van de ziekte. Deze subgroep van patiënten kan gemakkelijk worden geïdentificeerd door CPET met metingen van IC manoeuvres in rust en tijdens maximale inspanning. Hoewel niet significant, PAH-patiënten met een IC in rust ≤89% pred. hebben de neiging om verdere verslechtering in pulmonale hemodynamica en functionele status aan te tonen. Aanvullende meting van IC in rust tijdens CPET kan gemakkelijk PAH-patiënten identificeren die een risico lopen, naast reeds vastgestelde prognostische factoren afgeleid van CPET.

beperkingen van deze studie omvatten de kleine patiëntenpopulatie in een enkel centrum onderzoek, een selectie bias, die werd geopenbaard door de betere overleving op lange termijn in onze geselecteerde studiegroep, en te weinig gevallen in onze cohort om multivariate analyse uit te voeren. We waren niet in staat om onderscheid te maken tussen PH-gerelateerde en niet-PH-gerelateerde sterfgevallen als gevolg van de kleine omvang van de studiegroep. Aangezien slechts 8 patiënten van deze cohort stierven, had de receiver-operating characteristic curve analyse een zeer laag statistisch vermogen; daarom is bevestiging van onze gegevens door toekomstige analyses in grotere patiënten cohorten verplicht.Concluderend kan worden gesteld dat dit de eerste studie is waarin IC als prognostische factor wordt beoordeeld bij PAH-patiënten. IC in rustperiode vertoonde prognostische significantie in een subgroep van PAH-patiënten met een 5% toename in overleving per 1% toename in IC, terwijl DH niet als prognostische factor fungeerde. Voor de evaluatie van DH als onafhankelijke predictor van mortaliteit, zijn toekomstige studies in grotere patiëntengroepen gerechtvaardigd.

financiële informatieverschaffing en belangenconflicten

alle auteurs melden dat er geen potentiële belangenconflicten bestaan met ondernemingen/organisaties waarvan de producten of diensten in dit artikel worden besproken.

Auteur Contacten

Artikel / colofon

Copyright / Drug dosering / Disclaimer

Copyright: Alle rechten voorbehouden. Geen enkel deel van deze publicatie mag worden vertaald in andere talen, gereproduceerd of gebruikt in welke vorm of op welke wijze dan ook, elektronisch of mechanisch, met inbegrip van fotokopieën, opname, microscopie, of door een systeem voor het opslaan en ophalen van informatie, Zonder schriftelijke toestemming van de uitgever.
dosering van het geneesmiddel: de auteurs en de uitgever hebben alles in het werk gesteld om ervoor te zorgen dat de selectie en dosering van het geneesmiddel zoals beschreven in deze tekst in overeenstemming zijn met de huidige aanbevelingen en praktijk op het moment van publicatie. Gezien het lopende onderzoek, de wijzigingen in de overheidsvoorschriften en de constante stroom van informatie met betrekking tot medicamenteuze therapie en medicijnreacties, wordt de lezer echter verzocht de bijsluiter voor elk geneesmiddel te controleren op eventuele veranderingen in indicaties en dosering en op toegevoegde waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen. Dit is vooral belangrijk wanneer het aanbevolen middel een nieuw en/of zelden gebruikt geneesmiddel is.
Disclaimer: De verklaringen, meningen en gegevens in deze publicatie zijn uitsluitend die van de individuele auteurs en bijdragers en niet van de uitgevers en de uitgever(s). Het verschijnen van advertenties of/en productreferenties in de publicatie is geen garantie, goedkeuring of goedkeuring van de geadverteerde producten of diensten of van hun effectiviteit, kwaliteit of veiligheid. De uitgever en de redacteur(s) wijzen de verantwoordelijkheid af voor eventuele schade aan personen of goederen als gevolg van ideeën, methoden, instructies of producten waarnaar in de inhoud of advertenties wordt verwezen.