Diffuse alveolaire bloeding, pulmonale capillaritis

beschrijving van het probleem

Diffuse alveolaire bloeding (DAH) komt voor bij een aantal immuungemedieerde aandoeningen, maar kan ook voorkomen bij niet-immuunaandoeningen. Ernstige DAH kan leiden tot acute respiratoire falen en de dood. Snelle herkenning is cruciaal, zodat effectieve therapie zo snel mogelijk wordt gestart.

de klassieke triade van DAH is hemoptysis, bilaterale alveolaire infiltraten op röntgenfoto ‘ s van de borst en bloedarmoede.

Hemoptysis varieert in hoeveelheid en kan afwezig zijn, zelfs bij levensbedreigende DAH. Massieve hemoptysis is ongewoon. Ernstige DAH met minimale (of geen) hemoptysis wordt verklaard door de diffuse capillaire oorsprong van bloeden. Röntgenfoto ‘ s tonen meestal bilaterale alveolaire infiltraten, maar asymmetrie is niet ongewoon. Unilaterale DAH is zeldzaam. Het radiografische patroon is niet gemakkelijk te onderscheiden van andere alveolaire vulprocessen.

bloedarmoede is het gevolg van bloedverlies in de longen. Hemoglobine decrement van enkele gram / dL in 24 uur komt vaak voor bij ernstige DAH. Herhaalde DAH kan leiden tot bloedarmoede door ijzertekort.

immuungemedieerde DAH is in de overgrote meerderheid van de gevallen te wijten aan een onderliggende pulmonale capillaritis, met neutrofieleninfiltratie en fibrinoôde necrose van alveolaire wanden die leiden tot de wijdverspreide extravasatie van erytrocyten in luchtruimtes. Betrokkenheid van bloedvaten groter dan venules of arteriolen wordt zelden waargenomen. De onderliggende pathologie is analaag aan cutane leukocytoclastische vasculitis.

in de meeste gevallen gaat immuungemedieerde DAH gepaard met extrapulmonale manifestaties van de onderliggende ziekte. Veruit de meest voorkomende extrapulmonale functie is acute glomerulonefritis (GN), en de aanwezigheid van DAH met GN wordt soms aangeduid als het pulmonale-renale syndroom.

de drie belangrijkste categorieën van het pulmonaal-renaal syndroom (DAH met GN) zijn 1) antineutrofiel cytoplasmatisch antilichaam (ANCA)-geassocieerde vasculitis, 2) anti-glomerulair basale membraanantilichaam (agbma) ziekte (Goodpasture ‘ s syndroom) en systemische lupus erythematosus (SLE).

geïsoleerde DAH (zonder GN of andere extrapulmonale kenmerken) kan voorkomen bij zowel ANCA-als AGBMA-gemedieerde aandoeningen, maar komt soms voor en wordt meestal snel gevolgd door de evolutie van multisysteemziekte. Pulmonale capillaritis met DAH kan ook optreden bij afwezigheid van meetbare pathologische antilichamen in serum. Geïsoleerde seronegatieve pulmonale capillaritis wordt beschouwd als een long-beperkte kleine vaatvasculitis, maar de pathogenese ervan is onbekend. Geïsoleerde DAH is ook beschreven zonder aantoonbare capillaritis, in welk geval de term “idiopathische pulmonale hemosiderose” vaak wordt toegepast.

hoewel DAH gewoonlijk een manifestatie is van een onderliggende immuunaandoening, is het belangrijk te erkennen dat er niet-immuunoorzaken van DAH zijn. Sommige niet-immune oorzaken van DAH omvatten een duidelijke verhoging van pulmonale capillaire druk (b.v., mitrale stenose, acute mitrale insufficiëntie), drugs of toxines (b. v., cocaïne), longontsteking (b. v., Panton-Valentine leukocidin-producerende
Staphylococcus aureus, invasieve aspergillus, leptospirose), strenge coagulopathieën, en beenmerg-of stamceltransplantatie.

het is van cruciaal belang dat niet-immuungerelateerde DAH niet wordt verward met een immuungemedieerde aandoening, aangezien laatstgenoemde aandoeningen vaak worden behandeld met intensieve immunosuppressie.

noodbehandeling

ernstige DAH kan snel leiden tot fulminant hypoxemisch respiratoir falen en kan fataal zijn. Het belangrijkste aspect van de eerste beoordeling is het bepalen van de behoefte aan intubatie en mechanische beademingsondersteuning wegens vastgestelde of dreigende ademhalingsinsufficiëntie. Tegelijkertijd, empirische behandeling gericht op het arresteren van lopende longbloeding moet worden begonnen, zelfs voordat een definitieve diagnose is vastgesteld.

Management of respiratory failure

de meest directe levensbedreigende complicatie van DAH is acuut hypoxemisch respiratory failure. Bijna alle patiënten zullen extra zuurstof nodig hebben en velen zullen intubatie en mechanische ventilatie nodig hebben. Wanneer ernstige DAH resulteert in het adult respiratory distress syndrome (ARDS), zijn hoge niveaus van FI02 en positieve end-expiratory pressure (PEEP) vaak nodig om aanvaardbare oxygenatie te bereiken. Ventilatie met een laag getijdevolume (~6 mL / kg / ideaal lichaamsgewicht) wordt aanbevolen, waarbij de plateaudruk indien mogelijk Onder 30 cm H2O wordt gehouden.

permissieve hypercapnie kan in sommige gevallen noodzakelijk zijn, vooral wanneer een duidelijk verminderde longcompliantie en behoefte aan hoge PEEP verdere vermindering van het getijdenvolume vereisen. Patiënten met acute GN kunnen een ontoereikende metabole compensatie hebben voor respiratoire acidose. In dergelijke gevallen is de correctie van de gemengde ademhaling en metabole acidose in de regel veiliger door dialyse dan door het verhogen van het getijdenvolume tot niveaus die longoverdistention veroorzaken.

het is onzeker of hoge PEEP (bijv. ≥15 cm H2O) de ernst van de bloeding direct vermindert, maar anekdotisch bewijs met DAH bij leptospirose suggereert dat dit in sommige gevallen waar kan zijn.

voor patiënten met refractaire hypoxemie omvatten de opties het gebruik van inhalednitroenoxide of aerosolized prostacycline, gevoelige positionering of hoogfrequente oscillatoire ventilatie. Als deze maatregelen niet succesvol zijn, moet het gebruik van extracorporale life support (ECL ‘ s) worden overwogen. Aangezien het fundamentele onderliggende probleem massale bloeding in de long is, is een potentiële beperkende factor van ECL ‘ s de anticoagulatie die gewoonlijk wordt gegeven om trombose in het extracorporale systeem te voorkomen.

niettemin zijn er meldingen geweest van succesvolle toepassing van ECL ‘ s met therapeutische anticoagulatie bij ernstige DAH. Bovendien zijn de nieuwere rotatiepompen en membranen veel minder trombogeen en ECL ‘ s kunnen soms met succes worden gebruikt zonder anticoagulatie. Gezien het feit dat immuun-gemedieerde DAH is vaak een volledig omkeerbare oorzaak van respiratoire falen, en dat de verbetering soms optreedt binnen een paar dagen, een studie van ECLS voor fulminant DAH met refractaire hypoxemie is volledig gerechtvaardigd.

in de weinige gevallen waarin DAH gepaard gaat met grote hoeveelheden hemoptysis, kan deze laatste resulteren in endobronchiale stolsels die de luchtwegen belemmeren. Dit moet worden overwogen als long auscultatie verminderde ademhaling geluiden of de borst x-ray toont atelectasis. Als er enige twijfel bestaat over endobronchiale stolsels met luchtwegobstructie, moet vroege fiberoptische bronchoscopie worden uitgevoerd.

het is belangrijk te erkennen dat in zeldzame gevallen bloedstolsels in de endotracheale buis kunnen optreden, wat leidt tot een plotselinge toename van de luchtwegdruk en een snelle klinische verslechtering. Als de stolsel niet onmiddellijk kan worden losgemaakt, kan het verwijderen van de verstopte buis met hertubatie levensreddend zijn.

aangezien de meeste gevallen van anderszins onverklaarbare ernstige DAH uiteindelijk een immuno-etiologie zullen vertonen, wordt empirische behandeling met hoge doses corticosteroïden (puls methylprednisolon, 1g intraveneus) aanbevolen terwijl inspanningen worden gedaan om de onderliggende diagnose te verduidelijken. Zelfs als de daaropvolgende workup een niet-immuunoorzaak van DAH definieert, is het onwaarschijnlijk dat kortdurend gebruik van corticosteroïden schadelijk zal zijn.

helaas wordt corticosteroïdentherapie soms niet gegeven aan patiënten met DAH totdat een definitieve diagnose is gesteld, waardoor de kans op progressie tot het punt van respiratoir falen of zelfs overlijden toeneemt.

plasmaferese wordt aanbevolen voor alle patiënten met de ziekte van AGBMA en voor patiënten met Anca-geassocieerde vasculitis die ernstige DAH hebben. Idealiter zou de bevestiging van de onderliggende diagnose door meting van serum ANCA en AGBMA voorafgaan aan het gebruik van plasmaferese. Het is echter niet altijd mogelijk om snel resultaten van deze analyses te verkrijgen. Gezien het feit dat ANCA en AGBMA verantwoordelijk zijn voor de meerderheid van de gevallen van immune DAH, is het redelijk om plasmaferese te starten voordat de serologie is voltooid in de setting van levensbedreigende DAH.

als serologische studies geen ANCA of AGBMA laten zien, is er minder reden om de dagelijkse plasma-uitwisseling voort te zetten.

initiële behandeling van ernstige DAH: kernpunten

initiële behandeling van patiënten met potentieel levensbedreigende DAH dient het volgende te omvatten::

1) Meting van de O2-verzadiging, arteriële bloed gassen, en de klinische evaluatie van het werk van de ademhaling te beoordelen toereikendheid van de gas uitwisseling en de noodzaak voor mechanische beademingsondersteuning

2) Indien geïntubeerd, het gebruik van lage tidal volume ventilatie (~6mL/kg ideaal lichaamsgewicht) en PEEP als die nodig zijn om een aanvaardbaar oxygenatie

3) Standaard maatregelen gebruikt voor vuurvaste hypoxemie in ARDS (bv., inademing GEEN of prostacycline, buikligging, high frequency oscillatory ventilation) zijn ook geschikt voor zware DAH. Daarnaast moet ECL ‘ s worden overwogen voor patiënten die niet reageren op de bovenstaande benaderingen.

4) toediening van puls methylprednison (1G IV) tenzij een niet-immuunoorzaak van DAH onmiddellijk duidelijk is. Plasmaferese is geïndiceerd voor bewezen agbma-ziekte en voor ernstige ANCA-geassocieerde DAH, maar moet ook worden overwogen voor patiënten met levensbedreigende DAH in afwachting van serologische bevestiging van de onderliggende aandoening.

diagnose

er zijn drie basisstappen om de diagnose DAH te benaderen: 1) bevestigen dat de oorzaak van de klinische en radiografische beeld van dyspneu, hypoxemie, en radiografische infiltraten is inderdaad te wijten aan diffuse microvasculaire longbloeding, 2) Met uitzondering van niet-immuunoorzaken van DAH, 3) tot oprichting van de immuunaandoening in die patiënten met immuun-gemedieerde DAH.

vaststelling van de aanwezigheid van DAH en uitsluiting van mogelijke niet-immuunetiologieën

de eerste stap in het benaderen van de patiënt met een vermoedelijke DAH is om er zeker van te zijn dat wijdverspreide microvasculaire bloeding verantwoordelijk is voor de presentatie van klinische en radiografische kenmerken.

de belangrijkste laboratorium-en Röntgenonderzoeken die worden gebruikt om mogelijke DAH te evalueren, zijn de hemoglobine, creatinine, urineanalyse en radiografie van de borst. De hemoglobine zal bijna altijd worden verlaagd, en ernstige bloedarmoede kan worden opgemerkt. Aangezien de meeste patiënten met immuno-DAH gelijktijdig GN hebben, komt een verhoogd creatinine en/of abnormale urineonderzoek met microscopische hematurie vaak voor. Hoewel de rode bloedcel afgietsels niet duidelijk kunnen zijn, indien aanwezig vestigen zij een ondubbelzinnige diagnose van GN.

de röntgenfoto van de thorax bij DAH toont meestal lucht-ruimteziekte die bijna altijd bilateraal is, maar enigszins asymmetrisch kan zijn. In fulminante gevallen is de röntgenfoto niet te onderscheiden van ernstig longoedeem of ARDS (figuur 1). Lucht bronchogrammen kunnen worden gezien op de borst x-ray en worden vaak beter gewaardeerd op CT. In minder ernstige gevallen, een meer fragmentarische verdeling kan worden gezien. In het laatste geval kan CT bijzonder nuttig zijn omdat het bilaterale opaciteiten van gemalen glas kan onthullen die niet goed zichtbaar zijn op routinematige röntgenfoto ‘ s (Figuur 2).

figuur 1.

Figuur 2.

in sommige gevallen is de presentatie zo karakteristiek dat het om klinische redenen diagnostisch is. Een voorbeeld zou een patiënt zijn die met de klassieke triade van hemoptysis, bilaterale luchtruim troebelingen op borst x-ray, significante bloedarmoede en ondubbelzinnig bewijs voor of GN of cutane leukocytoclastische vasculitis presenteert.

wanneer een klinische diagnose van DAH minder zeker is, is bronchoscopie met bronchoalveolaire lavage (BAL) de nuttigste bevestigingstest. Met ernstige DAH, vers bloed kan worden gezien zwelling van talrijke segmenten van de long. In minder fulminante gevallen wordt de diagnose bevestigd door de terugkeer van spoelvloeistof die geleidelijk bloediger kan worden met opeenvolgende aliquots. Met subacute en chronische DAH, de bal terugkeer kan niet lijken grof bloederig, maar cytologie voorbereidingen zal overvloedige hemosiderine beladen macrofagen onthullen.

het balvocht dient routinekweken te ondergaan om een infectieuze etiologie voor intrapulmonale bloeding uit te sluiten.

een andere diagnostische test voor DAH is een duidelijk verhoogde diffusiecapaciteit voor koolmonoxide. Overvloedig vers bloed in alveoli zal de geïnhaleerde koolmonoxide binden, goed voor de hoger dan verwachte waarden. Deze diagnostische aanpak is echter onpraktisch voor patiënten met matige tot ernstige DAH en wordt zelden gebruikt in de praktijk.

zodra DAH bevestigd is, is het belangrijk om de onderliggende aandoening vast te stellen, aangezien de benadering van definitieve therapie zal variëren. Bij afwezigheid van eenduidige extrapulmonale kenmerken die een immuungemedieerde aandoening definiëren (dat wil zeggen, duidelijk bewijs van GN, cutane vasculitis), is het belangrijk dat niet-immuunoorzaken van DAH worden uitgesloten. De klinische setting waarin dah optreedt kan diagnostisch zijn, bijvoorbeeld, beenmergtransplantatie of begin na een diepe neurologische belediging (aanvallen, hoofdtrauma, subarachnoïdale bloeding) die leidt tot een “blast letsel” aan de long.

wanneer de klinische setting geen duidelijke etiologie oplevert, moeten aanvullende screeningstests ter beoordeling van niet-immuunoorzaken van DAH een echocardiogram (ernstige mitralisklepziekte), stollingsprofiel en urinedrugscreen (cocaïne) omvatten. Hoewel soms, ernstige DAH kan het gevolg zijn van bepaalde infecties, met name necrotiserende longontsteking veroorzaakt door de Panton-Valentine leukocidin-producerende stam van s aureus, invasieve aspergillose, of leptosporose (in endemische gebieden).

hemorragische pneumonie veroorzaakt door S aureus is een fulminante (en vaak snel fatale) aandoening die gekenmerkt wordt door ernstige septische shock en multi-orgaanfalen. Invasieve aspergillose komt bijna altijd voor in de setting van significante immunosuppressie (diepgaande neutropenie, vaste orgaan-of beenmergtransplantatie, langdurige corticosteroïdtherapie). De klinische setting en cultuur van bloed, sputum en BAL zijn essentieel voor het identificeren van een infectieuze etiologie van DAH.

vaststelling van de oorzaak van immuungemedieerde DAH

de meeste gevallen van ernstige DAH hebben een immuunbasis en de identificatie van de onderliggende immuunstoornis is gebaseerd op een combinatie van klinisch onderzoek, routinematige laboratoriumonderzoeken om onderliggende GN te detecteren, en in het bijzonder serologische evaluatie voor ANCA, AGBMA en ANA.

de meerderheid van de patiënten met immuno-DAH zal gelijktijdig GN hebben. GN komt voor bij Anca-geassocieerde vasculitis, AGBMA-ziekte en SLE, maar zijn aanwezigheid sluit long-beperkte seronegatieve pulmonale capillaritis en idiopathische pulmonale hemosiderose uit. Geïsoleerde DAH kan optreden met Anca-geassocieerde vasculitis en anti-GBM ziekte, maar is ongewoon.

de ziekte van AGBMA is beperkt tot de longen en de nieren, terwijl Anca-geassocieerde vasculitis en SLE mogelijk betrokkenheid van meerdere systemen hebben. Daarom zijn klinische bevindingen van palpabele purpura, synovitis, mononeuritis multiplex of serositis sterk in het voordeel van Anca-geassocieerde vasculitis of SLE ten opzichte van de ziekte van AGBMA als de onderliggende immuunziekte.

serologie is cruciaal voor het vaststellen van de specifieke immuunziekte die verantwoordelijk is voor DAH. De drie serologische studies die in eerste instantie moeten worden uitgevoerd zijn ANCA, AGBMA en ANA. De resultaten van deze studies, samen met klinisch onderzoek en laboratoriumevaluatie voor GN, zullen in de meeste gevallen een eenvoudige en betrouwbare diagnose van immune DAH mogelijk maken.

de meest voorkomende oorzaak van immuundah is Anca-geassocieerde vasculitis. ANCA-geassocieerde DAH komt voor in zowel microscopische polyangiitis (MPA) als granulomateuze polyangiitis (GPA) (Wegener ‘ s). Patiënten met vasculitis-gerelateerde DAH kunnen een C-ANCA (cytoplasmisch) of p-ANCA (perinucleair) immunofluorescerend patroon hebben, maar niet beide. Het C-ANCA patroon is bijna altijd te wijten aan antiproteinase-3 antilichaam (door ELISA).

een positieve c-ANCA in het kader van een duidelijk klinisch beeld van DAH vereist daarom niet noodzakelijk verdere evaluatie met ELISA.Er is een sterke associatie met C-ANCA en GPA (Wegener ‘ s). Het P-ANCA-patroon is te wijten aan antimyeloperoxidase-antilichaam (anti-MPO) bij patiënten met onderliggende MPA, maar p-ANCA kan ook te wijten zijn aan andere antilichamen die geen verband houden met vasculitis. Als zodanig moet een p-ANCA routinematig verder worden onderzocht door het verkrijgen van een ELISA voor anti-MPO.De specificiteit van zowel c-ANCA (antiproteïnase 3) als anti-MPO voor vasculitis is zeer hoog (>90%). Wanneer beoordeeld in de context van een sterk suggestief klinisch beeld voor vasculitis (bijv. DAH, GN, cutane leukocytoclastische vasculitis), heeft een sterk positieve waarde voor c-ANCA of anti-MPO een zeer hoge positieve voorspellende waarde voor het definiëren van onderliggende Anca-geassocieerde vasculitis en kan voor praktische doeleinden worden gebruikt om een diagnose vast te stellen.

echter, een positief resultaat in een klinische setting met een lage pretest waarschijnlijkheid voor vasculitis (bijv. eenvoudige hemoptysis, niet-specifieke longinfiltraten) kan goed vals-positief zijn. Zo nuttig als het serum ANCA kan zijn bij de evaluatie van patiënten met vermoedelijke vasculitis, kan niet genoeg worden benadrukt dat een positieve test altijd moet worden geïnterpreteerd in het licht van de klinische presentatie.

zoals hierboven vermeld, kunnen Anca-geassocieerde DAH verder worden ingedeeld als Mpa of GPA (Wegener ‘ s). Differentiatie van deze twee voorwaarden is gebaseerd op zowel de klinische als radiografische kenmerken. Patiënten met Anca-geassocieerde DAH die ook bovenste luchtwegen pathologie (sinusziekte, neusletsels, otitis media), cavitaire longletsels, of tracheobronchiale ziekte vrijwel zeker hebben GPA, en de grote meerderheid zal een C-ANCA patroon.

daarentegen zijn patiënten met MPA meestal p-ANCA (anti-MPO) positief en hebben ze klinische en radiografische kenmerken die uitsluitend het gevolg zijn van vasculitis in kleine bloedvaten (bijv. DAH, GN, palpabele purpura). Het is onzeker of patiënten met c-ANCA-positieve DAH zonder duidelijk gedefinieerde bovenste luchtwegen of cavitaire longlaesies geclassificeerd moeten worden als MPA of GPA. Vanuit een praktisch standpunt maakt het echter weinig verschil omdat de initiële benadering van therapie vergelijkbaar is (zie hieronder).

bij wijdverspreide beschikbaarheid van serum-Anca-assays ondergaan patiënten met vasculitis-gerelateerde DAH zelden weefselbiopsie. De longpathologie van Anca-geassocieerde DAH is een pauci-immune (weinig of geen immune afzettingen) pulmonale capillaritis, terwijl de nierlaesie een pauci-immune necrotiserende GN is, soms met halvemaanvorming. De long-en nierhistopathologie bij ANCA-geassocieerde DAH en GN is niet gemakkelijk te onderscheiden van die bij AGBMA en SLE, waarbij differentiatie wordt gemaakt op basis van immunofluorescentie (zie hieronder).

de ziekte van AGBMA (Goodpasture ‘ s) is een minder voorkomende oorzaak van immuungemedieerde DAH dan Anca-geassocieerde vasculitis. Patiënten met AGBMA-geassocieerde DAH hebben in de grote meerderheid van de gevallen gelijktijdig GN, hoewel geïsoleerde DAH af en toe bij de eerste presentatie wordt gezien. De diagnose wordt het meest gemakshalve gesteld door serum AGBMA door ELISA te detecteren. Zowel de gevoeligheid als de specificiteit van ELISA zijn uitstekend (>90%). Daarom is een positief serum AGBMA bij een patiënt met duidelijk klinisch bewijs voor DAH Diagnostisch.

een andere diagnosemethode is nierbiopsie, met de pathognomonische lineaire depositie van IgG in glomeruli. Longbiopsie is zelden geïndiceerd, maar indien uitgevoerd kan onthullen pulmonale capillaritis en hetzelfde lineaire immunofluorescent patroon gezien in de nieren.

een andere oorzaak van immuundah is SLE. In de weinige gevallen waarin het een presenterende functie is, treedt het meestal op met gelijktijdige GN en soms met extrapulmonale / extrarenale manifestatie (bijv. synovitis, serositis, cutane laesie, enz.). Serologie zal een positieve ANA onthullen. Bovendien zullen patiënten met SLE-gerelateerde DAH en GN gewoonlijk lage serumcomplementniveaus hebben, een laboratoriumuitvinding die niet wordt verwacht bij Anca-geassocieerde vasculitis of de ziekte van AGBMA.

als een nierbiopsie wordt uitgevoerd bij patiënten met SLE, kan de histopathologie vergelijkbaar zijn met die bij ANCA en AGBMA, maar wordt distinguished door de aanwezigheid van korrelige (“lumpy-bumpy”) immunofluorescentie als gevolg van immuuncomplexafzettingen in glomeruli. Hoewel zelden perfomed, long biopsie in SLE-gerelateerde DAH zou worden verwacht dat capillaritis met een vergelijkbaar immunofluorescent patroon als die gevonden in de nier onthullen.

hoewel soms, kan DAH ook voorkomen bij het primaire antifosfolipide antilichaamsyndroom. Wanneer de klinische en serologische studies (ANCA, AGBMA, ANA) geen duidelijke diagnose geven van de ziekte die verantwoordelijk is voor DAH, moet serumantifosfolipide antilichaam worden gemeten.

in sommige gevallen treedt DAH op zonder klinisch bewijs van extrapulmonale ziekte en een volledig negatieve serologische workup. Wanneer patiënten met geïsoleerde seronegatieve DAH ondergaan longbiopsie, wat zal worden gevonden om paucimmune pulmonale capillaritis hebben. Anderen kunnen alleen bland bloeding, in welk geval de term “idiopathische pulmonale hemosiderose” wordt meestal toegepast.

hoe te herkennen dat de patiënt DAH

zoals eerder opgemerkt, kan de arts vaak een betrouwbare diagnose van DAH stellen op klinische gronden wanneer de presentatie klassiek is: hemoptysis, bilaterale opaciteiten in de luchtruimte, bloedarmoede en duidelijk bewijs voor GN of cutane leukocytoclastische vasculitis (palpabele purpura). Wanneer de diagnose is minder zeker, bronchoscopie met BAL is de meest nuttige diagnostische methode.

differentiële diagnose

sommige ziekten die verward kunnen worden met immuunziekten zijn hemorragisch longoedeem door een duidelijk verhoogde pulmonale veneuze druk (mitralisstenose of acute mitralisinsufficiëntie), necrotiserende pneumonie (s aureus, aspergillose, leptopspirose), focale massieve bloeding met secundaire aspiratie (maligniteit, tuberculose, bronchiëctase) en cocaïne-geïnduceerde longbloeding.

DAH komt ook voor als een complicatie van beenmerg-of stamceltransplantatie, in welk geval de klinische setting cruciaal is voor de diagnose. Nuttige tests voor het uitsluiten van niet-immuunoorzaken van DAH omvatten een zorgvuldige geschiedenis en klinisch onderzoek, echocardiografie, bronchoscopie met visuele inspectie van de luchtwegen en cultuur van BAL, coagulatiestudies, en urine drug screen.

Bevestigingstests

bevestiging van immuungemedieerde DAH wordt het gemakkelijkst bereikt door een combinatie van klinische evaluatie en serologie (ANCA, AGBMA, ANA); nierbiopsie kan ook nuttig zijn bij patiënten met GN. Open longbiopsie is meestal gereserveerd voor patiënten met geïsoleerde DAH die negatieve serologie hebben en geen overtuigend bewijs voor een alternatief niet-immuun mechanisme voor DAH.

specifieke behandeling

Cortiocosteroïden zijn een essentieel onderdeel van de behandeling van immuundah, ongeacht de onderliggende aandoening. Helaas zijn er geen goede gegevens die de optimale dosis corticosteroïden verduidelijken. Puls methylprednisolon (1g/dag gedurende 3 dagen) wordt over het algemeen aanbevolen voor alle patiënten met bekende of vermoede immuundah, waarna een dosis van 2 mg/kg/dag gedurende 1 week en prednison 60 mg/dag gedurende 1 tot 2 weken een redelijke benadering lijkt te zijn.

verdere afbouw zal worden bepaald door de balans tussen risico op recidief versus risico op corticosteroïdgerelateerde complicaties. Er is geen duidelijk bewijs dat langdurig gebruik van hoge doses prednison lang nadat de DAH is verdwenen noodzakelijk is, en deze laatste aanpak verhoogt het risico op opportunistische infectie, vooral als andere immunosuppressie is gegeven.

het lijkt aangewezen om een prednison-dosis van 20 mg/dag te bereiken binnen 4 weken nadat klinische en radiografische aanwijzingen voor dah zijn afgenomen, waarna de dosis wordt verlaagd tot 10 mg per dag. Profylaxe tegen Pneumocystis dient te worden gegeven wanneer aanvullende immunosuppressie wordt gegeven of wanneer de prednison-dosis langer dan 1 maand 20 mg/dag blijft.

dagelijkse plasma-uitwisseling is een cruciale interventie voor dah gerelateerd aan AGBMA, en moet ook worden gebruikt voor ernstige ANCA-gerelateerde DAH. Voor zowel Anca-geassocieerde vasculitis als de ziekte van AGBMA is de reden voor het gebruik van plasma-uitwisseling het snel verwijderen van pathogene antilichamen. De rol van plasma-uitwisseling voor andere oorzaken van immune DAH is minder zeker.

aanbevolen therapie voor patiënten met AGBMA omvat ook het gebruik van dagelijks cyclofosfamide (2 mg/kg/dag) om resynthese van het pathogene antilichaam na verwijdering ervan te voorkomen. Daarom wordt de ziekte van AGBMA behandeld met een combinatie van corticosteroïden, cyclofosfamide en plasma-uitwisseling.

cyclofosfamide is ook standaardtherapie geweest voor Anca-geassocieerde vasculitis. Recente gegevens hebben aangetoond dat de resultaten vergelijkbaar kunnen zijn als rituximab cyclofosfamide vervangt en met minder bijwerkingen geassocieerd kunnen zijn. Rituximab kan vooral aantrekkelijk zijn voor patiënten in de vruchtbare leeftijd vanwege de mogelijkheid van steriliteit met cyclofosfamide.

wanneer rituximab wordt gebruikt om een remissie van Anca-geassocieerde vasculitis te induceren, wordt het gedurende 4 weken wekelijks gegeven in een dosis van 375mg per vierkante meter lichaamsoppervlak per week. De patiënt wordt vervolgens om de 2 tot 3 maanden gevolgd om te beoordelen of er herstel van B-cellen en ANCA is. De duur van remissie is niet gemakkelijk te voorspellen, maar zodra deze optreedt, worden 2 cycli van wekelijkse rituximab herhaald om remissie opnieuw te induceren.

Rituximab is ook anekdotisch gebruikt voor DAH bij de ziekte van AGBMA en voor APL-gerelateerde DAH die refractair bleken voor andere interventies.

patiënten met SLE-gerelateerde DAH moeten corticosteroïden krijgen en als zij, zoals gewoonlijk, een actieve GN hebben, moet ook cyclofosfamide worden gegeven. Er zijn rapporten gepubliceerd waarin het gebruik van plasma exchange en rituximab voor levensbedreigende, refractaire SLE wordt beschreven.

patiënten met geïsoleerde seronegatieve DAH MOETEN in eerste instantie corticosteroïden krijgen (volgens de bovengenoemde doseringsaanbevelingen), maar als DAH niet goed reageert of terugkeert op corticosteroïden, moet cyclofosfamide worden toegevoegd.

monitoring van de ziekte, follow-up en dispositie

patiënten met immunosuppressieve therapie moeten nauwlettend worden gevolgd om de activiteit van de onderliggende immuunaandoening te beoordelen en om te controleren op aanwijzingen voor bijwerkingen van immunosuppressieve therapie.

patiënten met AGBMA die in complete remissie gaan en die na 6 tot 12 maanden observatie een aanhoudend negatieve serologie voor AGBMA hebben, hebben een uitstekende prognose aangezien recidief zeldzaam is.

de prognose voor het langdurig behoud van de nierfunctie bij het syndroom van Goodpasture is sterk afhankelijk van de mate van nierinsufficiëntie bij de presentatie. Als de patiënt een niet-oligurisch acuut nierletsel heeft en geen dialyse nodig heeft, is het resultaat op lange termijn uitstekend. Omgekeerd keert het gevorderde oligurisch nierfalen waarvoor dialyse nodig is zelden terug.

het verloop van Anca-geassocieerde vasculitis verschilt in enkele belangrijke opzichten van het syndroom van Goodpasture. Ten eerste kunnen patiënten die dialyse nodig hebben in eerste instantie de nierfunctie herstellen met immunosuppressieve therapie. Ten tweede komt late recidief vaak voor na inductie van een volledige remissie en kan herbehandeling noodzakelijk zijn. Ook SLE is typisch een chronische ziekte met een neiging tot terugval. Het verloop van seronegatieve geïsoleerde DAH is niet goed gedefinieerd, maar anekdotische ervaring zou suggereren dat terugval is gebruikelijk en in sommige gevallen kan er maanden tot jaren tussen terugvallen.

kortom, alleen het syndroom van Goodpasture heeft een beperkte werkingsduur van de ziekte en patiënten met de andere oorzaken van immuunrespons lopen het risico op een later terugval.

Pathofysiologie

de pathogenese van de meeste oorzaken van immuundah is onvolledig bekend. Het is echter algemeen aanvaard dat AGBMA een causatieve rol speelt in DAH en GN. Van belang is dat ongeveer een derde van de patiënten met circulerend AGBMA alleen GN zal hebben. Men stelt dat DAH voorkomt wanneer één of andere extra factor de permeabiliteit van longcapillairen verhoogt, die antilichaam toestaan om op alveolar kelderverdiepingsmembraan te deponeren. Zowel het roken van sigaretten en virale besmetting zijn voorgesteld als mogelijke triggers.

de pathogenetische rol van ANCA is iets minder zeker, maar de meeste onderzoekers geloven nu dat ANCA inderdaad belangrijk is bij het veroorzaken van microvasculaire schade. Een pathogene rol van ANCA is een belangrijke reden voor plasma-uitwisseling bij patiënten met ernstige Anca-geassocieerde DAH. Bovendien biedt het vermogen om volledige klinische remissie te induceren met door rituximab geïnduceerde eliminatie van serumanca verdere ondersteuning voor het belang van het antilichaam bij het veroorzaken van orgaanschade.

speciale overwegingen voor verpleegkundigen en paramedische gezondheidswerkers.

N. v. t.

Wat is het bewijs?

Lara, AR, Schwarz, MI. Diffuse alveolaire bloeding. Borst. 2010. PP. 1164-1171. (Een recent beknopt overzicht van DAH.)

Stone, JH, Merkel, PA, Spiera, R. “Rituximab versus cyclofosfamide for ANCA-associated vasculitis”. N Engl J Med. vol. 363. 2010. PP. 221-232. (Een multicenter gerandomiseerde studie die non-inferioriteit van rituximab laat zien voor de behandeling van Anca-geassocieerde vasculitis.)

Khan, SA, Subla, MR, Behl, D. “Outcome of patients with small vessel vasculitis admitted to the medical ICU”. Borst. vol. 131. 2007. pp. 972-6. (Ervaring van een enkel centrum (Mayo Clinic); DAH is de meest voorkomende reden voor ICU toelating.)

Levy, JB, Turner, AN, Rees, AJ, Pusey, CD. “Long-term outcome of antiglomerular basement membraan antilichaam disease treated with plasma exchange and immunosuppression”. Ann Stagiair Med. vol. 134. 2001. PP. 1033-1042. (Grote ervaring met het syndroom van Goodpasture van een referral center in het Verenigd Koninkrijk.)

Zamora, MR, Warner, ML, Yuder, R, Schwarz, MI. “Diffuse alveolaire bloeding en systemische lupus erythematosus. Clinical presentation, histology, survival, and outcome”. Geneesmiddel. vol. 76. pp. 192-202. (Ervaring vanuit single center met SLE-gerelateerde DAH.Gomez-Puerta, Ja, Hernandez-Rodriquez, J, Lopez-Soto, A. “Respiratory disease and antineutrophil cytoplasmic antilichaam associated vasculitides”. Borst. 2009. blz. 1101-11. (Overzicht van respiratoire manifestaties van Anca-geassocieerde vasculitis.)

Jennings, CA, King, te, Tuder, R. “Diffuse alveolaire bloeding met onderliggende geïsoleerde, pauciimmune pulmonale capillaritis”. Geneesmiddel. vol. 76. 1997. pp. 192-202. (Beschrijving van geïsoleerde DAH met negatieve serologie.)