Dopa-responsieve dystonie

weet u zeker dat uw patiënt DOPA-responsieve dystonie heeft? Wat zijn de typische bevindingen voor deze ziekte?

dystonie is de gelijktijdige aanhoudende samentrekking van de spieren van agonisten en antagonisten. Aangetaste ledematen kunnen vervormde of pijnlijke houdingen nemen. Een uitgebalanceerde contractuur zorgt voor een vaste houding, terwijl een onevenwichtige een langzame, kronkelende beweging van een lichaamsdeel veroorzaakt die vaak resulteert in een vaste extreme houding.

DOPA-responsieve dystonie (DRD; ook bekend als erfelijke progressieve dystonie met duidelijke diurnale fluctuatie of autosomaal dominante guanosinetrifosfaat (GTP) cyclohydrolase 1 deficiëntie of Segawa ziekte) is een van de primaire dystonie, in die dystonie is het belangrijkste kenmerk.

de meest voorkomende symptomen volgen:

dystonie van been of voet (kan unilateraal zijn)

Dagfluctuatie; de symptomen zijn ’s avonds erger en’ s ochtends aanzienlijk verbeterd

uitstekende respons op lage dosis levodopa

bijkomende symptomen

Tremor

focale dystonie van de arm of de hand

cervicale dystonie (torticollis of retrocollis)

slechte coördinatie, vertraagde en ongemakkelijke gang

kenmerken van parkinsonisme

neuropsychiatrische symptomen, waaronder depressie en stemmingswisselingen

welke andere ziekte/aandoening deelt sommige van deze symptomen?

patiënten met DRD krijgen vaak een verkeerde diagnose met cerebrale parese vanwege de aanwezigheid van stevige onderste ledematen reflexen en clonus, hoewel plantaire responsen meestal normaal zijn bij DRD. Een dystonische dorsale verlenging van de grote tenen (striatale teen teken) is verward als een uitbreiding plantaire reactie.

de differentiële diagnose van dystonie is breed. Dystonie is klassiek gescheiden in primaire en secundaire oorzaken.

Primary dystonias

DOPA-responsive dystonia

Idiopathic torsion dystonia (associated with
DYT1 mutation)

Secondary dystonias

Structural

Periventricular leukomalacia

Stroke

Tumor

Metabolic

Tyrosine hydroxylase deficiency

Seriapterin reductase deficiency

Lesch-Nyhan syndrome

Methylmalonic acidemia

Mitochondrial encephalopathy

Wilson diseasee

Metachromatic leukodystrophy

Glutaric aciduria

Gangliosidoses

Neurodegeneratief

Juvenile parkinsonisme

Juvenile Huntington disease

spinocerebellaire atrofie

Dentatorubbrale pallidoluysische atrofie

toxinen

Dopamine receptor antagonisten

psychogeen

op dit moment?

DRD presenteert zich doorgaans in het eerste levensdecennium.

welke laboratoriumonderzoeken moet u opvragen om de diagnose te helpen bevestigen? Hoe moet u de resultaten interpreteren?

om DRD te onderscheiden van andere metabole stoornissen, zijn verschillende diagnostische tests nuttig.

genanalyse voor de mutatie van het GTPCH1-gen is de meest definitieve test; heterozygote mutaties omvatten een 30-kb-gebied met zes exonen. Als de genetische analyses geen veranderingen aantonen, is het belangrijk om na te gaan of de analyse het rangschikken van het volledige gen heeft omvat.

analyse van cerebrospinale vloeistof (CSF) toont een duidelijk verlaagd niveau van homovanillinezuur (HVA), normaal of laag 5-hydroxyindoleacetinezuur (5-HIAA), en gereduceerde tetrahydrobiopterine (BH4) en neopterine.

de fenylalaninebelastingstest is voorgesteld voor de detectie van zowel aangetaste als niet-gemanifesteerde GTPCH1-gendragers. De gevoeligheid en specificiteit van deze oplaadtest is echter ter discussie gesteld.

verminderde (<30%) GTP-cyclohydrolaseactiviteit is meetbaar in perifere mononucleaire bloedcellen en fibroblasten.

de diagnose van tyrosinehydroxylasedeficiëntie wordt bevestigd door genetische analyse en biochemische tests die verlaagde CSF-concentraties van dopamine, noradrenaline, HVA en MHPG aantonen, met normale 5-HIAA -, biopterine-en neopterinespiegels. De klinische presentatie van patiënten met mutaties in tyrosinehydroxylase of seriapterinereductase is meestal complexer, waarbij psychomotorische retardatie, hypotonie en oculogyrische crises betrokken zijn.

zou beeldvormingsonderzoek nuttig zijn? Zo ja, welke?

routinematige beeldvormingsresultaten zijn doorgaans normaal.

Neuroimaging met fluorodopa positron emissie tomografie of een foton emissie computertomografie met beta CIT, is soms nuttig om DRD te onderscheiden van juveniele parkinsonisme

dichtheid van presynaptische terminals is normaal bij DRD en verminderd bij juveniele parkinsonisme.

als u kunt bevestigen dat de patiënt DOPA-responsieve dystonie heeft, welke behandeling moet dan worden gestart?Carbidopa / levodopa is de primaire behandeling. Carbidopa is een perifere dopa-decarboxylaseremmer die de perifere omzetting van levodopa in dopamine blokkeert. De dosering is gebaseerd op de levodopa-component en het gebruik van de 25/100 mg carbidopa/levodopa-tabletten wordt aanbevolen.

startdosis is 1 mg/kg/dag levodopa verdeeld over drie doses. De dosis moet worden getitreerd op basis van werkzaamheid of bijwerkingen. De meeste patiënten hebben 4-5 mg/kg/dag nodig, hoewel sommigen doses tot 10 mg/kg/dag hebben voorgesteld.Carbidopa / levodopa moet ten minste 30 minuten voor of 60 minuten na de maaltijd worden ingenomen om concurrentie met andere aminozuren voor gastro-intestinale absorptie te vermijden. Als de bijwerkingen storend zijn, kan 30 minuten voor levodopa extra carbidopa worden toegediend. Tabletten kunnen worden fijngemaakt en opgelost in sinaasappelsap of een ascorbinezuuroplossing en binnen 24 uur worden gebruikt.

de dosis trihexyfenidyl is 0,5 mg / dag bij jonge kinderen en 1 mg / dag bij oudere kinderen.

bij patiënten met homozygote of samengestelde heterozygote GTPCH1 mutaties kan aanvullende suppletie met BH4 en de precursor van serotonine (5-hydroxytryptofaan) noodzakelijk zijn.

aangezien patiënten met de ziekte van Segawa een dramatische respons op levodopa vertonen, dienen alle kinderen met dystonie een studie met dit geneesmiddel te krijgen.

welke bijwerkingen zijn verbonden aan elke behandelingsoptie?

bijwerkingen van carbidopa/levodopa zijn slaperigheid, misselijkheid/braken, orthostase, dyskinesie en hallucinaties.

bijwerkingen van trihexyfenidyl zijn onder meer droge mond, misselijkheid, obstipatie, slaperigheid.

Wat zijn de mogelijke resultaten van DOPA-responsieve dystonie?

patiënten met een goede respons op levodopa blijven doorgaans een stabiel verloop hebben zonder bijwerkingen op lange termijn, zoals het “on-off”-fenomeen bij de ziekte van Parkinson.

hoewel spontane remissies soms voorkomen, is na enkele jaren behandeling een langzame stopzetting voorgesteld om de noodzaak van een behandeling op langere termijn te beoordelen.

Wat veroorzaakt deze ziekte en hoe vaak komt deze voor?

de presentatie vindt meestal plaats in het eerste decennium van het leven. De voorwaarde beà nvloedt wijfjes meer dan mannetjes (4:1 in sommige reeksen). Het wordt geërfd in een autosomaal dominant patroon.

de relevante mutatie bevindt zich in het GTPCH1-gen op chromosoom 14, dat codeert voor GTP cyclohydrolase 1. Nieuwe mutaties komen vaak voor en klinische penetrantie is onvolledig

variabele expressiviteit is opgetreden in families.

hoe veroorzaken deze pathogenen/genen / blootstellingen de ziekte?

GCH1 codeert GTP cyclohydrolase 1, die de synthese van tetrahydrobiopterinen katalyseert. Tetrahydrobiopterine is een kritische cofactor voor tyrosinehydrolyase, het snelheidsbeperkend enzym in de dopamine-synthese, en verscheidene andere enzymen betrokken bij biogene amine-synthese.

Wat is het bewijs?Gordon, N. “Segawa’ s disease: dopa-responsive dystonia”. Int J Clin Pract. vol. 62. 2008. PP. 943-6.

Asmus, F, Gasser, T. “Dystonia-plus syndromen”. Eur J Neurol. vol. 17. 2010. PP. 37-45. Segawa, M. “Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation”. Brain Dev. vol. 33. 2011. pp. 195-201. Een interessante wetenschappelijke vraag is waarom dopamine deletie bij de ziekte van Segawa dystonie veroorzaakt, terwijl dit bij oudere personen meestal leidt tot parkinsonsymptomen. Een mogelijke verklaring is een differentieel dopaminerge effect op striosomale en matrixcomponenten van het striatum. Verder, hoewel BH4 ook een cofactor voor tryptofaanhydroxylase en fenylalaninehydroxylase is, is zijn primaire effect op tyrosinehydroxylase waarschijnlijk toe te schrijven aan een grotere affiniteit voor dit enzym.