Epstein-Barr-virusinfectie bij een oudere niet-immuungecompromitteerde VOLWASSENE die succesvol is behandeld met Rituximab

Abstract

Epstein-Barr-virus (EBV) is een alomtegenwoordig virus dat vaak kinderen en adolescenten treft. Naast het veroorzaken van een virale ziekte, wordt het ook geassocieerd met diverse malignancies in het bijzonder B-cellymfomen en lymfoproliferatieve wanorde. Differentiëren tussen de twee processen kan een diagnostische uitdaging zijn. Hier presenteren we een geval van een atypische EBV-infectie bij een oudere patiënt met ernstige systemische symptomen, betrokkenheid van meerdere organen, lymfadenopathie en negatieve EBV-serologie. Excisionele lymfklierbiopsie vertoonde kenmerken van een lymfoproliferatief proces waarbij EBV betrokken was. Ondanks ondersteunende zorg ervoer ze aanhoudende klinische verslechtering en werd ze succesvol behandeld met rituximab. Dit geval illustreert de diagnostische uitdagingen van deze gevallen in het bijzonder bij ouderen die leeftijd gerelateerde immunosenescentie kunnen hebben, het nut van EBV PCR-testen, en de klinische werkzaamheid van rituximab in het opruimen van de geïnfecteerde cellen.

Epstein-Barr-virus (EBV) is een alomtegenwoordig virus dat >90% van de volwassenen treft, gewoonlijk als adolescenten en jongvolwassenen. Primaire EBV-infecties bij kinderen zijn vaak asymptomatisch, maar infecties bij adolescenten kunnen zich manifesteren als infectieuze mononucleosis met openlijke symptomen van een acute virale infectie. Na primaire infectie blijft EBV in het geheugen B-cellen in een asymptomatische latente toestand . Natuurlijke moordenaarscellen en CD4 + en CD8+ T-cellen controleren EBV-geïnduceerde B-celproliferatie. Verscheidene malignancies zijn geassocieerd met EBV met inbegrip van stevige tumors zoals nasopharyngeal carcinoom ; nochtans, wordt het het meest meestal geassocieerd met diverse types van lymfoom met inbegrip van Burkitt, Hodgkin, HIV verwant non-Hodgkin lymfoom (NHL), posttransplant lymfoproliferative wanorde, en T cel NHL. Bovendien is de positieve diffuse grote B-cel NHL van EBV een erkend type van DLBCL dat in de bejaarden voorkomt. Deze entiteit werd voor het eerst beschreven in Oost-Aziatische populatie en lijkt minder vaak voor te komen in de westerse populatie . EBV infecties kunnen ook lymfadenopathie en systemische symptomen die echt lymfoom nabootsen vaak presenteren een moeilijke diagnostische en therapeutische dilemma voor de clinicus. Hierin beschrijven we een dergelijk geval dat het nut van EBV kwantificering door PCR voor diagnose en rituximab voor therapie in een immunocompetente vrouw illustreert.

een 65-jarige, voorheen gezonde vrouw presenteerde zich aan een buitenkliniek met een voorgeschiedenis van vermoeidheid, koorts en zwelling van de nek. In het verleden was de medische geschiedenis negatief voor bekende eerdere Epstein-Barr infectie of infectieuze mononucleosis. Bij onderzoek bleek ze cervicale lymfadenopathie te hebben. Aanvankelijk toonden laboratoriumonderzoeken een leukocytose aan van 11,4 × 109 / L met een lymfocytpredominantie en een verhoogd AST 182 (upper limits of normal (ULN) 43) en ALT van 107 (ULN 45). Serologische testen voor groep B streptococcus, hepatitis A en hepatitis B en EBV waren negatief. Specifiek waren de IgG-en IgM-EBV-antilichamen negatief, consistent met geen eerdere infectie. Ze werd geacht een infectie van de bovenste luchtwegen te hebben en schreef ondersteunende zorg voor. Een week later waren haar vermoeidheid, koorts en cervicale zwelling toegenomen. Bij herhaald onderzoek steeg haar leukocytose tot 25 × 109 / L en AST 245 en ALT 285. Een CT-scan van haar borst, buik en bekken werd verkregen en het onthulde diffuse adenopathie en splenomegalie. Ze werd opgenomen in een lokaal ziekenhuis. De daaropvolgende bloedkweken waren negatief en ze bleef dalen ondanks breedspectrumantibiotica. Ze werd overgeplaatst naar onze instelling voor verdere diagnostische evaluatie.

bij aankomst was ze uitgesteld, maar had ze aanhoudende vermoeidheid, dyspneu en misselijkheid. Haar volledige bloedbeeld was opmerkelijk voor een normocytaire bloedarmoede met een HGB 9,9 g / dL en een lichte lymfocytose 6000 × 109. Haar chemieprofiel kwam overeen met cholestase met een verhoogde alkalische fosfatase van 942 (ULN 142), AST 193, ALT 118 en totaal bilirubine van 1,4 (ULN 1,0). Haar LDH was tweemaal de bovengrens van normaal op 532 (ULN 222). Herhaalde bloedkweekjes bleven negatief. Aanvullende microbiologische serologieën waren negatief voor HIV, blastomycose, Coccidioides, Histoplasma, Cryptococcus, Brucella, en de ziekte van Lyme. Moleculaire PCR-onderzoeken waren negatief voor CMV, HIV, Adenovirus, HHV6, anaplasmose en Ehrlichia. Een herhaalde röntgenfoto van de borst toonde bilaterale pleurale effusies aan die op thoracentese bloederig leken en exsudatief waren met 80% lymfocyten overheersing, maar negatief voor maligniteit door cytologisch onderzoek en flowcytometrie. De EBV-serologie was bij twee herhaalde gelegenheden negatief, waaronder EBV VCA IgG, VCA IgM en EBNA-antilichaam. PET / CT scan toonde hypermetabole adenopathie boven en onder het middenrif met diffuse betrokkenheid van de milt. De grootste perifere lymfeklieren was 1,8 cm met SUV max van 3,5. De werkdiagnose op dit punt was lymfoom en een diagnostische excisionele lymfklierbiopsie werd verkregen. De lymfeklier werd verwijderd door paracorticale expansie van kleine lymfocyten, Grotere lymfocyten met nucleoli, plasmacellen, histiocyten en eosinofielen. De grotere lymfocyten bevlekten positief voor CD20 en dim CD30 maar waren negatief voor CD10, CD21, BCL-2, en BCL-6. Met behulp van sondes die EBV-virus te herkennen, gecodeerd RNA aangetoond EBV positieve B-cellen (figuur 1). Er werd geen herschikking van het klonale immunoglobulinegen gevonden. De uiteindelijke diagnose was EBV-geassocieerde nodale polymorfe lymfoproliferatieve ziekte. EBV PCR analyse van het bloed werd verkregen en was positief op 175.000 kopieën.

(een)

b)

c)

d)

(a)
b)
c)
d)

Figuur 1

(a) De lymfeklier is effaced door een infiltreren van lymfocyten met een bereik van cytologische kenmerken, variërend van grote lymfocyten met prominente nucleoli kleinere lymfocyten en plasmacellen (hematoxyline en eosine, 400x versterking). (b) paraffine immunohistochemie met behulp van antilichamen tegen CD20 benadrukt B-cellen met focale losse clusters (CD20, 100x vergroting). (C) Kleine CD3 positieve T cellen zijn aanwezig op de achtergrond (CD3, 100x vergroting). (d) chromogene in situ hybridisatie met behulp van sondes om Epstein-Barr virus gecodeerd RNA te detecteren toont talrijke EBV positieve cellen binnen het infiltraat, met veel meer EBV positieve cellen dan verwacht zou worden in een lymfeknoop met latente EBV infectie (EBV-ISH, 100x vergroting).

de patiënt werd aanvankelijk behandeld met ondersteunende therapie en gedurende de volgende zeven dagen verbeterden haar transaminasen. Echter, ze bleef aanzienlijk verzwakt als gevolg van vermoeidheid, malaise, hoofdpijn, en misselijkheid. In de loop van de volgende week, haar performance status (PS) verslechterde tot bijna bed gebonden met PS 4. Herhaal EBV PCR bleef duidelijk positief bij 115.000. Drie dagen later raakte ze meer in de war en gedesoriënteerd. Een MRI toonde diffuse pachymeningeale verbetering. Een lumbaalpunctie werd verkregen met een verhoogd eiwit van 76 mg/dL (ULN 35) en PCR van cerebrospinale vloeistof was positief voor EBV; de cytologie voor maligne cellen was negatief. Gezien de aanhoudende klinische verslechtering gedurende in totaal 30 dagen sinds ze ziek werd, werden we gekozen om haar te behandelen met vier wekelijkse doses van het anti-CD20 monoklonale antilichaam rituximab in een dosis van 375 mg/m2/dosis. De reden voor deze keuze was dat het EBV-virus de B-cellen infecteerde en rituximab zeer krachtig is in het klaren van CD20+ B-cellen. Binnen twee dagen na haar eerste behandeling had ze een dramatisch klinisch herstel. Haar lymfadenopathie, verwardheid, hoofdpijn, misselijkheid en vermoeidheid verbeterden allemaal aanzienlijk. Een follow-up EBV bloed PCR vijf dagen na haar eerste behandeling met rituximab was negatief (0 kopieën). Bij een follow-up bezoek, drie maanden later, had ze een volledig klinisch herstel. Al haar laboratoriumafwijkingen waren verdwenen en een PET/CT toonde volledige resolutie van de vorige FDC avid knooppunten en milt. Haar EBV PCR bleef negatief. Herhaalde serologische evaluaties van EBV bleven negatief. Aanvullende follow-up na 1 jaar toonde aan dat de complete remissie werd voortgezet. Haar evaluatie toonde normale b-en T-celkwantificatie, resolutie van haar vorige polyclonale hypergammaglobulinemie, en positieve EBV-serologie voor IgG en negatief voor IgM consistent met seroconversie.

dit geval toont de diagnostische complexiteit aan van een EBV-geassocieerde aandoening. Zoals hierboven vermeld, is EBV geassocieerd met een verscheidenheid van verschillende lymfomen en, in sommige gevallen wordt verondersteld om een causale rol in hun ontwikkeling te hebben. EBV lymfoproliferatieve aandoeningen zijn vaak beperkt tot patiënten met defecten in cellulaire immuniteit die ongeremde groei van EBV-geïnfecteerde cellen toelaat . POSTTRANSPLANT EBV geassocieerde lymfoproliferatieve aandoeningen komen het vaakst voor na vaste orgaantransplantatie, maar buiten de transplantatiesetting kunnen ze ook optreden als gevolg van verschillende iatrogene immunosuppressieve therapieën . Echter, onze patiënt was niet op dit moment op, noch had ze ooit een immunosuppressieve therapie. De recente goedgekeurde voorlopige diagnose van EBV-positieve DLBCL bij ouderen wordt gedefinieerd als een EBV+ klonale lymfoproliferatie die optreedt bij patiënten >50 jaar oud zonder enige bekende immunodeficiëntie . De immunodeficiëntie van deze patiënten wordt verondersteld senescent of leeftijdgerelateerd te zijn, wat wordt geïllustreerd door de mediane leeftijd van 71 jaar en de hoogste piek in gevallen die optreden na de leeftijd van 90 jaar . Naast een gevorderde leeftijd bij presentatie, wordt deze subgroep geassocieerd met extranodale presentatie en agressief klinisch gedrag. Bijna 40% slaagde er niet in een volledige remissie te bereiken met cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison (CHOP) vergeleken met 9% in een EBV-negatieve controle cohort, hoewel de rol van immunotherapie met rituximab onbekend is . De morfologie van deze gevallen varieerde over een spectrum van polymorf tot grootcellig lymfoom. Onlangs beschreven Dojcinov en anderen hun ervaring met 122 patiënten met EBV+ lymfoproliferatieve aandoeningen zonder geïdentificeerde oorzaak van immunosuppressie . Ze beschreven vier verschillende histologische subtypes, variërend van reactieve lymfoïde hyperplasie (RH) tot DLBCL. De klinische resultaten varieerden tussen deze verschillende subtypes, waarbij de meerderheid van de patiënten met een spontane verdwijning van de RH, terwijl patiënten met een histologie die consistent was met diffuus groot B-cellymfoom, sombere resultaten hadden met een mediane overleving van slechts 25 maanden. In tegenstelling tot gevallen van EBV geassocieerd lymfoom, onze patiënt had klinische en laboratorium kenmerken die suggereren een acute hoewel atypische systemische infectie met EBV die niet spontaan verdwenen en was snel progressief voorafgaand aan de behandeling. Hoewel haar serologie aanvankelijk negatief was, waren haar bloed en CSF PCR positief, wat wijst op een acute infectie. Ze reageerde dramatisch op een rituximabkuur met klaring van het virus en het bereiken van een volledige klinische remissie. Met een latere follow-up, haar serologie aangetoond seroconversie consistent met dit is een acuut proces. Gezien haar leeftijd en gebrek aan blootstelling aan immunosuppressiva verhoogt het de mogelijkheid dat vergelijkbaar met andere EBV lymfoproliferatieve aandoeningen die leeftijd gerelateerde senescentie kan hebben bijgedragen aan de ontwikkeling van de ziekte. Concluderend, dit geval benadrukt de diagnostische uitdagingen van verschillende EBV gerelateerde ziekten bij een oudere niet immunosuppressed patiënt, het belang van EBV serologie en PCR kwantificering, noodzaak voor weefselevaluatie, en de klinische werkzaamheid van rituximab in het elimineren van het virus door het vernietigen van de geïnfecteerde cel.

belangenconflicten

de auteurs verklaren dat er geen belangenconflicten zijn met betrekking tot de publicatie van dit artikel.