Factor XII-deficiëntie die Bloedingsdiathese nabootst: een unieke presentatie en diagnostische valkuil

de aPTT vertegenwoordigt een laboratoriumbeoordeling van de status van de intrinsieke en uiteindelijke coagulatieroute. Het meet de tijd dat menselijk plasma stolt, in seconden. Verlenging van de aPTT treedt op bij deficiënties of remmers van de intrinsieke en uiteindelijke coagulatieroute .

Een langdurige aPTT dient aanleiding te geven tot verder onderzoek, met name wanneer er geen antistollingsmiddel wordt gebruikt en geen eerdere leverziekte optreedt. Andere etiologieën die APTT verlengen, zoals verhoogde hematocriet, onvolledige opvangbuis vullen, lijncontaminatie door anticoagulantia, verlengd tijdsinterval tussen het verzamelen van bloedmonsters, en assay prestaties moeten worden uitgesloten. Verhoogde hematocriet > 55% kan resulteren in minder plasma (dat stollingsfactoren bevat) en leidt tot verlengde aPTT. Onvoldoende gevulde citraatbuizen hebben minder stollingsfactoren ten opzichte van citraat, wat leidt tot valselijk verlengde aPTT. Factor VIII van de intrinsieke route is labiel en daarom kunnen tests die meer dan vier uur na de monsterverzameling worden uitgevoerd, leiden tot valselijk verlengde aPTT . Nadat deze etiologieën zijn uitgesloten, wordt een mengstudie uitgevoerd. Hier wordt het plasma van een patiënt gemengd met normaal plasma in een verhouding van 1:1. Vervolgens worden PT en aPTT onmiddellijk en na incubatie bij 37oC uitgevoerd. Een verstoorde correctie bij beide beoordelingen wijst op de aanwezigheid van een remmer. Correctie bij beide beoordelingen wijst op stollingsfactor deficiëntie van een of meer stollingsfactoren. Vervolgens worden stollingsfactorbepalingen voor de factoren VIII, IX, XI en XII uitgevoerd. Deficiënties van de factoren VIII, IX en XI resulteren respectievelijk in de bloedingsstoornissen hemofilie A, hemofilie B en hemofilie C. Aan de andere kant veroorzaakt deficiëntie van FXII geen bloedingsstoornis .Dr. RATNOFF en zijn collega ‘ s beschreven aanvankelijk FXII-deficiëntie in 1955 in een rapport van drie patiënten met een verlengde stollingstijd van veneus bloed zonder hemorragische symptomen . Geen enkele had een voorgeschiedenis van bloedingen of trombotische episodes ondanks een voorgeschiedenis van eerdere operaties, menstruatie of bevalling. Deze groep kwam tot de conclusie dat dit te wijten was aan deficiëntie van een stof die in normaal plasma wordt aangetroffen en die verantwoordelijk is voor normale stolling.Vijftien jaar later kwam een van de eerste drie patiënten, De heer John Hageman, naar het ziekenhuis nadat hij van een ladder van een wagon was gevallen . Hij had zijn linker hemipelvis gebroken. Hij werd eerder opgemerkt dat hij een verlengde stollingstijd op de leeftijd van 37 . Deze afwijking werd gedetecteerd door middel van routinematige laboratoriumtests ter voorbereiding op een gedeeltelijke gastrectomie en gastrojejunostomie, als gevolg van aanhoudende ulcus pepticum . Zijn chirurgische geschiedenis omvatte een tonsillectomie en tandheelkundige extractie, geen van beide resulteerde in overmatige bloedingen . Zijn operatie werd uitgevoerd zonder complicaties. De behandeling omvatte bedrust voor een week en fysiotherapie, waardoor de Heer Hageman met krukken kon lopen. Op de twaalfde dag van de hospitalisatie overleed de Heer Hageman aan een grote longembolie van het zadel . Op dat moment werd aangenomen dat FXII-deficiëntie een verhoogd trombotisch risico zou opleveren. In dit geval is de associatie echter discutabel, omdat het nu bekend is dat deze patiënt risicofactoren had voor longembolie onafhankelijk van fxii-deficiëntie, waaronder een heupfractuur en postoperatieve immobilisatie. Factor XII werd vervolgens Hageman factor genoemd.Verschillende studies uit de periode 1983-1993 hebben echter aangetoond dat fxii-deficiëntie het risico op trombose kan verhogen. Een rapport van Goodnough et al. in 1983 identificeerden 121 patiënten met Hageman-eigenschap (minder dan 1% fxii-activiteit). Tien (8%) hadden een voorgeschiedenis van trombose gemeld, vijf hadden een voorgeschiedenis van myocardinfarct en één had een voorgeschiedenis van de ziekte van Moyamoya. Geen van deze patiënten had een voorgeschiedenis van bloedingsneiging. Een ander case report in 1984 beschreef het optreden van myocardinfarct bij een 40-jarige man met ernstige fxii-deficiëntie (activiteit <1%) zonder cardiale risicofactoren. De bloeddruk van deze patiënt was 140/90, en zijn glucose-en lipidenprofieltesten waren allemaal binnen het normale bereik. In 1991, een studie door Lämmle et al. van 74 personen uit Zwitserse families met FXII-deficiëntie suggereerde dat homozygote fxii-deficiëntie geassocieerd is met een verhoogd risico op veneuze trombose, maar partiële fxii-deficiëntie is dat niet . In dit onderzoek hadden twee van de 18 proefpersonen (11%) met homozygote fxii-deficiëntie diepe veneuze trombose op een leeftijd van minder dan 40 jaar, terwijl slechts één van de 45 proefpersonen (2%) met heterozygote fxii-deficiëntie een voorgeschiedenis van veneuze trombose had. De gegevens uit deze studie suggereren ook de afwezigheid van een bloedende diathese bij fxii-deficiëntie.

recenter hebben diermodellen onderzoek geprobeerd om onze kennis van deze klinische entiteit te verfijnen. Onderzoek naar muizen knockout modellen voor FXII heeft aangetoond normale hemostase in de aanwezigheid van defecte trombusvorming, met bescherming tegen cerebrale ischemie en longembolie . FXII deficiënte mensen vertonen ook geen bloedingsneiging in de aanwezigheid van een langdurige aPTT .

FXII speelt een vitale rol in de contactactiveringsroute, waar het factor XI tot factor XIa activeert en prekallikrein tot kallikrein . Het activeert ook plasminogeen tot plasmine in de fibrinolytische route. De resulterende cascade leidt tot de ontwikkeling van bradykinine-gemedieerd angio-oedeem. C1-remmer is een belangrijke remmer van contactsysteem-proteasen, waaronder factor XIIa, en remt het fibrinolytische protease-plasmine. C1 – esteraseremmerdeficiëntie leidt tot een onevenredige activering van de fxii-gedreven contactsysteem cascade en de ontwikkeling van oedeem bij erfelijke angio-oedeem (HAE) type I en II patiënten. Een derde type van familiaire angio-oedeem bestaat waarin patiënten normale antigene en functionele C1 inhibitor niveaus hebben. Deze patiënten worden geclassificeerd als erfelijk angio-oedeem (HAE) met normale C1-inhibitor niveaus, voorheen bekend als HAE type III. sommige, maar niet alle, van deze patiënten hebben een gain-of-function mutatie in FXII .Er is ook aangetoond dat FXII wordt geactiveerd door poly P, een anorganische fosfaatpolymeerstof die voorkomt op humaan bloedplaatjesdichte korrels. Studies tonen ook aan dat poly P gekoppeld is aan bacteriegroei en-overleving. Dit suggereert een rol voor bloedplaatjes poly P-gemedieerde fxii activering onder de afweermechanismen in infectie evenals ontsteking en trombose .