Gamma Delta (γδ) T-cellen
Gamma delta (γδ) T-cellen zijn het prototype van ‘onconventionele’ T-cellen en vertegenwoordigen een relatief kleine subgroep van T-cellen in perifeer bloed. Ze worden gedefinieerd door expressie van heterodimere T-cel receptoren (TCR ‘ s) samengesteld uit γ En δ ketens. Dit onderscheidt hen van de klassieke en veel beter bekende CD4 + helper T-cellen en CD8 + cytotoxische T-cellen die αβ TCR ‘ s uitdrukken. Het mechanisme van (thymic) selectie van γδ T cellen is nog grotendeels unkown.
weefselgeassocieerde γδ t-celpopulaties
γδ T-cellen vertonen vaak weefselspecifieke lokalisatie van oligoklonale subpopulaties die dezelfde TCR-ketens delen. Bijvoorbeeld, menselijke perifere bloed γδ T cellen zijn grotendeels Vy9 / Vδ2+, en muriene huid γδ T cellen, zogenaamde dendritische epidermale T cellen (DETCs), zijn grotendeels Vy5/Vδ1+. In het algemeen, worden de cellen γδ T verrijkt in epitheliaale en mucosal weefsels waar zij worden verondersteld om als eerste lijn van defensie tegen pathogene uitdaging te dienen.
herkenning van doelcellen door γδ T-cellen
het merendeel van de γδ T-cellen wordt op MHC-onafhankelijke wijze geactiveerd, in schril contrast met de αβ T-cellen met MHC-beperkingen. De antigenen die door de meeste γδ T-cellen worden herkend zijn nog onbekend. Een klein deel van de muizen γδ T-cellen (<1%) bindt de MHC-I-gerelateerde eiwitten T10 en T22 die door sterk geactiveerde cellen tot expressie worden gebracht. Humane VY9 / Vδ2+T-cellen vertonen TCR-afhankelijke activering door bepaalde gefosforyleerde metabolieten zoals microbiële HMB-PP of eukaryotische isoprenoïde voorloper IPP. Als gevolg van metabole dysregulation IPP wordt vaak geaccumuleerd door kankercellen. Sommige γδ T-cellen herkennen ook markers van cellulaire stress, als gevolg van infectie of tumorigenese. Stressbewaking door γδ T-cellen wordt verondersteld niet alleen afhankelijk te zijn van hun TCR ‘ s, maar ook van co-stimulatoire signalen van, bijvoorbeeld, NK-type receptoren. Tenslotte is aangetoond dat γδ TCR ‘ s lipideantigenen herkennen die door CD1-moleculen, in het bijzonder CD1d, worden gepresenteerd.
γδ T-cel-gemedieerde immuunrespons
γδ T-cellen breed functionele plasticiteit na de erkenning van geïnfecteerde/getransformeerde cellen door productie van cytokines (IFN-γ, TNF-α, IL-17) en chemokines (RANTES, IP-10, lymphotactin), cytolysis van geïnfecteerde of getransformeerd target-cellen (perforin, granzymes, TRAIL), en de interactie met andere cellen, met inbegrip van epitheliale cellen, monocyten, dendritische cellen, neutrofielen en B-cellen. In het bijzonder, menselijke VY9/Vδ2+ T cellen kunnen dienen als professionele antigeen presenterende cellen.Van bepaalde infecties (bv. humaan cytomegalovirus) is aangetoond dat ze de clonale expansie van perifere γδ T-cellen met persoonspecifieke TCR ‘ s stimuleren, wat wijst op de adaptieve aard van γδ T-celgemedieerde immuunrespons.
γδ T-cellen voor immunotherapie
γδ T-cellen zijn in staat diverse kankers op een MHC-onbeperkte manier te herkennen en te lyseren, waardoor hun potentieel voor pan-populatie immunotherapie wordt benadrukt, in tegenstelling tot met MHC-beperkte αβ T-cel gemedieerde immunotherapie. Eerdere klinische studies, die zich richtten op VY9 / Vδ2+ T cellen uitgebreid met behulp van gefosforyleerde metabolieten, toonden een algemeen goed veiligheidsprofiel, maar de klinische werkzaamheid was over het algemeen teleurstellend. Het potentieel van γδ T cellen voor pan-populatie immunotherapie zal geëvalueerd worden in komende klinische studies met behulp van verschillende subgroepen van γδ T cellen of specifieke γδ TCR ‘ s.