gebruikmakend van vroege HIV-diagnose en-behandeling in Thailand om onderzoek naar HIV-genezing uit te voeren
in Thailand leven naar schatting 440.000 mensen met HIV (PLWH) en sterven jaarlijks 15.000 aan AIDS-gerelateerde ziekten . Ondanks het feit dat het de hoogste prevalentie van HIV in Azië heeft, heeft Thailand roem verworven voor een enorm effectieve inzet van HIV-preventieprogramma ‘ s die het aantal jaarlijkse nieuwe HIV-infecties verminderd van 115.000 in 1992 tot 6400 in 2016 . Deze volksgezondheidsinterventies waren het meest succesvol in het verminderen van HIV-overdracht onder volwassen populaties in de reproductieve leeftijd en mensen die drugs injecteren (PWID) .Voortbouwend op dit succes heeft Thailand het ambitieuze doel gesteld om AIDS tegen 2030 te stoppen . Als onderdeel van de strategie om dit doel te bereiken, is het land van plan om HIV-tests uit te breiden voor belangrijke bevolkingsgroepen, waaronder mannen die seks hebben met mannen (MSM), transgenders, PWID en sekswerkers. PLWH geïdentificeerd via deze uitgebreide screening zal onmiddellijk doorverwezen worden voor antiretrovirale therapie (ART) om HIV transmissie te verminderen, klinische resultaten te verbeteren en een snelle virale suppressie te bereiken. Sinds 2014, De Thailand HIV richtlijnen hebben aanbevolen ART initiatie zo snel mogelijk, ongeacht CD4 celtelling, voorlopende soortgelijke aanbevelingen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) . Dezelfde nationale richtlijnen bevalen ook pre-exposure profylaxe (PrEP) aan als onderdeel van gecombineerde HIV-preventiepakketten voor mensen die niet met HIV besmet zijn en een hoog risico lopen op HIV-acquisitie.Thailand is op weg naar een concrete realisatie van vroegtijdige diagnose en behandeling, die niet alleen een rol speelt bij het voorkomen van verdere overdracht van HIV, maar ook bij het minimaliseren van de omvang van het HIV-reservoir en het behoud van de immuunfunctie . Deze vooruitgang in het beheer van HIV-infectie bevestigt Thailand als een belangrijk land bij het ontwikkelen en uitvoeren van potentiële strategieën om een HIV-genezing te bereiken .
omvang en effectiviteit van HIV-screeningsprogramma ‘s
om HIV te diagnosticeren kort nadat de infectie is opgelopen, moeten screeningsprogramma’ s beschikbaar zijn voor populaties met het hoogste infectierisico. In Azië komt bijna 65% van de nieuwe infecties voor bij MSM, cliënten van prostituees en andere seksuele partners van belangrijke bevolkingsgroepen . Echter, HIV screening programma ‘ s Onder MSM zijn nog steeds schaars in Azië en er is een laag percentage van regelmatige HIV testen . Volgens recente gegevens uit Thailand bedroeg de HIV-testdekking, gedefinieerd als de ontvangst van een test in de afgelopen 12 maanden, slechts 29% onder MSM, vergeleken met 58% onder vrouwelijke prostituees en 61% Onder PWID . In vergelijking met de gegevens van 2008 tot 2009 bleef de testdekking stabiel bij PWID (59,7%) en was deze toegenomen bij zowel MSM-als sekswerkers (respectievelijk 21,3% en 35,2%). Preventieprogramma ‘ s zijn uitgebreider en effectiever in de hoofdstad Bangkok dan in de rest van Thailand . Aanhoudende obstakels voor HIV-screening zijn onder meer het onvermogen van mensen om zichzelf te identificeren of toe te laten HIV-risico, HIV-gerelateerde stigma, en bezorgdheid over bijwerkingen van ART .
Thailand heeft met succes een aantal strategieën getest om de toegang tot HIV-tests voor belangrijke populaties, waaronder MSM, te verbeteren. HIV-prevalentie in MSM is bijna tien keer hoger dan in de reproductieve leeftijd volwassenen landelijk en is een onthutsende 28,6% in Bangkok . Tot de prikkels om belangrijke bevolkingsgroepen te motiveren om toegang te krijgen tot HIV-tests behoren het verstrekken van gratis tests en snelle resultaten. Uitgestelde testresultaten zijn gekoppeld aan een groter verlies aan follow-up na het testen . HIV rapid diagnostic testing kan worden uitgevoerd door goed opgeleide lekenverstrekkers met een testnauwkeurigheid die vergelijkbaar is met die van beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, wat een implementatiestrategie is die screeningsprogramma ‘ s meer wijdverspreid zou kunnen maken en de dekking van HIV-tests zou kunnen verbeteren .
lekenverstrekkers, die zelf lid kunnen zijn van of nauw kunnen samenwerken met belangrijke bevolkingsgroepen, kunnen gezondheidsdiensten ontwerpen en leveren die goed zijn toegesneden op en inspelen op de specifieke behoeften van belangrijke bevolkingsgroepen met non-discriminatie en kwaliteitsnormen. In 2016 droegen deze key population lay providers Onder het key population-led health services (kplhs) model bij aan 42% van alle HIV-tests en 35% van alle HIV-diagnoses bij MSM-en transgendervrouwen (TGW) in Thailand .
mobiele klinieken en peer-led HIV-testdiensten bleken zowel de toegang tot HIV-screening als HIV-kennis te vergroten, vooral onder jongere deelnemers . Bovendien helpen technologische ontwikkelingen zoals online HIV-testdiensten bij zowel de kwantiteit als de kwaliteit van HIV-screening op risicovolle MSM en TGW . Andere strategieën om het gebruik van HIV-preventiemaatregelen aan te moedigen , kunnen bestaan uit het aanbieden van ondersteunende diensten zoals screening op andere seksueel overdraagbare infecties, het aanbieden van zelftesten als aanvulling of alternatief voor HIV-screening in een kliniek en het garanderen van toegang tot gender-positieve hormoonbehandeling onder TGW .
opname van HIV-PrEP bij belangrijke populaties
Thailand heeft PrEP sinds 2014 opgenomen in zijn nationale HIV-richtlijnen als preventiemethode voor mensen met een hoog infectierisico . Een aantal programma ‘ s hebben sindsdien PrEP beschikbaar gemaakt voor belangrijke populaties, waaronder MSM, TGW, en individuen in serodiscordante paren. PrEP-30, gelanceerd in de Thaise anonieme Rode Kruis kliniek in December 2014, was de eerste beschikbare PrEP service in Thailand, het verstrekken van niet-gesubsidizeerde PrEP voor een vergoeding van 30 THB ($1 USD) per dag . In November 2016 lanceerde het Thaise ministerie van Volksgezondheid PrEP2START, een programma voor capaciteitsopbouw op het gebied van Volksgezondheid dat iedereen die in acht provincies risico loopt gratis voorbereid . Het Princess PrEP-programma, ondersteund door het Princess Soamsawali HIV Prevention fund van het Thaise Rode Kruis AIDS Research Center, was het eerste door de bevolking geleide PrEP-programma voor MSM, transgenderpopulaties, prostituees en mensen die drugs gebruiken . Tegen het einde van 2018 waren er meer dan 6000 mensen in Thailand die toegang hadden tot PrEP , en het Thaise National Health Security Office kondigde aan dat PrEP al eind 2019 beschikbaar zou worden gesteld via het national health insurance system .
afnemende tijd van diagnose tot ART-initiatie
zodra HIV-infectie optreedt, integreert proviraal HIV-DNA snel in rust – en geheugen-CD4-cellen, waar het transcriptioneel stil blijft . Dit latente reservoir vormt de belangrijkste barrière voor HIV-genezing. Starting ART tijdens acute HIV-infectie (Ahi) vermindert het HIV-reservoir aanzienlijk in vergelijking met ART initiatie tijdens chronische HIV-infectie . Een onderzoek uitgevoerd in Pattaya en Bangkok toonde aan dat ART-initiatie binnen 5 dagen na HIV-infectie de kans op het hebben van geen detecteerbaar HIV-DNA in CD4-cellen in het centrale geheugen verhoogde . Daarom kan het verkorten van de tijd tussen diagnose en Art initiatie HIV-genezing vergemakkelijken in combinatie met andere nieuwe interventies.
de test-en-treatbenadering combineert periodieke HIV-tests en onmiddellijke ART-initiatie. Risicopopulaties die binnen deze interventiestrategie worden gescreend, zijn gemotiveerd om ART zo snel mogelijk te initiëren, waardoor een levensverwachting wordt bereikt die vergelijkbaar is met HIV-niet-geïnfecteerde mensen . In 2012, 810 Thaise MSM en TGW werden ingeschreven in een test-and-treat studie in Bangkok, Ubon Ratchathani, Lampang en Mahasarakam dat nieuw gediagnosticeerd 134 (16,5%) PLWH . Onmiddellijke ART initiatie werd aanbevolen aan alle deelnemers met HIV gediagnosticeerd en het acceptatiepercentage was 83% .
tussen 2015 en 2016 werd een andere test-and-treat-studie uitgevoerd in vijf ziekenhuizen die MSM en TGW dienden in vier Thaise provincies . Veel deelnemers kregen voor het eerst HIV-tests, waaruit bleek dat een voorheen onbereikte sleutelpopulatie werd gescreend . Onder degenen met HIV-infectie, 86,1% geïnitieerd ART en 58,6% van de art-initiatiefnemers deed dit binnen 2 weken na de diagnose . Hoewel de opname van ART in dit programma hoger was dan in andere gebieden in Thailand werd gemeld , bleef het doel van UNAIDS 90-90-90 achter.
in het Thaise AIDS Research Centre van het Rode Kruis (TRCARC) in Bangkok, bieden artsen kunst op dezelfde dag aan deelnemers die voldoen aan toelatingscriteria, zoals de uitsluiting van actieve tuberculose, cryptokokkenmeningitis en andere opportunistische infecties. Same-day ART werd geaccepteerd en geïnitieerd door 89,5% van de 3443 personen met nieuw gediagnosticeerde HIV tussen juli 2017 en April 2019 . Successen bij het implementeren van test-and-treat-programma ‘ s in de grote steden van Thailand moeten worden geëmuleerd in andere delen van het land om het potentieel van deze HIV-preventiestrategie volledig te realiseren.
diagnose en behandeling tijdens acute HIV-infectie
AHI wordt gedefinieerd als de eerste weken na HIV-overdracht, voordat de HIV-antilichaamrespons volledig is ontwikkeld. AHI kan door de aanwezigheid van HIV-RNA in het bloed in de afwezigheid van HIV-antilichamen of door de opsporing van HIV-antilichamen door gevoelige derde of vierde generatie antilichaamtests worden gediagnosticeerd terwijl de minder gevoelige tweede generatie antilichaamtests en Westelijke vlek nonreactive of indeterminate blijven . Het gebruik van nieuwere de testuitrustingen van generatiehiv die zowel HIV-antigenen als antilichamen ontdekken heeft gevoeligheid verhoogd om de vroegste fasen van HIV-besmetting te ontdekken . In een studie in Thailand, toevoeging van nucleïnezuur testen aan een HIV screening algoritme op basis van de 4e generatie enzym immunoassay verhoogde het aantal Ahi diagnose van 12 naar 17 per 10.000 geteste monsters .
sinds 2009 is de anonieme Kliniek van het TRCARC gescreend op AHI bij meer dan 300.000 mensen die zich presenteren voor vrijwillige HIV-tests en hebben meer dan 600 mensen zich ingeschreven voor onmiddellijke ART en longitudinale follow-up in het rv254/SEARCH010-cohort (NCT00796146). De mediane duur sinds de geschatte HIV-blootstelling was 19 (bereik: 3-61) dagen en 99% startte ART binnen 1 week na AHI-diagnose .
ART initiatie tijdens AHI, bleek de omvang van het HIV-reservoir te beperken en de immuunfunctie te behouden . Studies uitgevoerd in de rv254 / SEARCH010 cohort hebben andere voordelen van vroege behandeling aan het licht gebracht, zoals de mogelijkheid om darmontsteking en neurologische stoornissen te voorkomen of te beperken .
virale suppressiepercentages bij ART
PLWH die viraal onderdrukt zijn op ART experience verbeterden de klinische resultaten in vergelijking met viremische individuen en kunnen HIV niet overdragen. Om deze redenen, is het bereiken van Virale onderdrukking een hoeksteen van HIV-beheer en de derde “90” in de UNAIDS 90-90-90 doelstellingen om AIDS te beëindigen. Hoenigl et al. toonde aan dat virale suppressie snel was na vroege ART-initiatie bij AHI of chronische HIV-infectie, met een mediane tijd tot niet-detecteerbare viremie van 12 weken (interkwartielafstand, IQR: 4-24 weken) in elke groep . Bij TRCARC had PLWH, die op de dag van de HIV-diagnose met ART begon, 2,2 keer meer kans om viraal onderdrukt te worden dan PLWH, die later na de diagnose met ART begon . In het cohort RV254/SEARCH010 bereikten deelnemers die met kunst begonnen tijdens Fiebig stadium I Virale onderdrukking in een mediaan van 8 weken (IQR: 4-12), terwijl alle andere Fiebig-stadia virale suppressie bereikten in een mediaan van 12 weken (IQR: 8-16), wat een statistisch significant verschil in tijd tot virale suppressie toonde dat eerdere ART-initiatie beviel, zelfs binnen de setting van acute infectie . Aangezien HIV een chronische ziekte is, moet de Virale onderdrukking levenslang worden gehandhaafd, wat voor de meeste PLWH betekent dat dagelijks medicatie wordt ingenomen met strikte naleving voor decennia. Wanneer ART wordt gestart tijdens een chronische HIV-infectie, is gemeld dat het percentage virologisch falen na 24 weken 10-20% is . Virologisch falen komt minder vaak voor bij personen die ART initiëren tijdens AHI, waargenomen bij slechts 1,1% van 264 Thaise PLWH na 24 weken .
tussen juli 2017 en April 2019 werd op het TRCARC in Bangkok 89,8% van de HIV-geïnfecteerde personen op ART die een viral load test hadden ondergaan viraal onderdrukt .
deze resultaten wijzen op successen bij het bereiken van Virale onderdrukking in Thailand zodra HIV is gediagnosticeerd, maar er is ruimte voor verbetering. In Thailand bleek uit recente gegevens dat meer dan 95% van de PLWH hun status kende, 72% ART gebruikte en 62% viraal onderdrukt werd . Succesvolle programma ‘ s ter bevordering van HIV-testen en eerdere ART initiatie moeten landelijk worden opgeschaald om de UNAIDS 90-90-90 doelen te bereiken.
HIV-genezing in Thailand
de lopende rv254 / SEARCH010-cohort in Bangkok heeft bewezen een vruchtbare grond te zijn voor de ontwikkeling en implementatie van HIV-remissiestudies, waarbij gebruik is gemaakt van bewijs dat de lagere reservoirgrootte en de behouden immuunfunctie van personen die tijdens een acute infectie met ART beginnen, de virale controle kunnen vergemakkelijken zonder ART. De studie heeft aangetoond dat het uitvoeren van observationeel en interventioneel onderzoek tijdens de periode rond acute HIV-infectie veilig, haalbaar en aanvaardbaar is voor de deelnemende populaties . Dit omvat onderzoek dat invasieve procedures zoals lumbale punctie en lymfeknoop biopsie impliceert . Tot op heden zijn vier klinische onderzoeken naar HIV-remissie afgerond met gebruikmaking van de cohort als bronpopulatie (tabellen 1 en 2).
RV411 was een studie naar de onderbreking van de behandeling (analytic treatment interruption, ATI) bij 8 deelnemers die met ART begonnen tijdens het vroegste stadium van AHI (Fiebig I) en die behandeld werden gedurende een mediaan van 2,8 jaar. Na ATI ondervonden alle deelnemers een virale rebound van meer dan 20 kopieën/mL na een mediaan van 26 (spreiding 13-48) dagen. Deze éénarmige studie toonde aan dat zeer vroege ART alleen niet voldoende was om HIV onder controle te houden of uit te roeien .
RV397 was een gerandomiseerd, placebogecontroleerd klinisch onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van een breed neutraliserend humaan monoklonaal antilichaam (VRC01) gericht tegen de hiv CD4-bindingsplaats bij 18 volwassenen die met ART begonnen tijdens AHI . De deelnemers werden nauwlettend gevolgd en herstartten ART wanneer het plasma HIV RNA meer dan 1000 kopieën/mL bedroeg op twee afzonderlijke metingen. VRC01 vertraagde enigszins de tijd tot virale rebound, die optrad met een mediaan van 14 dagen na ATI in de placebogroep en 26 dagen na ATI in de VRC01-groep (p = 0,051). Eén VRC01-ontvanger behield tot en met week 42 ondetecteerbaar perifeer HIV-RNA. Deze gerandomiseerde studie toonde aan dat VRC01 monotherapie onvoldoende was om de virale suppressie te handhaven bij de meeste individuen, zelfs in deze zorgvuldig geselecteerde populatie .
in een test van de “kick and kill”-strategie werden 15 acuut behandelde deelnemers gerandomiseerd om ART alleen of in combinatie met vorinostat (een latentie-reversator), maraviroc (een inhibitor) en hydroxychloroquine (een immuunmodulator) te krijgen . In week 10 werden alle medicijnen gestopt en werd ATI gestart. De tijd tot virale rebound > 1000 kopieën/mL, die optrad na een mediaan van 22 dagen, verschilde niet significant tussen de interventie-en de placebogroep. Er werden geen veranderingen waargenomen, zowel in totaal HIV-DNA in mononucleaire cellen in perifeer bloed (PBMC ‘ s), in T-cellen en oplosbare immuunactivatiemarkers. Bovendien voorspelden ART duur, totaal HIV DNA in PBMC ‘ s, single copy HIV RNA en CD4/CD8 ratio niet de tijd tot viral load.
RV405 was een gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek naar een therapeutisch vaccin met een adenovirus type 26 vector prime en gemodificeerde vaccinia Ankara boost combinatie met mozaïek inserts bij met HIV geïnfecteerde volwassenen die met ART begonnen tijdens AHI. In totaal werden 26 deelnemers geïncludeerd in de actieve vaccin – (n = 17) en placebo – (n = 9) armen. Zoals in alle ATI-studies, werden de deelnemers regelmatig gecontroleerd en werd ART opnieuw geïnitieerd wanneer virale rebound werd gedetecteerd . De studie toonde aan dat het vaccinregime veilig was, goed werd verdragen en een robuuste immunologische respons induceerde; maar dat het slechts een kleine vertraging in de tijd tot virale rebound na ATI resulteerde. Toekomstige studies kunnen therapeutische vaccinregimes onderzoeken met de toevoeging van immunomodulatoren en verschillende immunogenen.