Incruse Ellipta 55 microgram inhalatiepoeder, voorverdeeld

farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen voor obstructieve luchtwegaandoeningen, anticholinergica, ATC – code: R03BB07

werkingsmechanisme

umeclidiniumbromide is een langwerkende muscarinereceptorantagonist (ook wel aangeduid als een anticholinerge). Het is een kinuclidinederivaat dat een muscarinereceptorantagonist is met activiteit over meerdere muscarinische cholinerge receptorsubtypes. Umeclidiniumbromide oefent zijn bronchusverwijdende werking uit door de binding van acetylcholine met muscarine cholinerge receptoren op de gladde spieren van de luchtwegen competitief te remmen. Het vertoont in vitro een langzame reversibiliteit bij het humane M3-muscarinereceptorsubtype en een lange werkingsduur in vivo wanneer het rechtstreeks aan de longen wordt toegediend in preklinische modellen.

farmacodynamische effecten

in een 6 maanden durend Fase III-onderzoek (DB2113373) gaf Incruse Ellipta een klinisch betekenisvolle verbetering ten opzichte van placebo in longfunctie (gemeten aan de hand van geforceerd expiratoir volume in 1 seconde ) gedurende 24 uur na een eenmaal daagse toediening, wat duidelijk was 30 minuten na toediening van de eerste dosis (verbetering ten opzichte van placebo met 102 mL, p<0,001*). De gemiddelde piekverbeteringen in FEV1 binnen de eerste 6 uur na toediening ten opzichte van placebo waren 130 ml (p<0,001*) in Week 24. Er was geen bewijs voor tachyfylaxe in het effect van Incruse Ellipta in de loop van de tijd.

cardiale elektrofysiologie

het effect van umeclidinium 500 microgram (voorverdeeld) op het QT-interval werd geëvalueerd in een placebo – en moxifloxacine-gecontroleerde QT-studie met 103 gezonde vrijwilligers. Na herhaalde doses umeclidinium 500 microgram eenmaal daags gedurende 10 dagen werden geen klinisch relevant effect op de verlenging van het QT-interval (gecorrigeerd met de Fridericia-methode) of effecten op de hartslag waargenomen.

klinische werkzaamheid en veiligheid

de klinische werkzaamheid van Incruse Ellipta, eenmaal daags toegediend, werd geëvalueerd bij 904 volwassen patiënten die umeclidiniumbromide of placebo kregen uit twee fase III klinische hoofdonderzoeken met een klinische diagnose COPD; een 12 weken durend onderzoek (AC4115408) en een 24 weken durend onderzoek (DB2113373).

Pivotal Werkzaamheidsstudies:

effecten op de longfunctie

in beide hoofdonderzoeken van 12 weken en 24 weken vertoonde Incruse Ellipta statistisch significante en klinisch betekenisvolle verbeteringen in de longfunctie (zoals gedefinieerd door verandering ten opzichte van baseline dal-FEV1 in respectievelijk Week 12 en Week 24, wat het primaire eindpunt voor de werkzaamheid in elk onderzoek was) in vergelijking met placebo (zie Tabel 1). De bronchusverwijdende effecten van Incruse Ellipta in vergelijking met placebo waren in beide studies duidelijk na de eerste dag van de behandeling en hielden aan gedurende de behandelingsperioden van 12 weken en 24 weken.

het bronchusverwijdende effect werd in de loop van de tijd niet verzwakt.

Tabel 1: Via FEV1 (ml) in Week 12 en Week 24 (primaire eindpunt)

mcg = microgram

1.least squares mean (95% betrouwbaarheidsinterval)

Incruse Ellipta toonde een statistisch significant grotere verbetering ten opzichte van baseline in gewogen gemiddelde FEV1 gedurende 0-6 uur na toediening in Week 12 vergeleken met placebo (166 ml, p<0,001) in het 12 weken durende pivotale onderzoek. Incruse Ellipta toonde een grotere verbetering ten opzichte van baseline in gewogen gemiddelde FEV1 gedurende 0-6 uur na toediening in Week 24 in vergelijking met placebo (150 ml, p<0,001*) in het 24 weken durende pivotale onderzoek.

symptomatische resultaten

kortademigheid:

in het 12 weken durende onderzoek werd een statistisch significante verbetering in de TDI focale score in Week 12 niet aangetoond voor Incruse Ellipta (1,0 eenheden, p=0,05). Een statistisch significante verbetering in de TDI focale score in Week 24 in vergelijking met placebo werd aangetoond voor Incruse Ellipta (1,0 eenheden, p<0,001) in het 24 weken durende onderzoek.

het percentage patiënten dat reageerde met ten minste het minimale klinisch belangrijke verschil (mcid) van 1 eenheid TDI focale score op Week 12 was groter voor Incruse Ellipta (38%) vergeleken met placebo (15%) in het 12 weken durende onderzoek. Evenzo bereikte een groter deel van de patiënten ≥1 eenheid TDI focale score voor Incruse Ellipta (53%) vergeleken met placebo (41%) in Week 24 in het 24 weken durende onderzoek.

gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven:

Incruse Ellipta toonde ook een statistisch significante verbetering aan van de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, gemeten met de St. George ‘ s Respiratory Questionnaire (SGRQ), zoals blijkt uit een verlaging van de totale sgrq-score in Week 12 vergeleken met placebo (-7,90 eenheden, p<0,001) in de 12 weken durende studie. In het 24 weken durende onderzoek werd een grotere verbetering aangetoond voor Incruse Ellipta (-4,69 eenheden, p<0,001*) in vergelijking met placebo in de verandering ten opzichte van baseline in de totale sgrq-score in Week 24.

het percentage patiënten dat reageerde met ten minste de MCID in de sgrq-score (gedefinieerd als een afname van 4 eenheden ten opzichte van baseline) in Week 12 was groter voor Incruse Ellipta 55 microgram (44%) in vergelijking met placebo (26%) in het 12 weken durende onderzoek. Evenzo bereikte een groter deel van de patiënten ten minste de MCID voor Incruse Ellipta in Week 24 (44%) in vergelijking met placebo (34%) in de 24 weken durende studie.

COPD-exacerbaties

in het 24 weken durende placebogecontroleerde onderzoek bij patiënten met symptomatische COPD verminderde Incruse Ellipta het risico op een matige/ernstige COPD-exacerbatie met 40% vergeleken met placebo (analyse van de tijd tot de eerste exacerbatie; Hazard Ratio 0,6; 95% BI: 0,4, 1,0, p=0,035*). De kans op een exacerbatie bij patiënten die Incruse Ellipta kregen in week 24 was 8,9%, vergeleken met 13,7% voor placebo. Deze onderzoeken waren niet specifiek ontworpen om het effect van behandelingen op COPD-exacerbaties te evalueren en patiënten werden uit het onderzoek teruggetrokken als er een exacerbatie optrad.

gebruik van rescue-geneesmiddel

in het 12 weken durende onderzoek verminderde Incruse Ellipta statistisch significant het gebruik van rescue-medicatie met salbutamol vergeleken met placebo (gemiddeld een vermindering van 0,7 pufjes per dag gedurende week 1-12, p=0,025) en toonde een hoger percentage dagen aan waarop geen rescue-medicatie nodig was (gemiddeld 46,3%) vergeleken met placebo (gemiddeld 35,2%).%; er werd geen formele statistische analyse uitgevoerd op dit eindpunt). In de 24 weken durende studiebehandeling met Incruse Ellipta was de gemiddelde (SD) verandering ten opzichte van baseline in het aantal pufjes van rescue salbutamol gedurende de 24 weken durende behandelingsperiode -1,4 (0,20) voor placebo en -1,7 (0,16) voor Incruse Ellipta (verschil = -0,3; 95% BI: -0,8; 0,2; p=0,276). Patiënten die Incruse Ellipta kregen, hadden een hoger percentage dagen waarop geen noodmedicatie nodig was (gemiddeld 31,1%) vergeleken met placebo (gemiddeld 21,7%). Er werden geen formele statistische testen uitgevoerd op dit eindpunt.

Ondersteunende studies naar de werkzaamheid

In een gerandomiseerde, dubbel-blinde, 52-weken studie (CTT116855, IMPACT) van 10,355 volwassen patiënten met symptomatische COPD en een geschiedenis van 1 of meer matige of ernstige exacerbaties binnen de voorafgaande 12 maanden een behandeling met fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol (FF/UMEC/VI 99/55/22 microgram) eenmaal per dag als een enkele inhalator werd vergeleken met fluticasone furoate/vilanterol (FF/VI 99/22 microgram) eenmaal per dag als een enkele inhalator. Het primaire eindpunt was het jaarlijkse aantal matige en ernstige exacerbaties tijdens de behandeling bij patiënten behandeld met FF/UMC/VI vergeleken met FF/VI. Het gemiddelde jaarlijkse aantal exacerbaties was 0,91 en 1,07 voor respectievelijk FF/UMEC/VI en FF/VI (ratio: 0,85; 95% BI: 0,80; 0,90; p<0,001).

in Week 52 werd een statistisch significante verbetering in de kleinste-kwadraten (LS) gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in dal-FEV1 waargenomen voor FF/UMEC/VI vergeleken met FF/VI (gemiddelde verandering: +94 mL vs.-3 mL; behandelingsverschil: 97 mL; 95% BI: 85, 109; p<0,001).

In twee 12-week, placebo-gecontroleerde studies (200109 en 200110), de toevoeging van Incruse Ellipta te fluticasone furoate/vilanterol (FF/VI) (92/22 microgram) eenmaal per dag bij volwassen patiënten met een klinische diagnose van COPD, resulteerde in een statistisch significante en klinisch betekenisvolle verbeteringen in het primaire eindpunt van de via FEV1 Dag 85 vergeleken met placebo plus FF/VI (124 mL, 95% CI: 93, 154; p<0.001 en 122 mL, 95% CI: 91, 152; p<0.001).

verbeteringen in de longfunctie werden ondersteund door verlagingen van het gebruik van salbutamol gedurende week 1-12 (-0.4 pufjes per dag (95% BI: -0,7; -0,2; p<0,001) en -0,3 pufjes per dag (95% BI: -0,5; -0,1; p=0,003)) vergeleken met placebo plus FF/VI maar verbeteringen in SGRQ in week 12 waren niet statistisch significant (200109) of klinisch relevant (200109 en 200110). De korte duur van deze twee onderzoeken en het beperkte aantal gevallen van exacerbatie sluiten elke conclusie uit met betrekking tot het additionele effect van Incruse Ellipta op het aantal COPD-exacerbaties.

bij de toevoeging van Incruse Ellipta aan FF/VI werden in deze onderzoeken geen nieuwe bijwerkingen vastgesteld.

pediatrische patiënten

het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Incruse Ellipta in alle subgroepen van pediatrische patiënten in COPD (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

*in deze studie werd een stapsgewijze statistische testprocedure gebruikt en deze vergelijking was lager dan een vergelijking die geen statistische significantie opleverde. De statistische significantie van deze vergelijking kan derhalve niet worden afgeleid.