JAK-remmers: werkzaamheid en veiligheidsprofiel van de behandeling bij patiënten met Psoriasis

Abstract

Janus kinase (JAK) – routes zijn belangrijke mediatoren in de immunopathogenese van psoriasis. Psoriasis behandeling is geëvolueerd met de komst van gerichte therapieën, die specifieke componenten van de psoriasis pro-inflammatoire cascade remmen. JAK-remmers zijn onderzocht in onderzoeken in de vroege fase bij psoriasispatiënten en de gegevens zijn veelbelovend voor deze middelen als mogelijke behandelingsopties. Tofacitinib, een orale of topisch toegediende JAK1-en JAK3-remmer, en ruxolitinib, een topische jak1-en JAK2-remmer, zijn het meest uitgebreid bestudeerd bij psoriasis, en beide verbeterden de klinische symptomen van psoriasis. In klinische studies worden aanvullende JAK1-of JAK3-remmers onderzocht. In Fase III-onderzoeken naar reumatoïde artritis was tofacitinib werkzaam bij patiënten met onvoldoende respons op tumornecrosefactorremmers, methotrexaat monotherapie of disease-modifying antirheumatic drugs. De resultaten van Fase III studies zijn in afwachting van deze therapieën bij psoriasis, en deze middelen kunnen belangrijke alternatieven zijn voor patiënten met onvoldoende respons op momenteel beschikbare middelen. Verdere onderzoeken met langdurige klinische studies zijn noodzakelijk om het nut ervan bij de behandeling van psoriasis te verifiëren en de veiligheid ervan in deze patiëntenpopulatie te beoordelen.

1. Psoriasis is een chronische inflammatoire huidziekte die 3% van de Amerikaanse populatie treft . Het manifesteert zich ook-afgebakende, schilferige vlekken op de huid, en het wordt geassocieerd met artritis psoriatica en andere comorbiditeiten . De keuze van de behandeling met psoriasis varieert afhankelijk van de ernst en de mate van betrokkenheid van de huid. Actuele therapieën worden gereserveerd voor milde of gelokaliseerde ziekte, terwijl fototherapie en systemische therapieën worden gebruikt voor die met matig-tot-ernstige ziekte. Beperkingen bij langdurig gebruik van traditionele orale systemische therapieën omvatten suboptimale werkzaamheid, langzaam optreden van therapeutisch effect, toxiciteiten en teratogeniciteit.; deze beperkingen hebben het gebruik van gerichte therapieën in de voorhoede van behandeling voor chronische inflammatoire ziekten zoals psoriasis, artritis psoriatica (PsA), en reumatoïde artritis (RA) gedreven . In het afgelopen decennium, hebben biologische agenten die specifieke componenten van de weg van de tumornecrosefactor (TNF-) richten brede goedkeuring voor behandeling van psoriasis gekregen aangezien zij snelle klinische verbetering met minimale bijwerkingen in veelvoudige klinische proeven en lopende studies bereikten . De hoge kosten, het potentiële risico op bijwerkingen en het gebrek aan persisterende effecten bij sommige patiënten hebben echter geleid tot de voortdurende zoektocht naar alternatieve therapieën die gericht zijn op verschillende componenten van de psoriasis inflammatoire cascade.

het exacte mechanisme van psoriasis is nog steeds niet volledig begrepen. Cytokines en groeifactoren zoals interleukine (IL)-1, IL-6, IL-12, IL-17, IL-20, IL-23, interferon (IFN) – en TNF – binnen de abnormaal upregulated th1 en Th17 routes zijn betrokken als belangrijke mediatoren in de immunopathogenese van psoriasis door de activering en proliferatie van epidermale keratinocyten aan te sturen . Na de identificatie van verhoogde activiteit van het eiwittyrosinekinase in immunologische ziekten, zijn de therapeutische agenten die de eiwittyrosinekinasen richten ontwikkeld, en zij zijn efficiënte en goed getolereerde medicijnen . De Janus familie van kinasen is een subset van de proteã ne tyrosinekinasen. Preclinical studies hebben een aantal cytokines geà dentificeerd betrokken bij de psoriasis ontstekingscascade die de Janus familie kinase (JAK) signalerende weg gebruiken .

in dit artikel bespreken we de moleculaire route van de Jak-STAT signaalcascade en het werkingsmechanisme van de JAK-remmers. We onderzoeken ook in detail de werkzaamheid en veiligheid van de behandeling van de momenteel beschikbare JAK remmers voor psoriasis behandeling. We bespreken ook kort de momenteel beschikbare gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van de behandeling bij andere chronische immuungemedieerde ziekten zoals RA en colitis ulcerosa (UC).

2. Jak-Stat signaalroute

Cytokinereceptorsignaalroute omvat routes zoals de Jak-STAT-route en de KAARTKINASECASCADE . De Jak familie bestaat uit vier leden: JAK1, JAK2, JAK3 en TYK2. Cytokine-geactiveerde, oligomerized receptoren werven intracytoplasmic JAKs om in paren te binden. De gedimeriseerde jaks autofosforylaat en worden vervolgens geactiveerd (figuur 1). De geactiveerde JAKs wijzigen de receptoren en staan STAT toe om te binden. De geactiveerde STATs dimeriseren en transloceren in de celkern om de transcriptie van DNA te beïnvloeden, waarbij genexpressie wordt geregeld . De diverse combinaties van Jak paren werven verschillende STAT proteã nen, waarvan er tot zes types zijn, en dit staat voor de brede waaier van stroomafwaartse activiteiten toe die in de Jak-STAT wegen worden gezien . De Jak-STAT wegen activeren of onderdrukken de transcriptie van een brede reeks genen die de celgroei en apoptosis zoals SOCS, Nmi, Bcl-XL, p21, MYC, en NOS2 beà nvloeden . Nochtans, associeert JAKs met specifieke cytokinereceptoren en beà nvloedt daarom verschillende aspecten van immune celontwikkeling en functie. JAK1 wordt geassocieerd met IFN -, IL-6 -, IL-10-receptoren en receptoren die gemeenschappelijke ketens bevatten . JAK2 is voornamelijk betrokken bij hematopoëtische receptoren, evenals bij IL-12 en IL-23. Wanneer gedimeriseerd met JAK1, werkt JAK3 selectief in op receptoren die de gemeenschappelijke keten bevatten, waaronder IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 en IL-21, die cruciaal zijn voor de lymfocytenfunctie. TYK2 wordt geassocieerd met IFN -, IL-12-en IL-23-receptoren in combinatie met JAK2 . Jak disfunctie is geassocieerd met myeloproliferatieve ziekten zoals polycythemia vera, essentiële trombocytopenie en myelofibrose evenals erfelijke immunodeficiënties waaronder ernstige gecombineerde immunodeficiëntie en hyperimmunoglobuline e syndroom . Dysregulation van Jak het signaleren is ook geà dentificeerd in veelvoudige auto-immune wanorde . Vanwege hun vermogen om de immuunfunctie selectief te moduleren, zijn gerichte JAK-remmers aantrekkelijke kandidaten voor immuungemedieerde ziekten.

figuur 1

het werkingsmechanisme van tofacitinib. Janus familie kinase.

3. Werkingsmechanisme van JAK-remmers

Tofacitinib, een jak1-en JAK3-remmer, en ruxolitinib, een jak1-en JAK2-remmer, zijn de meest uitgebreid bestudeerde JAK-remmers bij psoriasis . Het blokkeren van deze upstream componenten van de pro-inflammatoire signaalwegen leidt tot veranderingen in de immuunrespons en onderdrukt de abnormale activering van de inflammatoire cascade bij ziekten zoals psoriasis (figuur 1) . In muriene modellen onderdrukte tofacitinib de expressie van IL-23 receptoren, IL-17A, IL-17F en IL-22 wanneer T-cellen werden gestimuleerd met pro-inflammatoire cytokines zoals IL-6 en IL-23 . Remming van IL-23-receptorexpressie resulteert in onderdrukking van Th17-celdifferentiatie, een belangrijke drijvende factor in de pathogenese van psoriasis . Bovendien kan de remming van IL-15 door tofacitinib een belangrijke rol spelen bij de behandeling van psoriasis, aangezien IL-15 sterk tot expressie komt met een verhoogde bindingsactiviteit in psoriatische laesies en geassocieerd wordt met een verhoogde resistentie tegen keratinocyt apoptose . Ruxolitinib werkt door het remmen van de jak1-en JAK2-routes door het blokkeren van STAT3-fosforylering als gevolg van IL-6, IL-12 of IL-23, wat resulteert in de onderdrukking van pathogene Th17-celdifferentiatie . Dit leidt tot een dosisafhankelijke afname van de productie van IL-17, IL-20 en IL-22. Bovendien, vermindert de afschaffing van STAT3 phosphorylation IFN-uitdrukking, die één van de meest machtige activators van keratinocyte proinflammatory functie is. In een studie van Fridman et al. de lokale toepassing van ruxolitinib in muizenmodellen verminderde de lymfocytaire infiltratie, remde acanthosis en onderdrukte de productie van IL-22 geïnduceerd door intradermale IL-23 . JAK-remmers werken op meerdere cellijnen die bijdragen aan de klinische manifestaties van psoriasis .

4. Tofacitinib bij Psoriasis

Tofacitinib, een jak1-en JAK3-remmer, heeft de meest uitgebreide klinische studies met JAK-remmers bij psoriasisbehandeling ondergaan . In een Fase I dosis-escalatie proef door Boy et al., werd een 14-daagse kuur van oraal tofacitinib 5 mg tweemaal daags, 10 mg tweemaal daags, 20 mg tweemaal daags, 30 mg tweemaal daags, 50 mg tweemaal daags en 60 mg eenmaal daags (q.d.) toegediend aan 59 patiënten met lichte tot matige psoriasis. Op dag 14, vonden de onderzoekers dat elke tofacitinib doseringsgroep behalve 5 mg b. i.d. had dosisafhankelijke verbetering in de least squares mean (LSM) van procentuele verandering in de psoriatische laesie severity sum (PLSS) score vergeleken met de placebogroep (). Drie van de acht patiënten die tofacitinib 50 mg kregen, hadden PLSS-scores van 0 op dag 14 ten opzichte van de baseline-scores van 4-6. Op dag 14 was de verbetering van de physician ‘ s global assessment (PGA)-score, gedefinieerd als “bijna helder” of “helder” en een verbetering van de PGA-score van ≥2 punten, bij patiënten die 50 mg tweemaal daags kregen hoger dan in de placebogroep (). Van de verkregen huidbiopsiemonsters werden duidelijke histologische verbeteringen waargenomen bij patiënten die een dosering van 30 mg tweemaal daags kregen vergeleken met hun baseline, terwijl lesionale biopten uit de placebogroep minimale of geen verandering vertoonden ten opzichte van baseline. Van de 16 bijwerkingen bij 10 patiënten in deze studie kwamen hoofdpijn () en misselijkheid () het meest voor en werden alle vermoedelijke behandelingsgerelateerde bijwerkingen als mild beschouwd. Eén patiënt had matige progressie van psoriasis. Van de uitgevoerde laboratoriumstudies, Boy et al. in vergelijking met de placebogroep werden verhoogde totale cholesterol, lipoproteïne-cholesterol met een lage dichtheid en triglyceride gemeld in de behandelingsgroepen .

in een fase IIb-studie van 12 weken, Papp et al. beschreef de werkzaamheid en veiligheid van oraal tofacitinib 2 mg tweemaal daags, 5 mg tweemaal daags of 15 mg tweemaal daags bij 197 patiënten met matige tot ernstige psoriasis. Papp et al. gerapporteerde psoriasis area and severity index (PASI) 75 responspercentages van 25,0% (2 mg; ), 40,8% (5 mg;) en 66,7% (15 mg; ) versus 2,0% in de placebogroep in week 12 . In alle behandelingsgroepen werden al in week 4 meer PASI 75-responders waargenomen en deze bleven behouden tot en met week 12 in vergelijking met placebopatiënten ( to ). Infecties van de bovenste luchtwegen, nasofaryngitis en hoofdpijn waren de meest voorkomende bijwerkingen die door de patiëntencohort werden gemeld. Drie patiënten ondervonden vijf ernstige bijwerkingen, waaronder angina pectoris, pyelonefritis, urosepsis en atriumfibrilleren. In het onderzoek werd echter niet gespecificeerd of deze voorvallen verband hielden met de behandeling. Stopzetting van de studie werd gemeld bij 2,0%, 4,1% en 6.1% van de patiënten in de 2, 5 en 15 mg tweemaal daags groep versus 6,0% van de patiënten in de placebogroep. Serumcreatinine nam toe (gemiddeld 0,04 mg dL−1) in de 15 mg tweemaal daags groep in week 12 in vergelijking met hun baseline. Eén geval van alanineaminotransferase verhoogd tot meer dan 2,5 maal de bovengrens van normaal werd gedocumenteerd in de 15 mg tweemaal daags groep. Behandeling met Tofacitinib werd geassocieerd met lichte, dosisafhankelijke verlagingen van hemoglobine van respectievelijk 0,15, 0,20, 0,14 en 0,71 g dL-1 voor de placebo−en tofacitinib 2, 5 en 15 mg tweemaal daags groepen in week 12. Bovendien daalde het gemiddelde absolute aantal neutrofielen bij hogere doses tofacitinib met een maximale gemiddelde daling van 0,9 × 103 mm−3 bij patiënten die 15 mg tweemaal daags kregen in week 4. Deze waarden begonnen echter terug te keren naar de uitgangswaarden van week 4 tot 8 .

in deze studie cohort, Mamolo et al. de door de patiënt gerapporteerde resultaten van deze 197 patiënten met matige tot ernstige psoriasis werden beschreven aan de hand van zes patiëntvragenlijsten . In week 12 rapporteerden de auteurs Grotere LSM-veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde voor de dermatology life quality index, de strengheidsscore voor jeuk en de mentale component van de short form-36-vragenlijst voor alle actieve geneesmiddelarmen versus placebo () . Een totaal van 35,1%, 38,5% en 74,4% van de patiënten in de groepen van respectievelijk 2, 5 en 15 mg meldde “helder” of “bijna helder” op basis van de Algemene beoordeling van psoriasis door de patiënt versus 2,9% voor de placebogroep ( voor alle doses) . Tofacitinib verbeterde zowel door de arts als door de patiënt gerapporteerde resultaten.

Tofacitinib is ook gebruikt als topische formulering. In een vehicle-controlled phase IIa studie van een topische tofacitinib zalf formulering, Ports et al. rapporteerde de gegevens van 71 patiënten met milde tot matige psoriasis die behandeld werden met tofacitinib 2% zalf 1 b.i.d. versus tofacitinib 2% zalf 2 b.i.d. gedurende 2 weken op een enkel, vast 300 cm2 behandelgebied dat een doelplaque bevat . In dit onderzoek werd een verbetering vastgesteld in de target plaque severity score (tpss) in week 4 voor zalf 1 (LSM-54,4%) versus vehiculum 1 (LSM-41,5%; eenzijdig 90% bovenste betrouwbaarheidsgrens <0) maar niet voor zalf 2 (LSM-24,2%) versus vehiculum 2 (LSM-17,2%; eenzijdig 90% hogere betrouwbaarheidsgrens >0). Systemische concentraties (>0,100 ng mL-1) werden waargenomen bij 12 (60%) van de 20 patiënten die zalf 1 kregen gedurende ten minste één tijdstip, vergeleken met 6 (26%) van de 23 patiënten die zalf 2 kregen. Deze serologische concentraties waren echter 40 keer lager dan de systemische concentratie die werd bereikt bij de laagste geteste orale dosis (2 mg tweemaal daags). In totaal 25 van de 71 patiënten meldden bijwerkingen; ze werden allemaal gecategoriseerd als licht of matig. Nasofaryngitis () en urineweginfecties () waren de meest voorkomende . Klinische studies waarbij tofacitinib oraal of topisch werd toegediend voor psoriasis hebben statistisch significante symptoomverbetering aangetoond bij patiënten met psoriasis in vergelijking met hun placebo tegenhangers.

er zijn meerdere fase III-onderzoeken (NCT01186744, NCT01276639, NCT01309737, NCT01163253 en NCT01815424) waarin de werkzaamheid en veiligheid van tofacitinib bij psoriasispatiënten worden onderzocht . Eén fase III-studie (NCT01241591) heeft oraal tofacitinib 5 mg of 10 mg b.i.d.vergeleken. vergeleken met etanercept 50 mg tweemaal per week gedurende 12 weken voor patiënten met matige tot ernstige psoriasis, en de resultaten zijn nog hangende op het moment van schrijven van dit papier. Twee fase IIA-onderzoeken (NCT01246583 en NCT00678561) en één fase IIb-onderzoek (NCT01831466) van tofacitinib-zalven zijn eveneens aan de gang. Aanvullende fase III-onderzoeken (NCT01519089, NCT01976364 en NCT01877668) onderzoeken de werkzaamheid en veiligheid van tofacitinib bij patiënten met PsA. Eén fase III-studie (NCT01882439) is begonnen met het werven van deelnemers voor tofacitinib bij PsA-patiënten met onvoldoende respons op ten minste één TNF-remmer.

5. Ruxolitinib bij Psoriasis

Ruxolitinib, een jak1-en JAK2-remmer, is voornamelijk onderzocht als een topische zalf voor milde tot matige psoriasis en is vergeleken met andere topische behandelingen, waaronder topische steroïden en topische calcipotrieen . In een Fase II studie, Punwani et al. described the treatment of 28 patients with limited psoriasis (<20% body surface area) who were divided into 5 treatment groups: ruxolitinib 0.5% cream q.d. versus vehicle (Group 1), ruxolitinib 1.0% cream q.d. versus vehicle (Group 2), ruxolitinib 1.5% cream b.i.d. versus vehicle (Group 3), ruxolitinib 1.5% cream versus calcipotriene 0.005% cream b.i.d. (Group 4), or ruxolitinib 1.5% cream versus betamethasone dipropionate 0.05% cream b.i.d. for 28 days (Group 5) . De laesies werden beoordeeld aan de hand van de totale laesiescore (0-12), die een samenstelling was van de doellaesiescores voor erytheem, schaalvergroting en dikte, elk beoordeeld op een schaal van 0 tot 4. Op dag 28 waren de totale laesiescores relatief vergelijkbaar met de vehicles bij patiënten die ruxolitinib 0,5% crème kregen, terwijl de totale laesiescores met respectievelijk 53% en 54% afnamen bij patiënten die ruxolitinib 1,0% crème q.d. en ruxolitinib 1,5% crème b.i.d. kregen, versus 32% en 32% bij patiënten in hun respectievelijke voertuigcohorten ( en 0,056 resp.). De auteurs merkten ook op dat de aanvang van het effect en de werkzaamheid van ruxolitinib 1,5% crème b.i.d. vergelijkbaar was met die van topisch calcipotrieen en betamethasondipropionaat. De gemiddelde plasmaconcentraties van ruxolitinib voor de crème van 0,5%, 1,0% en 1,5% waren, en nmol L−1 , die allemaal ver onder de farmacologisch werkzame plasmaconcentratie lagen, wat erop wijst dat het onwaarschijnlijk is dat de topische ruxolitinibpreparaten systemische bijwerkingen veroorzaken. Bijwerkingen, waaronder steken, jeuk, irritatie, pijn, droogheid, exfoliatie en/of roodheid op de toedieningsplaats, waren allemaal mild en gemeld bij 6 (20%) van de met ruxolitinib behandelde laesies, 5 (28%) van de met het medium behandelde laesies, 2 (33%) van de met calcipotrieen behandelde laesies en 2 (40%) van de met betamethason behandelde laesies .

In een studie waarnaar wordt verwezen door Ortiz-Ibanez et al. 200 patiënten met milde tot matige psoriasis werden verdeeld in 3 behandelingsgroepen die topische ruxolitinib kregen in doses van 0,5%, 1% en 1.5% crème gedurende 3 maanden in een fase IIB vehiculum-gecontroleerde studie (primaire publicatie van de studieresultaten zijn nog niet in de literatuur) . In de crème-cohort van 1% was de gemiddelde Pasi-verbetering 40% versus 1% bij placebo. Lokale irritatie werd genoemd als de meest voorkomende bijwerking en luchtweginfecties werden gemeld bij 6,7% van de patiënten die ruxolitinib 1,0% crème kregen versus 2% van de patiënten in de placebogroep . Van de vroege klinische studies die beschikbaar zijn, kan ruxolitinib een veelbelovend middel zijn voor topische behandeling van psoriasis. Een klinische studie van ruxolitinib in een fase onderzoek (NCT00617994) is aan de gang.

6. Andere JAK-remmers

er worden nog twee JAK-remmers onderzocht voor de behandeling van matige tot ernstige psoriasis . ASP015 K, een selectieve jak3-remmer, heeft een fase IIA-dosisescalatiestudie (NCT01096862) ondergaan in een cohort van 124 patiënten met matige tot ernstige psoriasis (zie http://www.clinicaltrials.gov). INCB-28050 / LY3009104, een jak1-en JAK3-remmer, wordt onderzocht in een fase IIB dosisbereik studie (NCT01490632) bij 240 patiënten met matige tot ernstige psoriasis (zie http://www.clinicaltrials.gov). Er zijn aanvullende JAK-remmers ontwikkeld als mogelijke therapieën voor psoriasis zoals VX-509 en R-348, maar er zijn geen gedocumenteerde klinische studies waarin deze middelen bij psoriasispatiënten werden onderzocht .

7. Discussie

JAK-remmers in onderzoeken in de vroege fase veroorzaakten een significante klinische verbetering van psoriasis in vergelijking met placebogroepen. Deze bevindingen tonen aan dat cytokine het signaleren door de weg jak een belangrijke bestuurder in de pathogenese van psoriasis is . De weg jak is betrokken bij het intracellular signaleren dat diverse cytokines beà nvloedt, die een brede waaier van stroomafwaartse gevolgen verspreiden. De JAK-remmers die momenteel worden onderzocht, richten zich op één of meer leden van de Jak-familie. Hun werkingsmechanisme impliceert gerichte remming van zowel upstream als downstream componenten van proinflammatory wegen in psoriasis, en deze medicijnen vertegenwoordigen een veelbelovende klasse van agenten voor de behandeling van psoriasis.

Tofacitinib en ruxolitinib zijn de twee JAK-remmers die het meest zijn onderzocht bij psoriasis. Tofacitinib, zowel als orale als topische toediening bestudeerd, heeft de meest uitgebreide klinische testen tot nu toe ondergaan met lopende fase III klinische proeven waarschijnlijk voltooid op het moment van publicatie van dit manuscript. Klinische fase I-en II-onderzoeken met tofacitinib, een jak1-en JAK3-remmer, rapporteerden dosisafhankelijke verbetering bij patiënten met psoriasis in vergelijking met de placebogroepen . Ruxolitinib, een JAK1-en JAK2-remmer, is uitsluitend onderzocht als topische formulering voor de behandeling van milde tot matige psoriasis. Studies hebben gemeld dat ruxolitinib een effectieve topische therapie is met beperkte systemische blootstelling. De plasmaconcentraties van ruxolitinib bij patiënten die topische medicatie kregen, waren minder dan 1% van de concentraties die nodig zijn voor systemische activiteit bij gezonde vrijwilligers, wat erop wijst dat ruxolitinib lokaal de voortplantingsfactoren van psoriasis remt in plaats van door systemische effecten . Gezien de problemen geassocieerd met gerichte agenten die invasieve toediening bij psoriasis vereisen, is de niet-invasieve toedieningsroute van JAK-remmers een gunstig attribuut van deze geneesmiddelen. De hier besproken gegevens suggereren dat JAK-remmers een belangrijke keuze zijn in het huidige armamentarium van psoriasisbehandelingen.

vanwege de brede reeks downstream doelen die jak-remming beïnvloedt, is bezorgdheid geuit dat JAK-remmers het vermogen van het lichaam om infecties te bestrijden kunnen aantasten en de hematopoëtische ontwikkeling en functie kunnen wijzigen . Hoewel de veiligheidsprofielen van tofacitinib en ruxolitinib aanvaardbaar waren in de vroege fase studies, is er nog steeds bezorgdheid voor onbekende bijwerkingen op lange termijn met deze geneesmiddelen . Van de onderzoeken naar tofacitinib werden infecties van de bovenste luchtwegen, hoofdpijn en milde misselijkheid genoemd als de meest voorkomende bijwerkingen die patiënten ondervonden . Papp et al. opgemerkt dat de frequentie en het type van bijwerkingen tussen de behandelings-en placebogroepen relatief vergelijkbaar waren . De veiligheid van tofacitinib is uitgebreider onderzocht in fase-onderzoeken bij RA-patiënten en de bijwerkingsprofielen waren vergelijkbaar met die bij psoriasispatiënten . Gebaseerd op muriene modellen, is er ook bezorgdheid geweest voor mogelijke reactivering van tuberculose en andere latente infecties met het gebruik van tofacitinib . Hoewel er geen gevallen van tuberculose zijn gemeld bij psoriasispatiënten die werden behandeld met tofacitinib, zijn gevallen van tuberculose gemeld in fase-onderzoeken bij RA-patiënten . Behandeling met Tofacitinib werd geassocieerd met dosisafhankelijke dalingen van het gemiddelde aantal neutrofielen en hemoglobine. Deze veranderingen vereisten echter geen interventie en de bloedtellingen normaliseerden tijdens de behandelingsperiode . Verhogingen van gemiddelde lipoproteïne-cholesterol met lage dichtheid, lipoproteïne-cholesterol met hoge dichtheid, totaal cholesterol, triglyceriden en transaminasespiegels werden ook waargenomen bij geselecteerde patiënten die werden behandeld met tofacitinib . De manifestatie van deze serumveranderingen is onduidelijk, en verder onderzoek is nodig om te bepalen of enige interventie vereist is. Patiënten behandeld met ruxolitinib ondervonden voornamelijk plaatselijke bijwerkingen . Dit was waarschijnlijk te wijten aan de minimale systemische absorptie gebaseerd op de gemiddelde serumwaarden van het geneesmiddel. Punwani et al. merkte ook op dat patiënten die werden behandeld met ruxolitinib zalf minder bijwerkingen hadden dan patiënten die werden behandeld met het vehiculum, calcipotrieen of betamethason, wat het veiligheidsprofiel van ruxolitinib ondersteunt . Hoewel de veiligheidsprofielen van zowel tofacitinib als ruxolitinib veelbelovend lijken bij kortdurend gebruik, moeten de resultaten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, aangezien deze bevindingen hun veiligheid bij langdurig gebruik niet kunnen bevestigen. Daarom zijn verdere studies nodig om hun veiligheidsprofiel op lange termijn te bepalen. Bevindingen uit onderzoeken naar JAK-remmers bij andere immuungemedieerde ziekten kunnen ons inzicht in deze middelen bij psoriasispatiënten leiden.

JAK-remmers zijn uitgebreid bestudeerd bij andere chronische inflammatoire aandoeningen zoals RA en UC . Tofacitinib is de uitgebreidste bestudeerde jak inhibitor op het gebied van ontstekingsziekten, specifiek in RA geweest. Het is een effectieve behandelingsoptie, hetzij als monotherapie, hetzij in combinatie met methotrexaat bij patiënten met matige tot ernstige RA . Van bijzonder belang was dat tofacitinib een significante klinische respons bereikte bij patiënten die refractair waren voor behandelingen zoals methotrexaat monotherapie, disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD ‘ s) of TNF-remmers in Fase II en fase III klinische studies . In een 12 maanden durende fase III studie, van Vollenhoven et al. de behandeling gemeld van 717 RA patiënten die stabiele doses methotrexaat kregen en tofacitinib 5 mg tweemaal daags, tofacitinib 10 mg tweemaal daags, adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken of placebo kregen . De auteurs vonden dat de klinische responspercentages beter waren dan placebo (28,3%) bij patiënten die tofacitinib 5 mg (51,5%), 10 mg (52,6%) en adalimumab (47,2%; voor alle vergelijkingen) kregen, wat erop wijst dat tofacitinib niet alleen een klinisch significante verbetering van RA-symptomen veroorzaakt, maar ook een numeriek vergelijkbaar responspercentage bereikt als adalimumab . Tofacitinib wordt onderzocht in klinische studies voor de behandeling van artritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, atopische dermatitis en keratoconjunctivitis sicca. Klinische studies met ruxolitinib bij patiënten met RA en ernstige alopecia areata zijn aan de gang. Klinische ervaring met deze therapeutische opties bij ontstekingsziekten zoals RA en UC heeft de weg gewezen voor het mogelijke gebruik ervan als middelen voor psoriasis.

8. Conclusies

JAK-remmers zijn nieuwe, veelbelovende therapieën bij psoriasis en ze hebben een ander veiligheidsprofiel dan de bestaande traditionele orale systemische geneesmiddelen of biologische geneesmiddelen. Van de JAK-remmers die voor psoriasis zijn onderzocht, is tofacitinib het meest uitgebreid bestudeerd en de fase III-studieresultaten (NCT01241591) waarin tofacitinib met etanercept wordt vergeleken, zijn in behandeling . Ruxolitinib, ASP015 K en LY3009104 behoren tot de andere JAK-remmers die voor klinisch gebruik worden onderzocht. Over het algemeen vertegenwoordigen JAK-remmers een nieuwe klasse van effectieve behandelingen om de ernst van de ziekte te verminderen en de kwaliteit van leven bij psoriasispatiënten te verbeteren.

Afkortingen

belangenconflict

April W. Armstrong is onderzoeker en / of adviseur van AbbVie, Lilly, Janssen, Amgen, Merck en Pfizer. Leeyen Hsu heeft geen echte of vermeende belangenverstrengeling.