Membraanweerstand

Ionische Basis van vroeg na Depolarisaties

het plateau van het actiepotentiaal is een tijd van hoge membraanweerstand (d.w.z. membraangeleiding voor alle ionen valt tot vrij lage waarden), wanneer er weinig stroomstroom is. Bijgevolg kunnen kleine veranderingen in repolariserende of depolariserende stromen diepgaande effecten hebben op de duur en het profiel van de actiepotentiaal. Normaal, tijdens fase 2 en 3, is de netto membraanstroom naar buiten. Elke factor die tijdelijk verschuift de nettostroom in de binnenwaartse richting kan potentieel overwinnen en omgekeerde repolarisatie en leiden tot EADs. Een dergelijke verschuiving kan ontstaan door blokkering van de uitgaande stroom, gedragen door Na+ of Ca2+ op dat moment, of versterking van de inkomende stroom, meestal gedragen door K+ op dat moment.1

EADs zijn geclassificeerd als Fase 2 (optredend op het plateau niveau van membraanpotentiaal)en fase 3 (optredend tijdens fase 3 van repolarisatie; zie Fig. 3-4). De Ionische mechanismen van Fase 2 en fase 3 EADs en de opgaande bewegingen van de actiepotentialen die ze uitlokken kunnen verschillen.1 bij de gedepolariseerde membraanspanningen van Fase 2, Na + kanalen worden geïnactiveerd; vandaar, ICaL en na+ – Ca2 + wisselaarstroom zijn de belangrijkste stromen potentieel verantwoordelijk voor EADs. Spanningsstadystaatactivering en-inactivering van de L-type Ca2+-kanalen zijn sigmoïdaal, met een activeringsbereik van meer dan -40 tot +10 mV (met een halfactiveringspotentiaal in de buurt van -15 mV) en een halfactiveringspotentiaal in de buurt van -35 mV. Echter, een verlichting van inactivatie voor spanningen positief tot 0 mV leidt tot een U-vormige spanningskromme voor steady-state inactivatie. Overlapping van de stationaire spanningsafhankelijke inactivatie-en activeringsrelaties definieert een “venster” stroom in de buurt van het actiepotentiaal plateau, waarbinnen overgangen van gesloten en open toestanden kunnen optreden. Naarmate de actiepotentiaal in het venstergebied repolariseert, neemt ICaL toe en kan potentieel voldoende zijn om repolarisatie om te keren, waardoor de EAD opgaande slag wordt gegenereerd (Fig. 3-7).23

de cardiale na+ – Ca2 + wisselaar wisselt drie Na+ ionen uit voor één Ca2 + ion; de richting is afhankelijk van de na+ en Ca2 + concentraties aan de twee zijden van het membraan en het transmembraanpotentiaal verschil. Bij gebruik in voorwaartse modus genereert deze wisselaar een netto na+ instroom, waardoor repolarisatie wordt tegengegaan. De toename van het venster ICaL verhoogt verder de na+ – Ca2 + wisselaar, waardoor mogelijk EAD-vorming wordt vergemakkelijkt en de kans op een EAD-geactiveerd actiepotentiaal wordt vergroot.23

Eads die laat in repolarisatie optreden, ontwikkelen zich bij membraanpotentialen negatiever dan -60 mV in atriale, ventriculaire of Purkinje-cellen met een normaal rustpotentiaal. Normaal, verschuift een netto uitgaande membraanstroom het membraanpotentieel geleidelijk in een negatieve richting tijdens fase 3 repolarisatie van het actiepotentieel. Ondanks minder gegevens, is gesuggereerd dat de stroom door de na+ – Ca2 + exchanger en eventueel de INa kan deelnemen aan de activering van Fase 3 EADs. Niettemin, werd dit concept in vraag gesteld door een studie die voorstelt dat Fase 2 EADs om van het veroorzaken van Fase 3 EADs door elektrotonic interactie de oorzaak lijken te zijn en dat een grote voltagegradiënt met betrekking tot heterogene repolarisatie essentieel voor fase 3 EADs is.23,24

de opwaartse bewegingen van de actiepotentialen die door Fase 2 en fase 3 EADs worden opgewekt, verschillen ook.1 Fase 2 EAD-getriggerde actie potentiële opgaande slagen worden uitsluitend gemedieerd door Ca2 + stromen. Zelfs wanneer deze teweeggebrachte actiepotentialen zich niet verspreiden, kunnen zij de heterogeniteit van het tijdsverloop van repolarisatie van het actiepotentiaal (een belangrijk substraat voor terugkeer) substantieel overdrijven, omdat EADs gemakkelijker voorkomen in sommige regio ‘ s (bijvoorbeeld Purkinje vezels, mid linkerventrikel myocardium, rechter ventriculaire uitstroom tract epicardium) dan andere (bijvoorbeeld linkerventrikel epicardium, endocardium). De actiepotentialen die door Fase 3 EADs worden teweeggebracht komen uit meer negatieve membraanvoltages voort. Daarom kunnen de opslagen worden veroorzaakt door na+ en Ca2 + stromen en zijn meer kans om zich voort te planten.

onder bepaalde omstandigheden, wanneer een EAD groot genoeg is, leidt de afname van de membraanpotentiaal tot een toename van de netto inkomende (depolariserende) stroom, en wordt een tweede opgaande slag of een actiepotentiaal geactiveerd voordat de eerste volledig opnieuw wordt gepolariseerd. Het teweeggebrachte actiepotentiaal kan ook door andere actiepotentialen worden gevolgd, allen die op het lage niveau van membraanpotentiaal voorkomen kenmerkend voor het plateau of op het hogere niveau van membraanpotentiaal van latere fase 3 (Fig. 3-8). De aanhoudende ritmische activiteit kan doorgaan voor een variabel aantal impulsen en eindigt wanneer repolarisatie van de initiërende actiepotentiaal membraanpotentiaal op een hoog niveau retourneert. Aangezien repolarisatie voorkomt, vertraagt het tarief van het teweeggebrachte ritme omdat het tarief van het niveau van membraanpotentieel afhankelijk is. Soms kan repolarisatie aan het hoge niveau van membraanpotentiaal niet voorkomen, en membraanpotentiaal kan op het plateauniveau of op een niveautussenpersoon tussen het plateauniveau en het rustpotentieel blijven. De aanhoudende ritmische activiteit kan dan doorgaan op het verminderde niveau van membraanpotentieel en neemt de kenmerken van abnormale automaticiteit aan. Echter, in tegenstelling tot automatische ritmes, zonder de initiërende actiepotentiaal, kan er geen geactiveerd actiepotentiaal zijn.

het vermogen van het getriggerde actiepotentiaal om zich voort te planten is gerelateerd aan het niveau van het membraanpotentiaal waarop het getriggerde actiepotentiaal optreedt. Hoe negatiever het membraanpotentieel is, des te meer na+ kanalen beschikbaar zijn voor activering, des te groter de instroom van Na+ in de cel tijdens fase 0, en des te hoger de geleidingssnelheid. Bij meer positieve membraanpotentialen van het plateau (fase 2) en vroeg tijdens fase 3, worden de meeste Na+ – kanalen nog steeds geïnactiveerd, en de teweeggebrachte actiepotentialen hebben hoogstwaarschijnlijk opgaande slagen veroorzaakt door het binnenste ICaL. Daarom hebben die teweeggebrachte actiepotentialen langzame opgaande slagen en zijn minder in staat om zich voort te planten. De verhoogde verspreiding van repolarisatie vergemakkelijkt het vermogen van Fase 2 EADs om het verspreiden van ventriculaire reacties teweeg te brengen.24

een fundamentele voorwaarde die ten grondslag ligt aan de ontwikkeling van EADs is verlenging van het actiepotentiaal, die zich manifesteert op het oppervlakte-ECG door verlenging van het QT-interval. Hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, bradycardie en geneesmiddelen kunnen predisponeren voor de vorming van EADs, steevast in de context van het verlengen van de actie potentiële duur; geneesmiddelen zijn de meest voorkomende oorzaak. Antiaritmica van klasse IA en III verlengen de duur van de actiepotentiaal en het QT-interval, effecten die therapeutisch bedoeld zijn maar vaak proaritmieën veroorzaken. Niet-cardiac geneesmiddelen zoals sommige fenothiazines, sommige niet-behandelende antihistaminica en sommige antibiotica kunnen ook de duur van de actiepotentiaal verlengen en predisponeren voor EAD-gemedieerde veroorzaakte aritmieën, in het bijzonder wanneer er geassocieerde hypokaliëmie, bradycardie, of beide is. De verminderde extracellulaire K + concentratie vermindert paradoxaal genoeg wat membraan IK (in het bijzonder de IKr) in de ventriculaire myocyte. Deze bevinding verklaart waarom hypokaliëmie actiepotentiele verlenging en EADs veroorzaakt. EAD-gemedieerde getriggerde activiteit ligt waarschijnlijk ten grondslag aan de initiatie van het karakteristieke polymorfe VT, torsades de pointes, gezien bij patiënten met congenitale en verworven vormen van lang QT-syndroom (zie hoofdstuk 31). Hoewel het ontstaan van ventriculaire aritmieën bij deze patiënten nog onduidelijk is, kan de duidelijke transmurale dispersie van repolarisatie een kwetsbaar venster voor ontwikkeling van terugkeer creëren. EADs die voortvloeien uit deze regio ‘ s kunnen ten grondslag liggen aan de premature complexen die de tachycardie initiëren of bestendigen.1 structurele hartziekte zoals harthypertrofie en falen kan ook vertragen ventriculaire repolarisatie-zogenaamde elektrische remodellering-en predisponeren voor aritmieën gerelateerd aan afwijkingen van repolarisatie. De afwijkingen van repolarisatie in hypertrofie en falen worden vaak vergroot door gelijktijdige medicamenteuze therapie of elektrolytenstoornissen.

EADs worden bestreden door ATP-afhankelijke K+-kanaalopeners (pinacidil, cromakalim, rimakalim en nicorandil), magnesium, alfa-adrenerge blokkade, tetrodotoxine, nitrenddipine en antiaritmica die het actiepotentieel verkorten (bijv. lidocaïne en mexiletine). Alfa-adrenerge stimulatie kan Eads verergeren.Van oudsher werd aangenomen dat EADs, in tegenstelling tot DADs, niet afhankelijk zijn van een stijging van intracellulair Ca2+; in plaats daarvan zijn verlenging van de actiepotentiaal en reactivering van depolariserende stromen fundamenteel voor hun productie. Meer recent experimenteel bewijsmateriaal stelde een eerder niet-gewaardeerd verband tussen intracellular Ca2+ laden en EADs voor. Cytosolische Ca2+ – spiegels kunnen toenemen wanneer het actiepotentieel wordt verlengd. Deze situatie lijkt op zijn beurt ICaL te versterken (mogelijk via Ca2+-calmodulin kinase activering), waardoor de duur van de actiepotentiaal verder wordt verlengd en de inkomende stroomaandrijvende EADs wordt geleverd. Intracellulaire Ca2 + – belasting door actie potentiële verlenging kan ook de kans op vaders vergroten. Het onderlinge verband tussen intracellulaire Ca2+, vaders, en EADs kan een verklaring zijn voor de gevoeligheid van harten die Ca2+ geladen zijn (bijvoorbeeld in ischemie of congestief hartfalen) om aritmieën te ontwikkelen, in het bijzonder bij blootstelling aan actiepotentiaal verlengende geneesmiddelen.