methotrexaat voor inflammatoire darmziekten – New Developments

Abstract

methotrexaat (MTX) is een gevestigde therapie voor patiënten met steroïde-afhankelijke ziekte van Crohn (CD). MTX wordt ook vaak gebruikt in combinatie met anti-TNF middelen om anti-drug antilichaamvorming te onderdrukken. In het verleden is gesuggereerd dat MTX geen klinische werkzaamheid heeft bij patiënten met colitis ulcerosa (UC); nieuwere gegevens zijn echter ten minste gedeeltelijk in tegenspraak met deze veronderstelling. In het volgende overzicht zullen recente gegevens over het gebruik van MTX in CD, UC en in combinatie met anti-TNF-middelen worden besproken.

© 2016 S. Karger AG, Bazel

Inleiding

in 1989, Kozarek et al. waren de eersten die een gunstig effect van intramusculaire methotrexaat (MTX) therapie meldden bij 21 patiënten met refractaire ziekte van Crohn (CD) of colitis ulcerosa (UC). Het duurde nog eens 6 jaar om de klinische werkzaamheid van MTX als inductiebehandeling te bevestigen en nog eens 13 jaar als onderhoudstherapie bij patiënten met CD. Twee historische studies van de Noord-Amerikaanse Crohn ‘ s studiegroep onderzoekers gepubliceerd in 1995 en 2000 vastgesteld dat 25 mg MTX intramusculair eenmaal per week voor inductie en 15 mg MTX intramusculair eenmaal per week voor onderhoud was effectiever dan placebo in het verbeteren van de klinische symptomen en het verminderen van de behoefte aan prednison . Nog steeds in de laatste 20 jaar, MTX is zelden gebruikt voor de behandeling van CD ondanks robuuste klinische bewijs zoals geïllustreerd door lage prescription rates in grote verzekeraar databases . Dit is verbazingwekkend gezien het feit dat MTX is een generieke medicatie en een van de zeer weinige redelijk geprijsde drugs met een bewezen klinische waarde in de behandeling van steroïde-afhankelijke CD. Mogelijke redenen voor het gebrek aan succes in het opnemen van MTX in de routine CD behandeling algoritme zou de behoefte aan subcutane (s. c.) of intramusculaire injecties, de relatief hoge incidentie van misselijkheid (ongeveer 20%) als de patiënt niet wordt behandeld met gelijktijdige anti-misselijkheid medicijnen en het ontbreken van aanvullende verzekering prospectieve studies in CD. Echter, meer recent, MTX therapie wordt steeds meer in zwang in pediatrische patiënten en wordt ook onderzocht als een potentiële therapeutische benadering in patiënten met UC .

MTX-therapie bij pediatrische en volwassen CD – patiënten-nieuwe gegevens

sinds de eerste meldingen van een verhoogde incidentie van hepatosplenisch lymfoom (HDSTCL) in de setting van een combinatietherapie van een thiopurine met een anti-TNF-middel bij jonge mannen in 2006, hebben veel pediatrische centra het gebruik van azathioprine (AZA) of 6-mercaptopurine (6-MP) bij pediatrische patiënten verminderd . Volgens een recente multi-center studie, sinds 2006, een significante trend opgetreden in de richting van het voorkeursgebruik van MTX als een eerstelijns immunomodulator (fig. 1) .

MTX monotherapie bij pediatrische CD-patiënten is succesvol gebleken in het induceren van steroïdvrije remissie en vervolgens het handhaven van deze remissie bij ongeveer 65% van de patiënten gedurende de volgende 5 jaar . Bijgevolg is het zeer waarschijnlijk dat een aanzienlijk aantal pediatrische patiënten zal de overgang naar volwassen aanbieders in de komende jaren, terwijl in remissie op lange termijn MTX therapie. In dit scenario zullen zich waarschijnlijk vragen voordoen over toxiciteit op lange termijn, met name met betrekking tot levertoxiciteit. Momenteel worden leverbiopten alleen aanbevolen bij reproduceerbare verhogingen van leverfunctietests; echter, leverfibrose of cirrose kan zich ook ontwikkelen bij afwezigheid van abnormale leverwaarden . Daarom zou een niet-invasieve methode voor het controleren van patiënten op langdurige MTX-therapie wenselijk zijn. De mogelijkheden om op niet-invasieve wijze op levertoxiciteit te controleren, zouden het gebruik van voorbijgaande elastografie (Fibroscan) kunnen zijn . Momenteel zijn er echter geen longitudinale studies beschikbaar die deze technologie evalueren .

terwijl de bruikbaarheid van MTX bij volwassenen in het eerste jaar in verschillende studies is geanalyseerd, zijn de beschikbare continue werkzaamheidsgegevens na een behandelingsduur van meer dan 1 jaar schaars geweest . Hausmann et al. voerde een meta-analyse uit van 4 onderzoeken, onder wie 267 CD-patiënten met langdurige follow-up . In deze analyse wordt duidelijk dat de cumulatieve kans om remissie te behouden bij MTX monotherapie met ongeveer 30% afneemt over een periode van 3 jaar (fig. 2), die tegenstrijdig lijkt met de hierboven gerapporteerde resultaten bij pediatrische patiënten. Een vergelijkbare afname van iets meer dan 40% van het aanhoudende klinische voordeel van 63 tot 47% en 20% in respectievelijk jaar 1, 2 en 5, Na het starten van de therapie wordt gemeld in een multi-center analyse uit Nederland . Een nog hoger verlies van responspercentages wordt beschreven in een kleinere studie vanuit een enkel centrum in Engeland met een stopzetting van klinisch voordeel bij 70% van de patiënten over een periode van 3 jaar . Meerdere factoren kunnen de werkzaamheid op lange termijn van MTX bij CD beïnvloeden, waaronder het naleven van de medicatie, lagere en ondoeltreffende onderhoudsdoses van MTX of tot nu toe ongedefinieerde ontsnappingsmechanismen van het immuunsysteem, die leiden tot het opnieuw optreden van intestinale ontsteking ondanks aanhoudende immunosuppressieve therapie.

nieuwe gegevens over MTX en Anti-TNF combinatietherapie

AZA / 6-MP en MTX lijken even effectief in het onderdrukken van antilichaamvorming en het behoud van hogere infliximab (IFX) dalspiegels . Vervolgens bleek uit de studie van niet eerder behandelde patiënten met biologische en immunomodulatoren in de CD-studie (SONIC) een grotere klinische werkzaamheid van een combinatiebenadering van IFX en AZA in vergelijking met IFX alleen . Een belangrijke factor voor de verhoogde efficiëntie van een combinatiebenadering is vermoedelijk een lagere kans op de vorming van anti-IFX-antilichamen en hogere IFX-dalspiegels. De momenteel beschikbare gegevens over een klinisch voordeel van combinatietherapie lijken echter niet zo overtuigend te zijn voor andere anti-TNF middelen dan IFX. MTX en anti-TNF combinatietherapie lijkt de werkzaamheid op lange termijn van alle FDA goedgekeurde anti-TNF middelen bij patiënten met reumatoïde artritis te verlengen . Momenteel is er echter een gebrek aan prospectieve of grote retrospectieve analyses bij patiënten met IBD die een toename van de korte of lange termijn efficaceeën en duurzaamheid beschrijven van een combinatietherapie van AZA/6 – MP of MTX met een van de gehumaniseerde anti-TNF antilichamen adalimumab, certolizumab en golimumab . Bovendien hielpen de resultaten van recent gepubliceerde studie ’the Combination of Maintenance Methotrexate-Infliximab Trial (COMMIT)’ niet om de belangrijke vraag van een mono versus een combinatie benadering in de setting van biologische therapie verder te verhelderen . COMMIT toonde aan dat de toevoeging van MTX aan IFX leidt tot een significante suppressie van de vorming van antilichamen tegen IFX en hogere serum-IFX-dalspiegels in vergelijking met IFX monotherapie. In tegenstelling tot de sonische, correleerden deze serologische resultaten niet met een verbetering van het klinische resultaat gedurende de 50 weken duur van de COMMIT. De redenen voor de verschillen tussen COMMIT en SONIC kunnen alleen worden gespeculeerd over, maar verschillende factoren, die de uiteenlopende resultaten in beide proeven kunnen hebben beïnvloed, zijn gesuggereerd . Deze omvatten verschillende ziekteduur vóór opname in het onderzoek in de SONIC versus COMMIT (2,2 VS. 9 jaar), verschillende inclusiecriteria met betrekking tot eerdere blootstelling aan immunosuppressieve medicatie en gelijktijdige steroïdentherapie en ‘duale’ therapie in SONIC (IFX + AZA) versus ’triple’ therapie in de COMMIT (initiële steroïd taper + enkele steroïdentoepassing vóór elke IFX-infusie). In tegenstelling tot de sonische bevindingen wees een recente studie naar het voordeel van het voortzetten van AZA of 6-MP bij het starten van anti-TNF-middelen (IFX of adalimumab) in de setting van step-up therapie ook op een hoger risico op opportunistische infecties, maar geen klinisch voordeel van een combinatietherapie . Gegevens uit een groot Pediatrisch register toonden onlangs aan dat bij jongens de algehele duurzaamheid van IFX-therapie met gelijktijdige MTX gedurende ≥6 maanden na het starten met IFX significant beter was dan met gelijktijdige thiopurines . Op dit moment is er geen definitieve conclusie met betrekking tot de vraag ‘welke is de betere combinatietherapie met IFX MTX of AZA/6-MP?’kan worden getrokken . Misschien kan een onlangs gefinancierde pragmatische studie, die tot doel heeft de werkzaamheid van anti-TNF alleen of in combinatie met oraal MTX (http://www.pcori.org/research-results/2015/anti-tnf-monotherapy-versus-combination-therapy-low-dose-methotrexate) te vergelijken, helpen om de rol van MTX in zijn rol als anti-TNF adjuvante therapie verder te verduidelijken. Bovendien moet de rol van AZA/6-MP of MTX in combinatie met de andere goedgekeurde anti-TNF – middelen – adalimumab, certolizumab en golimumab-verder worden onderzocht in klinische studies. Bovendien blijven er nog vragen over de dosis en de modaliteit van MTX-therapie: hebben lagere doses (bijv. 15 mg) dezelfde klinische werkzaamheid als de hogere dosis MTX in combinatietherapie? Bij het handhaven van remissie bij patiënten met CD lijkt 15 mg MTX s.c. inferieur te zijn aan 25 mg, maar in combinatietherapie kan dit anders zijn. Hebben de toepassingsmodaliteiten een invloed op de werkzaamheid en duurzaamheid van combinatietherapie (s.c. vs. oraal)? MTX monotherapie is werkzamer als s.c. wordt toegepast dan oraal, maar ook dit heeft mogelijk geen invloed op de setting van de combinatie met anti-TNF . Een recente retrospectieve grafiek review bij een tertiaire zorg centrum in de VS behandelde beide vragen . Het onderzoek omvatte 88 IBD-patiënten (74% CD, 22% UC, 4% onbepaalde colitis) die anti-TNF-therapie kregen (49% adalimumab, 40% IFX en 11% certolizumab), die ook werden behandeld met gelijktijdige MTX-therapie. De resultaten toonden aan dat patiënten die MTX-doses >12,5 mg/week kregen, een grotere kans hadden om in klinische remissie te blijven dan patiënten die lagere doses kregen en er was ook een trend naar een hogere werkzaamheid van parenterale versus orale MTX-toediening. De resultaten van de studie zijn zeer interessant, maar het totale aantal geïncludeerde patiënten is klein, vooral gezien de meervoudige analyses (3 verschillende onderliggende ziekteaandoeningen – CD, UC, onbepaalde colitis; 3 verschillende anti-TNF-regime, verschillende MTX-dosis en toedieningsregime). Het is duidelijk dat er in deze richting meer onderzoek nodig is. Het feit dat doses van 12,5 mg MTX per week mogelijk te laag zijn om enige significante klinische werkzaamheid te hebben, wordt ondersteund door nog een andere retrospectieve analyse van de duurzaamheid van IFX-therapie . In deze single center analyse met pediatrische patiënten waren MTX doses <10 mg/week niet effectief, omdat er geen verschil in uitkomst werd waargenomen tussen kinderen die IFX/MTX combinatietherapie kregen vergeleken met kinderen die IFX monotherapie kregen.

MTX bij UC – is het therapeutisch effectief?

een multicenterstudie onder leiding van Oren et al. onderzocht de werkzaamheid van oraal MTX bij een dosis van 12,5 mg oraal per week in vergelijking met placebo bij 67 patiënten met ten minste matig actieve UC in de vroege jaren 1990. ; 5-aminosalicylaten (5-ASA) en steroïden mochten tijdens het onderzoek naar goeddunken van de behandelend arts worden voortgezet en de primaire uitkomstmaten waren het percentage patiënten dat de eerste remissie kreeg, de tijd om die remissie te bereiken en het behoud van remissie. Er waren geen significante verschillen tussen de groepen met betrekking tot de primaire resultaten, maandelijks gebruik van steroïden, klinische Mayo-scores of mucosale genezing. Ondanks de positieve resultaten van 3 andere zeer kleine prospectieve studies, die ook significante kwalitatieve zwakheden hadden, de resultaten van Oren et al. leidde tot de conclusie dat MTX niet effectief is bij de behandeling van UC . Gegevens uit de onlangs gepresenteerde METEOR-studie (vergelijking van MTX vs .placebo in corticosteroïd-afhankelijke colitis ulcerosa) wijzen echter op een significante klinische werkzaamheid bij het induceren van steroïdvrije remissie. Het doel van deze studie was het onderzoeken van s.c. toegepast MTX 25 mg/week als een inductie regime gedurende 16 weken. MTX was superieur aan placebo (42,0 vs.23,5%, p < 0,04), toen de onderzoekers net de klinische werkzaamheid analyseerden exclusief de resultaten van de sigmoidoscopie (fig. 3). Het primaire eindpunt was echter een gecombineerd eindpunt van de klinische en endoscopische Mayo score met een totale score ≤2 en geen item >1, volledige steroïdenontwenning met een geforceerde steroïdenafbouw en geen noodzaak voor andere immunosuppressiva, anti-TNF of colectomie in week 16. Met de toevoeging van de resultaten van de endoscopie miste de studie het primaire eindpunt (fig. 3). Interessant is dat de afwezigheid van rectale bloedingen en normalisatie van de frequentie van de ontlasting, beide uitkomsten die normaal gezien worden beschouwd als een surrogaatmarker voor mucosale genezing, significant beter waren bij patiënten op MTX dan die op placebo (fig. 4) . Over het geheel genomen was de studie hoogstwaarschijnlijk onderbenut omdat de onderzoekers hadden aangenomen dat MTX een 45% waarschijnlijkheid van steroïdvrije remissie zou hebben, wat beter is dan alle momenteel beschikbare geneesmiddelen voor de behandeling van UC. Andere beperkingen van het METEOR-ontwerp zijn de inclusie van patiënten met een klinische en/of endoscopische inactieve ziekte (maar afhankelijk van steroïden) en de afwezigheid van centrale aflezing van de endoscopiescores. Om de METEOR-resultaten in perspectief te plaatsen, vergeleek de gerandomiseerde prospectieve studie AZA met IFX monotherapie en IFX/Aza combinatietherapie (SUCCESS trial) had een vergelijkbaar eindpunt als METEOR en toonde steroïdvrije remissie aan bij respectievelijk 24, 22 en 40% van de patiënten . Opmerkelijk is dat de SUCCESPOPULATIE significant verschilde van die van METEOR omdat alleen anti-TNF-en AZA-naïeve patiënten of patiënten die minstens 3 maanden vóór de studie met AZA waren gestopt, werden geïncludeerd.

momenteel is een tweede studie, die wordt gesponsord door het National Institute of Health en uitgevoerd door de Crohn ‘ s and Colitis Foundation of America – Clinical Research Alliance, het analyseren van de werkzaamheid van MTX in het handhaven van steroïde-vrije remissie en is momenteel aan de gang (gerandomiseerd, dubbelblind, prospectief onderzoek naar de werkzaamheid van MTX in inductie en onderhoud van steroïde vrije remissie in ulceratieve colitis (methotrexaat respons in behandeling van UC – MERIT-UC); ClinicalTrials.gov, NCT01393405). Deze studie volgt een ontwenningsontwerp dat vergelijkbaar is met de monumentale CD MTX-onderhoudsstudie van Feagan et al. . Patiënten bij wie ten minste één eerdere UC-behandeling faalde (5-ASA, AZA / 6-MP, anti-TNF of vedolizumab en/of die steroïdenafhankelijk zijn) worden behandeld met open label MTX 25 mg s.c. per week met een gelijktijdige afbouw van steroïden (fig. 5). De steroïde taper moet worden afgewerkt in week 12. Als de patiënten op week 16 reageren of in remissie zijn, worden ze gerandomiseerd naar placebo of zetten de MTX-therapie nog eens 32 weken voort. Tussentijdse resultaten zijn beschikbaar voor de eerste 96 patiënten die de 16 weken hebben voltooid. Dertig procent van de patiënten op open label MTX was in klinische remissie gedefinieerd door een klinische Mayo score ≤2, en 50% van alle patiënten die begonnen met MTX was in klinische respons gedefinieerd als een afname van de klinische Mayo score van ≥2 punten en ten minste een afname van 25% ten opzichte van de Mayo score bij aanvang. Het MERIT-UC-onderzoek loopt nog en de definitieve resultaten van de placebogecontroleerde onderhoudsfase worden verwacht tegen 2017.

samenvatting

MTX wordt de geprefereerde immunosuppressiva bij de behandeling van cd bij kinderen, hetzij als mono, hetzij in combinatietherapie met biologische geneesmiddelen. De werkzaamheid op lange termijn bij pediatrische en volwassen patiënten lijkt vergelijkbaar te zijn met de behandeling met AZA/6-MP. Bij combinatietherapie met anti-TNF-middelen heeft MTX een vergelijkbaar vermogen als AZA/6-MP om de vorming van IFX-antilichamen te onderdrukken en de IFX-dalspiegel te verhogen. De huidige gegevens suggereren dat MTX ten minste in een dosis ≥12,5 mg per week moet worden toegediend om de werkzaamheid van anti-TNF-therapie te verbeteren; Er is echter nog steeds enige discussie over de optimale dosis en de wijze van toediening. De voordelen van MTX in het induceren en handhaven van steroïdvrije remissie bij patiënten met actieve UC zijn nog steeds niet opgelost. De recent gepubliceerde resultaten van de METEORIETENSTUDIE misten het primaire gecombineerde eindpunt van steroïdvrije klinische en endoscopische remissie. Een significant klinisch effect van MTX in vergelijking met placebo, dat niet gepaard ging met een significante verbetering van slijmvliesontsteking, wijst er echter op dat de studie hoogstwaarschijnlijk ondermaats was. METEOR slaagde er uiteindelijk niet in om de therapeutische effectiviteit van MTX bij UC te bewijzen of te weerleggen. Hopelijk zullen de resultaten van MERIT-UC het lopende debat over de werkzaamheid van MTX bij patiënten met actieve UC eindelijk kunnen oplossen.

erkenningen

dit werk wordt ondersteund door de National Institutes of Health grant 1U01-DK092239-01.

informatieverschaffing

geen informatieverschaffing.

Auteur Contacten

Artikel / colofon

Copyright / Drug dosering / Disclaimer

Copyright: Alle rechten voorbehouden. Geen enkel deel van deze publicatie mag worden vertaald in andere talen, gereproduceerd of gebruikt in welke vorm of op welke wijze dan ook, elektronisch of mechanisch, met inbegrip van fotokopieën, opname, microscopie, of door een systeem voor het opslaan en ophalen van informatie, Zonder schriftelijke toestemming van de uitgever.
Geneesmiddeldosering: De auteurs en de uitgever hebben alles in het werk gesteld om ervoor te zorgen dat de selectie en dosering van geneesmiddelen die in deze tekst worden beschreven in overeenstemming zijn met de huidige aanbevelingen en praktijk op het moment van publicatie. Gezien het lopende onderzoek, de wijzigingen in de overheidsvoorschriften en de constante stroom van informatie met betrekking tot medicamenteuze therapie en medicijnreacties, wordt de lezer echter verzocht de bijsluiter voor elk geneesmiddel te controleren op eventuele veranderingen in indicaties en dosering en op toegevoegde waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen. Dit is vooral belangrijk wanneer het aanbevolen middel een nieuw en/of zelden gebruikt geneesmiddel is.
Disclaimer: De verklaringen, meningen en gegevens in deze publicatie zijn uitsluitend die van de individuele auteurs en bijdragers en niet van de uitgevers en de uitgever(s). Het verschijnen van advertenties of/en productreferenties in de publicatie is geen garantie, goedkeuring of goedkeuring van de geadverteerde producten of diensten of van hun effectiviteit, kwaliteit of veiligheid. De uitgever en de redacteur(s) wijzen de verantwoordelijkheid af voor eventuele schade aan personen of goederen als gevolg van ideeën, methoden, instructies of producten waarnaar in de inhoud of advertenties wordt verwezen.