monotherapie

nieuwe benaderingen voor de behandeling van recidiverende ziekte

monotherapie met anti-androgenen, steroïdaal of niet-steroïdaal, bieden een alternatief voor chirurgische of medische castratie. Nonsteroidal agents flutamide en bicalutamide binden aan AR en blokkeren de cellulaire effecten van circulerend testosteron en DHT op celproliferatie. Onderbreking van het androgeen-negatieve feedbacksysteem resulteert in reflexverhogingen in serumlh, testosteron, en DHT-niveaus. Eerdere studies met antiandrogenen suggereerden dat deze middelen gedeeltelijk de erectiele functie behouden. Echter, gegevens suggereren dat slechts 20% van alle behandelde mannen ochtend erecties en seksuele activiteit met antiandrogen therapie te handhaven. Wanneer alleen mannen die in staat waren tot seksueel functioneren vóór de behandeling worden overwogen, meldde 18% Een vermindering van de seksuele functiescore met bicalutamide en 37% na castratie.236 bijwerkingen komen in 4% tot 10% van patiënten voor en omvatten opvliegers, gynaecomastie, hepatotoxiciteit, niet-specifieke oftalmologische veranderingen, en diarree (in het bijzonder voor flutamide).236 botdichtheid verbetert bij mannen die bicalutamide krijgen, hoogstwaarschijnlijk secundair aan de 146% toename van estradiol en het feit dat estradiol de belangrijkste mediator van botdichtheid bij mannen is.Gerandomiseerde studies hebben antiandrogenen als monotherapie vergeleken met medische of chirurgische castratie. Initiële studies toonden aan dat 50 mg bicalutamide niet zo effectief is als orchidectomie.In latere studies werd 150 mg bicalutamide gebruikt en werd medische of chirurgische castratie vergeleken met 150 mg bicalutamide bij patiënten met lokaal gevorderde (T1-4, N+, MO) en gemetastaseerde ziekte.Bicalutamide was gelijkwaardig aan medische of chirurgische castratie voor lokaal gevorderde maar niet gemetastaseerde ziekte.Gepoolde volwassen gegevens uit deze onderzoeken suggereren geen overlevingsverschil tussen bicalutamide (150 mg per dag) en chirurgische castratie. Andere beschikbare gegevens suggereren dat bicalutamide niet zo effectief is als castratie.238 meta-analyses van onderzoeken met 2717 patiënten waarbij monotherapie werd vergeleken met verschillende antiandrogenen suggereerden dat de hazard ratio voor recidief groter was bij antiandrogen monotherapie dan bij medische of chirurgische castratie, maar statistische significantie werd benaderd maar niet bereikt (HR 1,22, 95% BI 0,99 tot 1,50).Hoewel antiandrogen monotherapie niet zo effectief lijkt als castratie, kunnen sommige mannen deze therapie kiezen in plaats van toezicht.De ASCO richtlijnen bevatten een optie voor bespreking van monotherapie met een niet-steroïdaal antiandrogeen als alternatief voor chirurgische castratie of GnRH-A. Deze aanbeveling was gebaseerd op de gegevens die wijzen op minder toxiciteit met betrekking tot libido en fysieke capaciteit, maar minder tijd voor progressie van de ziekte in vergelijking met de LH-RH agonisten.Meer recente ontwikkelingen in de ontwikkeling van antiandrogeen hebben zeer krachtige alternatieven voor de geneesmiddelen van de eerste generatie opgeleverd. Deze omvatten de AR-antagonist enzalutamide. Aanvankelijk goedgekeurd door de FDA in 2012 voor gebruik bij postchemotherapie patiënten na de AFFIRM trial,241 het is bovendien goedgekeurd voor het gebruik vóór chemotherapie in 2014 na de PREVAIL trial. Het PREVAIL-onderzoek van 2014 voldeed zowel aan het coprimary-eindpunt van OS, met een reductie van 30% in vergelijking met de placebogroep, als aan radiografische PFS, met een reductie van 81%.Bovendien hebben meerdere studies aangetoond dat enzalutamide een veel krachtiger en effectiever antiandrogeen is in vergelijking met de eerste generatie remmers (zoals flutamide, nilutamide en bicalutamide). Er is ook bewijs dat in tegenstelling tot de vorige geneesmiddelen, enzalutamide geen bewijs van hepatoxiciteit of verhoogde leverenzymen toont en over het algemeen minimale bijwerkingen.242

andere antiandrogenen die momenteel worden onderzocht voor de behandeling van gemetastaseerde CRPC omvatten EPI-506, die, in tegenstelling tot de andere antiandrogenen, bindt aan het n-terminale AR AF-1 Domein.Hoewel het zeer succesvol is in preklinische studies, valt nog te bezien hoe het zal presteren in Fase I/II klinische studies.Paradoxaal genoeg heeft de toediening van suprafysiologische niveaus van testosteron, vermoedelijk gedeeltelijk door het herstellen van de gevoeligheid voor antiandrogenen, ook veelbelovend aangetoond in de behandeling van gemetastaseerde CRPC ‘ s. Een pilotstudie bij 16 asymptomatische CRPC-patiënten met lage tot matige gemetastaseerde prostaatkanker die werden behandeld met snelle cyclische niveaus van hoog (suprafysiologisch) en laag (bijna-castraatserumtestosteronniveau) testosteron cypionaat resulteerde in de verlaging van PSA-niveau en radiografische respons.243 deze strategie werd genoemd bipolaire androgen therapie (vleermuis) en toont grote belofte in de behandeling van CRPC patiënten, hoewel de grotere proeven voor verdere evaluatie worden vereist.