Murientyfus: een niet-herkende Vectorziekte

Abstract

Murientyfus, een acute koortsziekte veroorzaakt door Rickettsia typhi, wordt wereldwijd verspreid. Voornamelijk overgedragen door de vlooien van knaagdieren, wordt het geassocieerd met steden en havens waar stedelijke ratten (Rattus rattus en Rattus norvegicus) zijn overvloedig. In de Verenigde Staten zijn de gevallen geconcentreerd in voorstedelijke gebieden van Texas en Californië. In tegenstelling tot de klassieke rat-vlo-rat cyclus, de belangrijkste reservoirs van infectie in deze gebieden zijn opossums en katten. De kattenvlo, Ctenocephalides felis, is geïdentificeerd als de belangrijkste vector. In Texas komen murientyfus-gevallen voor in de lente en de zomer, terwijl in Californië gevallen zijn gedocumenteerd in de zomer en de herfst. De meeste patiënten met koorts, en velen hebben huiduitslag en hoofdpijn. Serologische testen met de indirecte immunofluorescentietest is de aangewezen diagnostische methode. Doxycycline is het antibioticum van keuze en is aangetoond dat het het verloop van de ziekte verkort.

in de afgelopen twee decennia zijn ernstige muggen-en ticketinfecties, zoals Lyme borreliose en West-Nijlvirusinfecties, ontstaan in voorstedelijke settings in de Verenigde Staten . Door vlooien overgedragen ziekten, zoals epidemische en endemische (murient) tyfus, die voorheen gebruikelijk was in stedelijke populaties van mensen met een hoge dichtheid en knaagdieren, zijn bijna geëlimineerd in de Verenigde Staten . Echter, murientyfus blijft worden gedocumenteerd in voorstedelijke settings, waar opossums, katten, en hun vlooien naast elkaar bestaan . Wereldwijd zijn murientyfus gedocumenteerd in diverse geografische gebieden, waaronder de Middellandse Zee, Afrika, Zuidoost-Azië en de Verenigde Staten . In de Verenigde Staten vermoeden veel artsen echter aanvankelijk geen diagnose van murientyfus vanwege de beperkte geografische locaties waar het is gemeld—voornamelijk Texas en Californië—en vanwege de niet-specifieke klinische presentatie. Murientyfus kan een lange lijst van ernstige vectorinfecties nabootsen (bijv. Rocky Mountain spotted fever, ehrlichiose en anaplasmose, West Nile virus fever, babesiose en dengue) en niet-Vector-geassocieerde infecties (bijv. tyfus, invasieve meningokokkenziekte, leptospirose, virale en bacteriële meningitis, mazelen, toxisch shocksyndroom, secundaire syfilis en Kawasaki syndroom) . Clinici worden geconfronteerd met een extra uitdaging in die zin dat relevante fysieke en historische bevindingen vaak niet worden onthuld tijdens klinische evaluatie; patiënten vertonen in bijna 50% van de gevallen geen uitslag en in veel gevallen kunnen ze zich geen voorgeschiedenis herinneren van een vlooienbeet . In dit overzicht vatten we de huidige epidemiologie en ecologie van murientyfus in de Verenigde Staten samen, evenals klinische presentatie, diagnostische overwegingen, behandelingen en preventiestrategieën voor de volksgezondheid.

etiologie

Rickettsia typhi is het etiologische agens van murientyfus, die vaak aangeduid wordt als” endemische tyfus “of” vlektyfus.”De pathogene leden van Rickettsia soorten worden gecategoriseerd binnen de spotted fever group (SFG) of de typhus group (TG), waarvan R. typhi lid is. Net als andere rickettsiae is R. typhi een kleine (0,4×1,3 µm), gramnegatieve, obligate, intracellulaire bacterie die afhankelijk is van hematofaag geleedpotigen (bijv. vlooien en teken) en zoogdieren om zijn levenscyclus te behouden. R. typhi vermenigvuldigt zich in de epitheliale cellen van de midgut van de vlo en wordt vergoten in de ontlasting, die worden afgezet terwijl de vlo zich voedt . Mensen en andere zoogdieren verwerven de bacteriën vooral wanneer de vlooienbeten en uitwerpselen worden ingeënt in de beet plaats . De bacteriën infecteren ook de voortplantingsorganen van de vlo, waardoor de infectie transovariaal kan worden overgedragen .

een nieuw rickettsia-agens, R. felis, is gevonden in kattenvlooien (Ctenocephalides felis) en opossums (Didelphis marsupialis) in de zuidelijke regio ‘ s van Californië en Texas. Het middel is geïdentificeerd als de oorzaak van tyfus-achtige ziekte bij patiënten uit de Verenigde Staten (Texas), Mexico, Frankrijk en Brazilië . R. felis deelt antigene en genetische componenten van zowel TG als SFG rickettsiae. Hoewel het genetisch dichter bij soorten in de SFG is geplaatst, hebben moleculaire studies aangetoond dat R. felis en R. typhi bij mensen serologisch niet van elkaar te onderscheiden zijn . Differentiatie tussen de 2 soorten vereist analyse door PCR .

ecologie en Epidemiologie

buiten de Verenigde Staten zijn de menselijke gevallen geconcentreerd in tropische en subtropische kustregio ‘ s—en met name in stedelijke omgevingen, waar vaak hoge populaties ratten worden aangetroffen . De typische cyclus van R. typhi betreft de dak-en Noorse ratten (Rattus rattus en Rattus norvegicus, respectievelijk) en de rattenvlo (Xenopsylla cheopis). Het rattenreservoir dient niet alleen als gastheer voor de vlooienvector, maar maakt ook rickettsiae beschikbaar in het bloed voor vlooien, die rickettsiae tijdens de daaropvolgende voeding naar een rattenhost overbrengen . De rattenvlo bijt niet routinematig mensen, maar zal dit doen in de afwezigheid van hun normale gastheren . Deze rat-vlo-rat cyclus blijft de belangrijkste infectieroute over de hele wereld, vooral in het Verre Oosten en de Middellandse Zee .

veld-en epidemiologische onderzoeken uitgevoerd in het Nueces County/Corpus Christi gebied in Zuid-Texas en Los Angeles County in Zuid-Californië hebben geleid tot een herevaluatie van de klassieke stadscyclus. In deze regio ‘ s behouden huiskatten, opossums en kattenvlooien de voorstedelijke levenscyclus van R. typhi en R. felis . In de voorsteden uitlopers van Los Angeles County, Sorvillo et al. een groot deel van R. typhi-seropositieve katten (90%) en opossums (42%) in de buurt van humane murientyfus-gevallen werd gedocumenteerd, terwijl R. typhi-seropositieve ratten zelden werden gedetecteerd (2.8%), en rattenvlooien werden niet gevonden. Bovendien was het gemiddelde aantal kattenvlooien op opossums significant hoger dan bij ratten (L. Krueger, persoonlijke communicatie). Boostrom et al. verstrekte verdere gegevens over deze cyclus uit Zuid-Texas, waar 58% van de getroffen mensen gemeld in 1998 woonde binnen 0,259 km2 van R. typhi-seropositieve opossums.

de alomtegenwoordige opossum en kattenvlo zijn bijzonder effectief in het handhaven en overdragen van murientyfus. Opossums zijn peridomestische dieren die weinig natuurlijke angst voor mensen hebben en worden verspreid in >40 staten . Als voldoende voedsel en voldoende harborage beschikbaar zijn, kunnen grote populaties opossum floreren, waardoor contact met huisdieren en de overdracht van vlooien wordt bevorderd . De aanhoudende Bevolkingsgroei wordt verder bevorderd als gevolg van een gebrek aan routinematige opossumbestrijding in de meeste lokale dier-en ongediertebestrijdingsprogramma ‘ s. De kattenvlo komt wereldwijd voor en is een willekeurige feeder. Het parasiteert vaak katten, honden, buidelratten, en veel dieren van dezelfde grootte, maar het zal gemakkelijk overschakelen naar verschillende gastheren en zal gemakkelijk bijten mensen .

onderzoek naar de aanwezigheid van R. felis in de voorstedelijke cyclus heeft ontdekt dat de soort zowel kattenvlo-als opossumpopulaties in hogere proporties infecteert dan R. typhi. Kattenvlooien van opossums die in de buurt van de getroffen mensen in het zuiden van Texas gevangen zaten, hadden een infectiepercentage, zoals gedetecteerd door PCR, van 3,8% voor R. felis maar van slechts 0,8% voor R. typhi . Een aanvullend onderzoek naar seroprevalentie van opossums die in Corpus Christi werden bemonsterd, toonde aan dat 22% geïnfecteerd was met R. felis en dat 8% geïnfecteerd was met R. typhi . Hoewel zowel R. typhi-en R. kattenvlooien die door felis zijn geïnfecteerd zijn gevonden op opossums, kattenvlooien die in het wild zijn verzameld, zijn nooit gelijktijdig besmet bevonden . Aan de andere kant kan een dubbele infectie bij opossums niet worden uitgesloten, omdat antilichamen tegen beide infecties zijn gedocumenteerd .

vanaf de eerste identificatie in de Verenigde Staten in 1913 tot het midden van de jaren 1940 werden jaarlijks >5000 gevallen van murientyfus gerapporteerd, voornamelijk in de zuidoostelijke staten en Californië. Een agressieve campagne die in 1945 door de US Public Health Service werd gestart om ratten en hun vlooien onder controle te houden, verminderde het aantal tyfus-meldingen tot <100 gevallen per jaar tegen het einde van de jaren tachtig . Sinds 1980 zijn de case reports afgenomen naar de zuidelijke regio ‘ s van Texas en Californië waar de opossum de levenscyclus handhaaft . Hawaï kende in 2002 echter een uitbraak van murientyfus 47 gevallen op 5 eilanden, waarbij Maui 74% van de gevallen voor zijn rekening nam. Murientyfus blijft endemisch op de eilanden Maui, Kauai en Oahu . Hoewel het dierenreservoir in Hawaii niet definitief is geïdentificeerd, wordt de knaagdier-vlooiencyclus vermoed. Ratten van R. rattus en R. norvegicus, gevangen uit de huizen van patiënten bij een uitbraak van muizen in 1998 op Kauai, testten positief op R. typhi. Serologische studies van extra potentiële reservoirs in Hawaii hebben tyfusgroep-positieve Polynesische ratten (Rattus exulans) en huismuizen (mus musculus) aangetoond .Sinds 1950 zijn in Californië slechts enkele zuidelijke county ‘ s murientyfus waargenomen, waarbij Los Angeles County 42% -90% van de gevallen in de staat voor zijn rekening neemt (3-21 gevallen per jaar) . Als gevolg van de verschuiving in de transmissiecyclus, tyfus begon te verdwijnen uit het centrum van Los Angeles en verschijnen in de aangrenzende uitlopers, een voorstedelijk gebied met aanzienlijke vegetatie. In 2006 werd een uitbraak van 21 gevallen van murientyfus vastgesteld in gebieden ten westen en zuiden van Los Angeles County waar tyfus meestal niet wordt gevonden. Serologische studies toonden aan dat de suburbane cyclus ook deze nieuwe epidemie voortstuwt (L. Krueger, persoonlijke communicatie). De factoren die aan deze oost-en Zuidelijke opkomst van gevallen ten grondslag liggen zijn niet volledig begrepen; sommige gezondheidsdeskundigen hebben gespeculeerd dat opossum rescue societies’ relocatieprogramma ‘ s en beweging van verwilderde kattenkolonies zouden kunnen bijdragen (L. Krueger, persoonlijke communicatie). Of deze nieuwe cluster van gevallen een uitbreiding van het gebied van endemiciteit vertegenwoordigt of de opkomst van een afzonderlijke en afzonderlijke focus valt nog te bezien.

betrouwbare landelijke gevallen zijn niet bekend, omdat murientyfus niet Nationaal gemeld kan worden; in sommige staten, waaronder Californië, Texas en Hawaii, is murientyfus wel gemeld (J. W. Krebs, personal communication) . In Californië zijn de afgelopen 13 jaar jaarlijks 3-21 gevallen van murientyfus gemeld . In vergelijking, Texas heeft gemeld 9-72 gevallen per jaar, en Hawaii heeft gemeld 5-6 gevallen per jaar . Vergelijkingen tussen staten zijn echter moeilijk te interpreteren als gevolg van het ontbreken van een standaard gevalsdefinitie.

overdracht van murientyfus correleert nauwer met de populatie van geschikte vlooienvectoren dan met reservoirs. Vlooien verspreiden zich het meest succesvol in warme, droge omgevingen. Murientyfus volgt dus vaak een seizoensgebonden spreiding. In gebieden van de wereld die getroffen zijn door de klassieke rat-vlo-rat cyclus, zijn de meeste gevallen gedocumenteerd in de late zomer en vroege herfst, wanneer X. cheopis vlooien het meest voorkomen . Hawaii, met name Maui en Kauai, heeft geen seizoensgebonden distributie; dit is mogelijk te wijten aan het onderhoud van infectieuze vlooienuitwerpselen in stof en unieke voedselvoorraden het hele jaar door . Echter, in Texas, waar de voorstedelijke cyclus heerst, gevallen zijn het meest voorkomende van April tot juni, terwijl de meeste gevallen in Californië worden gemeld gedurende de zomer en de herfst .

klinische presentatie en diagnose

de klinische presentatie van murientyfus is beschreven in klinische series met patiënten uit de Verenigde Staten (Texas), Griekenland, Spanje en Thailand . Hoewel deze studies afkomstig zijn van uiteenlopende geografische locaties, laat het gebruik van gestandaardiseerde serologische diagnostische testmethoden, zoals de directe immunofluorescentietest en de indirecte immunofluorescentietest (IFA), hen toe om de presentatie van murientyfus en de reactie op antimicrobiële therapie globaal te beschrijven.

Tabel 1 geeft een samenvatting van de vaak en minder vaak voorkomende klachten en symptomen geassocieerd met murientyfus. Na een incubatieperiode van 7-14 dagen zijn de meest voorkomende symptomen koorts, die 3-7 dagen kan duren, hoofdpijn, huiduitslag en artralgie (tabel 1). Drie casestudy ‘ s meldden dat koorts van onbekende oorsprong de meest voorkomende diagnose was bij patiënten, waaronder kinderen, die uiteindelijk de diagnose murientyfus kregen . Hoewel uitslag is een gemeenschappelijk kenmerk van ricketsiale ziekte diagnose, de aanwezigheid in patiënten met murientyfus is variabel en kan variëren van slechts 20% van de patiënten tot maar liefst 80% . De huiduitslag geassocieerd met murientyfus wordt beschreven als zijnde niet -pruritisch, maculair, of maculopapulair; beginnend op de romp en vervolgens perifeer verspreiden, sparen de handpalmen en zolen; duren 1-4 dagen; en optreden, gemiddeld ∼1 week na het begin van de koorts . Vlooienbeten worden soms gevonden tijdens het onderzoek en werden gemeld in 13,6% van de gevallen in een studie van de Canarische Eilanden, Spanje, en in 39% van de gevallen in een studie uit Texas .

het sterftecijfer voor murientyfus is laag bij gebruik van geschikte antibiotica (1%), en het werd vastgesteld op 4% zonder gebruik van antibiotica. In de meeste gevallen zal het zich presenteren als een acute, zelfbeperkte ziekte zonder complicaties . Het risico op klinische ernst kan toenemen met mannelijk geslacht, Afrikaanse oorsprong, glucose-6-fosfaatdehydrogenase-deficiëntie, hogere leeftijd, vertraagde diagnose, lever-en nierdisfunctie, afwijkingen van het CZS en pulmonale aantasting . Ernstige complicaties zijn echter geassocieerd met acute infectie. De diagnose van cultuurnegatieve endocarditis als gevolg van R. typhi is gebaseerd op de resultaten van een lichamelijk onderzoek, echocardiografisch onderzoek en seriële serologische tests . Miltruptuur is gedocumenteerd bij zowel volwassenen als kinderen met aanhoudende koorts en buikpijn . Miltruptuur wordt gediagnosticeerd door abdominale CT of MRI . Er is waargenomen dat CZS-complicaties optreden van 10 dagen tot 3 weken na het begin van de met koorts gepaard gaande ziekte, waarbij patiënten hoofdpijn, koorts en stijve nek vertonen . Meer ernstige neurologische symptomen, zoals papilledeem en focale neurologische tekorten (bijvoorbeeld hemiparese of gezichtszenuwverlamming), zijn ook gedocumenteerd . De bevindingen van de analyse van CSF-monsters komen overeen met “aseptische meningitis”, met WBC-tellingen van 10-640 cellen/mm3 en een overwicht van mononucleaire cellen, een normaal glucosegehalte en normaal tot verhoogd totaal eiwitgehalte . Serologische studies van CSF-monsters verkregen van patiënten toonden sterk positieve R. typhi IgM-titers aan .

de meest beschreven laboratoriumafwijkingen geassocieerd met murientyfus omvatten bloedarmoede (18% -75% van de gevallen), verlaagd aantal WBC ’s (18% -40%), verhoogd aantal WBC’ s (1% -29%), verhoogd sedimentatiepercentage van erytrocyten (59% -89%) en trombocytopenie (19% -48%). Verhoogde aminotransferasespiegels (3-5 maal het normale niveau) worden waargenomen in 38% -90% van de gevallen en hypoalbumemie is waargenomen in 46% -89% .

laboratoriumdiagnose

hoewel de meeste rickettsiale infecties worden gediagnosticeerd met behulp van serologische methoden, waarbij de IFA als de “gouden standaard” wordt genoteerd, zijn deze tests zelden Diagnostisch wanneer bloedmonsters worden verzameld bij het begin van de symptomen. Een convalescent-fase specimen wordt gewoonlijk vereist om de diagnose te bevestigen . In een grote reeks uit Texas waren in 50% van de gevallen diagnostische IFA-titers aanwezig aan het einde van de eerste week van de ziekte en in bijna alle gevallen 15 dagen na aanvang . Een ⩾4-voudige verhoging van de titer tussen de acute – en convalescent-fase monsters wordt beschouwd als diagnostisch.

de IFA bevat alle rickettsiale hittelabiele eiwitantigenen en het lipopolysaccharideantigeen van de groep dat groepsreactieve serologische testresultaten oplevert. EIA gebruikt antigenen die op microtiterputten met een laag worden bedekt of op nitrocellulose worden geà mmobiliseerd. Dot EIA kits hebben een gevoeligheid van 88% en een specificiteit van 91% , vergeleken met een IFA titer van >1:64 voor de diagnose van murientyfus. Voor vele jaren, agglutinatie van de OX-19 en OX-2 stammen van Proteus vulgaris en van de OX-K van Proteus mirabilis, vaak aangeduid als Weil Felix tests, werden gebruikt voor de diagnose van rickettsial infectie. De tests van Weil Felix hebben slechte specificiteit, vergeleken met de analyses van IFA en EIA, die de kenmerkende methodes van keus zouden moeten zijn . Andere beschikbare serologische analyses omvatten de indirecte immunoperoxidaseanalyse, latexagglutinatie, lijnvlek, en Western immunoblot.

isolatie van rickettsiae uit bloedculturen is zelden succesvol en wordt meestal in gespecialiseerde onderzoekslaboratoria uitgevoerd. Indien geprobeerd, moeten bloedmonsters worden verzameld in een steriele heparinebevattende injectieflacon voordat antimicrobiële middelen worden toegediend die werkzaam zijn tegen rickettsiae (zie Walker et al. voor details).

PCR is gebruikt om zowel de SFG als TG te versterken. De diagnose is gesteld door middel van PCR met gebruik van perifere bloed -, buffy coat-en plasmamonsters en af en toe met verse, bevroren of paraffine-ingebedde weefselmonsters of met geleedpotige vectoren verkregen tijdens ecologische surveillance (d.w.z. kattenvlooien) .

behandeling

antimicrobiële testen worden niet routinematig uitgevoerd op rickettsiae. Net als bij andere rickettsiale ziekten, de voorkeur antibioticum is een tetracycline-specifiek, doxycycline voor kinderen en niet-zwangere vrouwen . Klinische series uit Griekenland en de Verenigde Staten hebben aangetoond dat doxycycline resulteerde in een gemiddelde duur van febriele ziekte van 3 dagen . Chlooramfenicol is ook getoond efficiënt te zijn en kan een alternatieve behandeling in zwangere vrouwen zijn die in hun eerste en tweede trimesters zijn . Chinolonen, zoals ciprofloxacine of ofloxacine, kunnen ook effectieve alternatieven zijn. In vitro studies uit Zweden en een studie uit Spanje toonden aan dat quinolonen een effectieve therapie waren, maar dat de duur van de met koorts gepaard gaande ziekte langer was dan die van de behandeling met doxycycline ; in 1 casusrapport had een reiziger die uit Thailand terugkeerde echter een slechte respons op ciprofloxacine . De huidige aanbeveling voor de behandeling van vermoede murientyfus bij volwassenen is doxycycline (100 mg oraal of intraveneus tweemaal daags voor ernstige infectie), die wordt voortgezet gedurende 3 dagen nadat de symptomen zijn verdwenen . Doxycycline wordt als veilig beschouwd voor de behandeling van kinderen <9 jaar die een rickettsiale infectie vermoeden, omdat de kuur meestal kort is (3-7 dagen), waardoor het risico op tandkleuring wordt beperkt .

preventie en uitdagingen

het vermogen van clinici om murientyfus te vermoeden en te diagnosticeren alvorens de resultaten van serologische bevestigende tests te ontvangen, blijft een uitdaging, omdat de arts zich beperkt bewust is van deze infectie als gevolg van de regionale geografische ligging van murientyfus en de niet-specifieke klinische presentatie. Bij de differentiële diagnose dient echter rekening te worden gehouden met muistyfus als een patiënt aanhoudende koorts heeft van 3-5 dagen zonder verklaring, als een voorgeschiedenis van blootstelling aan opossum of katten (in Zuid-Californië en Texas) en contact met vlooien waarschijnlijk is, of als er een voorgeschiedenis is van reizen naar tropische of semitropische omgevingen waar grote rattenpopulaties waarschijnlijk bestaan. Empirische behandeling met doxycycline moet worden gestart terwijl laboratoriumbevestiging van de diagnose nog hangende is. Alle vermoede gevallen van murientyfus moeten onmiddellijk worden gemeld aan de lokale gezondheidsdienst vanwege de mogelijke verspreiding.

hoewel murientyfus beperkt is tot zeer specifieke gebieden in de Verenigde Staten, bestaat de kans dat zich in nieuwe plaatsen gevallen voordoen. De vector-en reservoir-componenten van zowel de stedelijke als voorstedelijke onderhoudscycli zijn alomtegenwoordig, en R. typhi is gedetecteerd in een veelheid van andere zoogdieren .

de rol van R. felis als de oorzaak van murientyfus moet worden verduidelijkt. Zowel historische als actuele informatie over murientyfus wordt gecompliceerd door de overlappende distributie en kruisreactiviteit van R. typhi met R. felis. Retrospectieve studies van gevallen in Texas hebben aangetoond dat sommige patiënten van wie eerder werd gedacht dat ze geïnfecteerd waren met R. typhi, in feite geïnfecteerd waren met R. felis . Deze ontdekking, evenals de wijdverbreide aanwezigheid van R. felis in het wild (vergeleken met R. typhi) heeft zorgen gewekt over de omvang van zijn rol bij menselijke infecties.Tyfus-infectie kan effectief worden voorkomen door Vlooienbestrijding bij huisdieren, in het bijzonder bij gedomesticeerde katten. Loof in de tuin moet worden bijgesneden, zodat het geen harborage voor knaagdieren, opossums, en zwerfdieren of wilde katten. Schermen moeten worden geplaatst op ramen en kruipruimtes om de binnenkomst van dieren in het huis te voorkomen. Voedselbronnen, zoals open vuilnisbakken, gevallen voedsel en voer voor huisdieren die wilde dieren zouden kunnen aanmoedigen om zich rond het huis te vestigen, moeten worden geëlimineerd.

Dankbetuigingen

Wij danken Esther Tazartes, voor haar redactionele hulp, en David Dassey, voor zijn doordachte recensie van dit manuscript en nuttige suggesties.

potentiële belangenconflicten. R. H. C. en V. N.: geen conflicten.