Novoseven
CLINICAL PHARMACOLOGY
Pharmacodynamics
NovoSeven (coagulation factor viia (recombinant)) is recombinant Factor VIIa and, when complexed with tissue factor can activate coagulation Factor X to Factor Xa, as well as coagulation Factor IX to Factor IXa. Factor Xa, in complex met andere factoren, zet vervolgens protrombine om in trombine, wat leidt tot de vorming van een hemostatische plug door fibrinogeen om te zetten in fibrine en daardoor lokale hemostase te induceren. Dit proces kan ook plaatsvinden op het oppervlak van geactiveerde bloedplaatjes.
het effect van NovoSeven (stollingsfactor viia (recombinant)) op stolling bij patiënten met of zonder hemofilie is in verschillende modelsystemen onderzocht. In een in vitro model van door weefselfactor geïnitieerde bloedstolling (figuur a)2, verhoogde de toevoeging van NovoSeven (stollingsfactor viia (recombinant)) zowel de snelheid als het niveau van trombinevorming in normaal bloed en hemofilie A, met een effect dat wordt aangetoond bij NovoSeven (stollingsfactor viia (recombinant)) concentraties vanaf 10 nM. In dit model werd vers menselijk bloed behandeld met maà s trypsine inhibitor (CTI) om de Contactweg van bloedstolling te blokkeren. Weefselfactor (TF) werd toegevoegd om stolling in aan-en afwezigheid van NovoSeven (stollingsfactor viia (recombinant)) voor beide bloedtypen in gang te zetten.
in een afzonderlijk model, en in overeenstemming met eerdere rapporten3, tonen escalerende doses van NovoSeven (stollingsfactor viia (recombinant)) in hemofilieplasma een dosisafhankelijke toename in trombinevorming aan (Figuur B). In dit model werd plaatjesrijk normaal en hemofilieplasma aangepast met autoloog plasma tot 200.000 bloedplaatjes/µl. De coagulatie werd geïnitieerd door toevoeging van weefselfactor en CaCl2. De trombinevorming werd gemeten in aanwezigheid van een trombinesubstraat en diverse toegevoegde concentraties van rFVIIa.
figuur A
figuur B
TF-geïnitieerde stolling van normaal en hemofilie een bloedplaatjesrijk plasma in aanwezigheid van rFVIIa.
farmacokinetiek
hemofilie A of B
congenitale Factor VII-deficiëntie
de normale Factor VII-plasmaconcentratie is 0. 5 µg / mL. Factor VII-niveaus van 15-25% (0,075-0.125 µg / mL) zijn over het algemeen voldoende om een normale hemostase te bereiken. Een persoon van 70 kg met FVII-deficiëntie (plasmavolume van ongeveer 3000 mL) zou dus 3,2 – 5,4 µg/kg NovoSeven (stollingsfactor viia (recombinant)) nodig hebben om hemostase te verzekeren, uitgaande van 100% herstel. Aangezien het gemiddelde plasmaherstel voor NovoSeven (coagulatiefactor viia (recombinant)) 20% bedraagt voor patiënten met FVII-deficiëntie, is een NovoSeven (coagulatiefactor viia (recombinant)) – doseringsbereik van 16-27 µg/kg nodig om voldoende FVII-plasmaspiegels voor hemostase te bereiken.
klinische Studies
er zijn geen directe vergelijkingen met andere coagulatieproducten uitgevoerd, daarom kunnen er GEEN conclusies worden getrokken met betrekking tot de vergelijkende veiligheid of werkzaamheid.
hemofilie A of B met remmers tegen Factor VIII of factor IX
Open Protocol gebruik
het grootste aantal patiënten dat NovoSeven (coagulatiefactor viia (recombinant)) kreeg tijdens de onderzoeksfase van de productontwikkeling, was betrokken bij een open protocol studie (studie A)6,7,8 die in 1988, kort na voltooiing van de farmacokinetische studie, begon te worden opgenomen. Deze patiënten waren personen met hemofilie Type A of B (met of zonder remmers), personen met verworven remmers tegen Factor VIII of Factor IX en enkele patiënten met FVII-deficiëntie. De klinische situaties waren divers en omvatten spier – / gewrichtsbloedingen, mucocutane bloedingen, chirurgische profylaxe, intracerebrale bloedingen en andere opkomende situaties. Dosisschema ‘ s werden voorgesteld door Novo Nordisk, maar deze waren onderworpen aan de optie van de onderzoeker. Klinische resultaten werden niet op een gestandaardiseerde manier gerapporteerd. Daarom zijn de klinische gegevens uit onderzoek A problematisch voor de beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van het product met behulp van statistische methoden.
Doseringsstudie
een dubbelblinde, gerandomiseerde vergelijkende studie (studie B)9 met twee dosisniveaus van NovoSeven (stollingsfactor viia (recombinant)) bij de behandeling van gewrichts -, spier-en mucocutane bloedingen werd uitgevoerd bij patiënten met en zonder remmers tegen hemofilie A en B. De patiënten kregen NovoSeven (stollingsfactor viia (recombinant)) zodra zij in de behandelcentra konden worden beoordeeld (4 tot 18 uur na het ervaren van een bloeding). Vijfendertig patiënten werden behandeld met de dosis van 35 µg/kg (59 episodes van gewrichtsbloedingen, 15 spierbloedingen en 5 mucocutane bloedingen) en 43 patiënten werden behandeld met de dosis van 70 µg/kg (85 episodes van gewrichtsbloedingen en 14 spierbloedingen). De dosering moest met tussenpozen van 2,5 uur worden herhaald, maar varieerde voor sommige patiënten tot vier uur. De werkzaamheid werd beoordeeld na 12 ± 2 uur of aan het einde van de behandeling, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed. Op basis van een subjectieve evaluatie door de onderzoeker waren de respectieve werkzaamheidspercentages voor de 35 en 70 µg/kg-groepen: uitstekend 59% en 60%, werkzaam 12% en 11%, en gedeeltelijk werkzaam 17% en 20%. Het gemiddelde aantal injecties dat nodig was om hemostase te bereiken was 2,8 en 3,2 voor de groepen van respectievelijk 35 en 70 µg/kg.
één patiënt in de groep van 35 µg/kg en drie in de groep van 70 µg/kg ondervonden ernstige bijwerkingen die niet als gerelateerd aan NovoSeven werden beschouwd (stollingsfactor viia (recombinant)) . Twee niet-verwante sterfgevallen deden zich voor; Eén patiënt stierf aan AIDS en de andere aan een intracraniële bloeding als gevolg van een trauma.
Chirurgiestudies
twee klinische studies (Studies C en D) werden uitgevoerd om de veiligheid en werkzaamheid van rfviia-toediening tijdens en na de operatie te beoordelen bij patiënten met hemofilie A of B met remmers.
onderzoek C was een gerandomiseerd, dubbelblind klinisch onderzoek met parallelle groepen (29 patiënten met hemofilie A of B en remmers of verworven remmers van FVIII/FIX, die grote of kleine chirurgische ingrepen ondergingen). 10 patiënten kregen voorafgaand aan de operatie intraveneuze bolus rfviia (ofwel 35 µg/kg, N=15; of 90 µg/kg, N=14), intra-operatief naar behoefte, vervolgens om de 2 uur gedurende de volgende 48 uur, te beginnen bij het sluiten van de wond. Om de hemostase te handhaven werden om de 2 tot 6 uur aanvullende doses toegediend tot nog eens 3 dagen. Na maximaal 5 dagen dubbelblinde behandeling kan de behandeling indien nodig op open-label wijze worden voortgezet (90 µg/kg rFVIIa om de 2-6 uur). De werkzaamheid werd beoordeeld tijdens de intraoperatieve periode en postoperatief vanaf het tijdstip van wondsluiting (uur 0) tot en met Dag 5.
wanneer de werkzaamheidsbeoordelingen op elk tijdstip in tabelvorm werden weergegeven met een last value carried forward-benadering (patiënten die het onderzoek vroegtijdig voltooiden en effectieve hemostase hadden bereikt, werden als “effectief”geteld en degenen die stopten wegens falen van de behandeling of bijwerkingen werden op elk tijdstip daarna als “ineffectief”geteld), werden de resultaten aan het einde van de 5-daagse dubbelblinde behandelingsperiode samengevat in de onderstaande tabel. Drieëntwintig patiënten voltooiden met succes het gehele onderzoek (inclusief de open-label periode na de 5-daagse dubbelblinde periode) met bevredigende hemostase.
Onderzoek C: Dosis Vergelijking van de Werkzaamheid in Grote en Kleine Chirurgie -LastValue Overgedragen*
| Aantal effectieve (E)/niet effectief (I) reacties in elke dosis groep | |||||||||||
| een Grote Operatie | Kleine Ingreep | ||||||||||
| 35 µg/kg (n= 5) |
90 µg/kg (n= 6) |
35 µg/kg (n =10) |
90 µg/kg (n= 8) |
Totaal (n =29) |
|||||||
| E | I | E | I | E | I | E | I | E | Ik | ||
| Intraoperatieve | 5 | 0 | 6 | 0 | 10 | 0 | 7 | 1 | 28 | 1 | |
| Post-Op | |||||||||||
| Uur | 0 | 5 | 0 | 6 | 0 | 8 | 2 | 6 | 2 | 25 | 4 |
| 8 | 4 | 1 | 5 | 1 | 9 | 1 | 7 | 1 | 25 | 4 | |
| 24 | 4 | 1 | 6 | 0 | 9 | 1 | 6 | 2 | 25 | 4 | |
| 48 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | |
| Dag | 3 | 2 | 3 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 |
| 4 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | |
| 5 | 3 | 2 | 5 | 1 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 | |
| *Patiënten die voltooide het begin van de studie hebben bereikt effectieve hemostase werden beschouwd als effectief in de latere tijd-punten, en patiënten die beëindigde te wijten aan de behandeling storing of negatieve gebeurtenissen werden geteld als ineffectief op latere tijdstippen. Alleen effectieve ratings werden geteld als succesvolle hemostase (ratings van “gedeeltelijk effectief” werden niet geteld). Tien patiënten voltooiden het onderzoek op Dag 5 omdat hun bloeding was verdwenen en ze uit het ziekenhuis werden ontslagen. Drie patiënten stopten met de studie vanwege ineffectieve therapie en één patiënt verliet de studie vanwege een bijwerking. | |||||||||||
E: aantal patiënten waarbij de rFVIIa-behandeling effectief was; I: aantal patiënten waarbij de rFVIIa-behandeling niet effectief was
onderzoek C: Dosering per Operatiecategorie
voorafgaand aan de operatie werd een bolusdosis van 90 µg/kg rFVIIa toegediend aan zowel bolus-als continue-infusiegroepen. De bolusinjectiegroep kreeg vervolgens 90 µg / kg rFVIIa door middel van een i. v.bolusinjectie om de 2 uur tijdens de procedure en gedurende de eerste 5 dagen, daarna om de 4 uur van Dag 6 tot dag 10. De groep met continue infusie kreeg 50 µg/kg / u rFVIIa via I. V. continue infusie gedurende de eerste 5 dagen en een infusie van 25 µg/kg/u van Dag 6 tot dag 10. Voor beide met rFVIIa behandelde groepen waren twee bolusreddingsdoses van 90 µg/kg toegestaan gedurende een periode van 24 uur.
de bolusinjectie (90 µg/kg) en continue infusie (50 µg/kg/u) behandelingsgroepen vertoonden een vergelijkbare werkzaamheid in het bereiken en handhaven van hemostase bij grote operaties vanaf wondsluiting tot dag 10. Voor de evaluatie van de Globale Hemostasebehandeling voor algemeen succes bij het bereiken en handhaven van hemostase aan het einde van de onderzoeksperiode werd de behandeling beoordeeld als effectief bij 9 patiënten (75%) en ineffectief bij 3 patiënten (25%) voor beide behandelingsgroepen.
wanneer de werkzaamheidsbeoordelingen op elk tijdstip in tabelvorm werden weergegeven met een “last value carried forward” – benadering (patiënten die het onderzoek vroegtijdig voltooiden en effectieve hemostase hadden bereikt, werden op elk tijdstip als “effectief” geteld, en degenen die stopten wegens falen van de behandeling werden op elk tijdstip daarna als “ineffectief” geteld), werden de resultaten samengevat in de onderstaande tabel.
onderzoek D: werkzaamheid van bolusdosering vs. Continue Infusie in een Grote Operatie – Laatste Waarde van de Overgedragen*
| Aantal effectieve (E)/niet effectief (I) reacties in elke dosis groep |
|||||
| Bolus Injectie (rFVIIa 90µg/kg) n = 12 |
Continue Infusie (rFVIIa 50µg/kg/h) n =12 |
||||
| E | I | E | ik | ||
| Post-Op | |||||
| Uur | 0 | 12 | 0 | 12 | 0 |
| 8 | 12 | 0 | 11 | 1 | |
| 24 | 12 | 0 | 10 | 2 | |
| 48 | 10 | 2 | 11 | 1 | |
| 72 | 9 | 3 | 11 | 1 | |
| Dag | 4 | 11 | 1 | 10 | 2 |
| 5 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 6 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 7 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 8 | 10 | 2 | 10 | 2 | |
| 9 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 10 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| *Patiënten die voltooide het begin van de studie hebben bereikt hemostase beschouwd als effectief in de latere tijd-punten, en patiënten die stopten vanwege falen van de behandeling geteld als ineffectief op Volgende tijd-punten. Acht patiënten voltooiden het onderzoek vroegtijdig omdat hun bloeding was verdwenen en ze uit het ziekenhuis werden ontslagen. Vier patiënten stopten met de studie vanwege ineffectieve therapie en één patiënt verliet de studie vanwege een hemartrose die werd beschreven als een bijwerking. | |||||
E: aantal patiënten waarbij de rFVIIa-behandeling effectief was; I: aantal patiënten waarbij de rFVIIa-behandeling niet effectief was
onderzoek D: Dosering per behandelingsgroep
congenitale Factor VII-deficiëntie
uit gepubliceerde literatuur en interne bronnen zijn gegevens verzameld voor 70 patiënten met Factor VII-deficiëntie die behandeld werden met NovoSeven (coagulatiefactor viia (recombinant)) voor 124 bloedingsepisodes, operaties of profylaxe regimes. Tweeëndertig van deze patiënten namen deel aan onderzoeken met Novo Nordisk naar nood-en compassionate use (43 niet-chirurgische bloedingen, 26 operaties); 35 werden gemeld in de gepubliceerde literatuur (20 operaties, 10 niet-chirurgische bloedingsepisodes, 4 gevallen van keizersnede of vaginale geboorte, en 10 gevallen van langdurige profylaxe en 1 geval van behandeling op aanvraag); en 3 kwamen uit een register dat werd bijgehouden door de hemofilie en trombose Research Society (9 bloedingsepisodes, 1 operatie). De dosering varieerde van 6-98 µg / kg toegediend om de 2-12 uur (behalve voor profylaxe, waarbij doses werden toegediend van 2 maal per dag tot 2 maal per week). De patiënten werden behandeld met een gemiddelde van 1-10 doses. De behandeling was effectief (bloeding gestopt of de behandeling werd door de arts als effectief beoordeeld) bij 93% van de episodes (90% voor patiënten in de studie, 98% voor gepubliceerde patiënten, 90% voor patiënten in het HTRS-register).
verworven hemofilie
gegevens zijn verzameld uit vier studies in het compassionate use program, uitgevoerd door Novo Nordisk en de Hemophila and Thrombosis Research Society (HTRS) registry. In totaal werden 70 patiënten met verworven hemofilie behandeld met NovoSeven (stollingsfactor viia (recombinant)) gedurende 113 bloedingsepisodes, operaties of traumatisch letsel. Eenenzestig van deze patiënten kwamen uit het “compassionate use program” met 100 bloedingen (68 niet-chirurgische en 32 chirurgische bloedingen) en 9 patiënten kwamen uit het HTRS-register met 13 bloedingen (8 niet-chirurgische, 3 chirurgische en 2 episodes geclassificeerd als andere). Gelijktijdig gebruik van andere hemostatische middelen trad op bij 29/70 (41%); 13 (19%) kreeg meer dan één hemostatische stof. De meest gebruikte hemostatische middelen waren antifibrinolytica, Factor VIII en geactiveerde concentraten van het protrombinecomplex.
de ‘compassionate use’ – programma ‘ s en het HTRS-register zijn niet ontworpen om doses te selecteren of eerstelijnse werkzaamheid of werkzaamheid te vergelijken bij gebruik na falen van andere hemostatische middelen (“salvage treatment”). Een dosisrespons werd niet waargenomen bij doses variërend van 70-90 µg / kg.
werkzaamheid per dosisgroep, voor patiënten die Doses kregen variërend van < 61 tot > 90 µg / kg rFVIIa, “Compassionate Use” – programma ‘ s en HTRS-register
2. Butenas, S., et al. : Mechanism of factor VIIa-dependent coagulation in hemofilie blood, Blood 2002; 99: 923-930. Figuur een Copyright American Society of Hematology, gebruikt met toestemming.
3. Allen, G. A., et al. : Het effect van factor X-niveau op de trombinevorming en het stollingseffect van geactiveerd factor VII in een op cellen gebaseerd model van stolling, bloedstolling en fibrinolyse 2000; 11 (suppl 1): 3-7.
5. Bauer, K. A.: Treatment of Factor VII deficiëntie with recombinant Factor VIIa, hemostase 1996; 26 (suppl 1): 155-158.
6. Lusher, J., et al. : Klinische ervaring met recombinant Factor VIIa, bloedstolling en fibrinolyse 1998; 9: 119-128.
7. Bech, M. R.: Recombinant Factor VIIa in Joint and Muscle Bleeding Episodes, hemostase 1996; 26 (suppl 1): 135-138.
9. Lusher, J. M., et al. : Een gerandomiseerde, dubbelblinde vergelijking van twee doseringsniveaus van recombinant factor VIIa in de behandeling van gewrichts -, spier-en mucocutane bloedingen bij personen met hemofilie A en B, met en zonder remmer, hemofilie 1998; 4: 790-798.
10. Shapiro A. D., et al: Prospectieve, gerandomiseerde studie met twee Doses rFVIIa (NovoSeven (stollingsfactor viia (recombinant)) ) bij hemofiliepatiënten met remmers die een operatie, trombose en hemostase ondergaan 1998; 80: 773-778.