Nutritional immunology: function of natural killer cells and their modulation by resveratrol for cancer prevention and treatment

het aangeboren immuunsysteem wordt bewaard bij gewervelde dieren en is al functioneel aanwezig bij de geboorte. De cellulaire leden van het menselijke aangeboren immuunsysteem zijn verschillende leukocyten zoals monocytes, eosinophils, neutrophils, basophils, dendritische cellen, en natural killer (NK) cellen. Andere niet-cellulaire leden van het ingeboren immuunsysteem zijn het complementsysteem en een groot aantal afgescheiden cytokines als ontstekingsreactie op een bepaalde trigger. Aldus vormt het ingeboren immuunsysteem een complex en efficiënt beschermend schild tegen besmettingen maar ook kwaadaardige transformatie, en kanker, respectievelijk. Interessant, verscheidene natuurlijke samenstellingen zoals resveratrol sterk beà nvloeden de immune reactie en B.V. moduleren de activiteit van NK cellen. Daarom heeft de modulatie van het aangeboren immuunsysteem door van voeding afgeleide verbindingen een belangrijke en waardevolle invloed op de gezondheid. Vanwege de sterke link tussen voeding en kanker onderzoekt het gebied van de nutritionele immunologie intensief immuunmodulerende stoffen die aanwezig zijn of zelfs verrijkt zijn in voedingsmiddelen voor kankerpreventie en-behandeling.

NK-cellen en immuunrespons

NK-cellen werden voor het eerst geïdentificeerd in 1975 door hun vermogen om kankercellen in vitro te Lysen zonder voorafgaande immuunsensibilisatie en omvatten ongeveer 15% van alle circulerende lymfocyten . Hun belangrijkste belang ligt in de vroege gastheer verdediging tegen zowel allogene en autologe cellen na virusinfectie, infectie met bacteriën of parasieten, of tegen malignant getransformeerde cellen . De ontwikkeling van NK-cellen vindt voornamelijk plaats in het beendermerg (BM) milieu: ze worden afgeleid van hematopoëtische stamcellen die vervolgens differentiëren in gemeenschappelijke lymfoïde voorlopercellen, die zich uiteindelijk ontwikkelen tot NK/T-voorlopercellen, waaruit NK-cellen gedurende het hele leven worden afgeleid . Hun afstamming ontwikkeling wordt gekenmerkt door de sequentiële overname van oppervlakte receptoren en effector functies . Naast BM en bloed, worden NK-cellen ook gevonden in perifere weefsels met inbegrip van de lever, peritoneale holte, en placenta . Menselijke NK-cellen worden ruim gedefinieerd als CD3-CD56 + (CD3: T-cel co-receptor; CD56: neural cell adhesion molecule (NCAM)) lymfocyten en worden verder onderscheiden in CD56bright (~10% van de menselijke NK-cellen) en CD56dim (~90% van de menselijke NK-cellen) NK-cellen. CD56dim NK-cellen drukken hoge niveaus van fcy-receptor III (FcyRIII, CD16) uit die antilichaam-afhankelijke cel-gemedieerde cytotoxiciteit (ADCC) medieren, en CD56bright NK-cellen vertonen minder of geen CD16-expressie . Om hun doelen te verslaan zijn NK-cellen, na voorafgaande activering door cytokines, in staat om extravasatie en infiltratie in aangetaste weefsels . Het doden van de doelcel wordt uitgevoerd door verschillende mechanismen (Fig. 1). Ten eerste vormen NK-cellen zogenaamde immuunsynapsen (dynamische interface gevormd tussen een NK-cel en een doelcel). Ten tweede, geven de cellen van NK cytoplasmic korrels vrij, organellen die proteã NEN zoals perforin (Prf1), saposin-als familielid granulysin, en Serin-proteases genoemd granzymes zoals granzyme B (GzmB) bevatten om b. v. te splitsen verscheidene pro-caspases, die dan apoptosis in de doelcel kunnen teweegbrengen . Bovendien kan de expressie van leden van de tumornecrosefactor (TNF)-familie zoals FAS ligand (FASL), TNF en TNF-gerelateerde apoptose inducerende ligand (TRAIL) tumorcelapoptose induceren bij de vorming van immuunsynapsen. De TRAIL kan aan verscheidene doodreceptoren (DR) binden, waarvan twee agonistisch zijn (DR4 (TRAIL-R1) en DR5 (TRAIL-R2)) en apoptose veroorzaken, en twee van die antagonistisch zijn (decoy receptor 1 (DcR1, TRAIL-R3) en DcR2 (TRAIL-R4)) en apoptose niet kunnen veroorzaken. Een andere mogelijkheid om actie te ondernemen tegen doelcellen is de secretie van een aantal effectorcytokines zoals interferon-γ (IFN-γ), granulocyt-macrofaag kolonie-stimulerende factor (GM-CSF), en interleukine (IL) zoals IL-5, IL-10, of IL-13 na het bereiken van verschillende stadia van NK-cel differentiatie (Fig. 1). Daarnaast NK-cellen scheiden een verscheidenheid van chemokines inbegrip van de chemokine-C-C-motief ligand 2 (CCL2, monocyt-chemoattractant protein (MCP)-1), CCL3 (macrofaag inflammatoire eiwitten (MIP)-1α), CCL4 (MIP-1β), CCL5 (geregeld bij activatie normale T-cel uitgedrukt en uitgescheiden (RANTES)), chemokine-X-C motief ligand 1 (XCL1, lymphotactin), en chemokine-C-X-C motief ligand 8 (CXCL8, IL-8) om colocalize met andere immuuncellen, zoals dendritische cellen in de gebieden van ontsteking (Afb. 1) . Met een brede waaier van de receptoren van de patroonherkenning (PRRs), kunnen de verschillende types van immune cellen specifiek behouden pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs) identificeren, die uitsluitend op microben zoals virussen, bacteriën, parasieten, en schimmels aanwezig zijn. Leden van de belangrijkste PRR-families zijn transmembrane Toll-like receptoren (TLRs), C-type lectin receptoren (CLRs), cytoplasmic nucleotide oligomerization domain (NOD)-like receptoren (NLRs), en RNA helicase retinoic acid inducible gen i (RIG-I) – like receptoren (RLRs). Aldus, kan een intracellular signaleren worden geactiveerd die later uitdrukking van genen betrokken bij ontstekings-en/of immune reactie veroorzaakt om b.v. fagocytic cellen en effectormolecules aan de plaats van besmetting te werven. De cellen van NK drukken verschillende PRRs zoals TLRs, NLRs, en RLRs uit. Ze reageren direct op PAMPs in een geschikte omgeving in aanwezigheid van cytokines zoals IL-2, IL-12, IL-15 of IL-18. Geactiveerde NK-cellen produceren dus IFN-γ, GM-CSF of TNF-α, Of geven cytotoxische korrels af die naar een doelcel zijn gericht. Of een NK-cel stil blijft of zijn dodende capaciteit op kwaadaardige cellen uitvoert, hangt af van de dynamische balans van stimulatiegebeurtenissen van twee belangrijke structurele klassen van NK-celoppervlakreceptoren, de killer cell immunoglobuline-achtige receptoren (KIRs) en receptoren van de C-type lectine-achtige familie, die signaalcascades remmen en/of activeren (Fig. 1). Sommige menselijke activerende receptoren zoals verschillende KIRs of natuurlijke cytotoxiciteitsreceptoren (NCRS) zoals NKp30, NKp44, NKp46, en NKp80 zenden het activeringssignaal via eiwittyrosinekinase-afhankelijke wegen over. Daarom bestaan de verschillende transmembraanadapterproteã nen uit één tot drie cytoplasmatische immunoreceptor tyrosine-gebaseerde activatiemotieven (ITAMs) die uit een consensus aminozuurvolgorde met tyrosines en leucines bestaan . Na phosphorylation dienen de ITAMs als docking plaatsen voor andere kinases om verder het signaleren over te gaan. De bijkomende activerende signalen kunnen ook door receptoren worden bemiddeld, die noncovalently met andere adapterproteã nen worden geassocieerd, die geen ITAM bevatten . Om de activering van de NK-cel tegen te werken, zijn de remmende oppervlaktereceptoren zoals verschillende KIRs in mensen aanwezig, die door eiwittyrosinefosfatase-afhankelijke wegen handelen . Zij Herbergen immunoreceptor tyrosine-gebaseerde remmende motieven (ITIMs) in hun cytoplasmic domeinen, die tyrosinefosfatases zoals src-homology 2 domein (SH2)-bevattende SHP-1 of SHP-2 kunnen rekruteren. Het evenwicht van de fosforylatiestatus van verscheidene signalerende molecules die doelwitten voor zowel leden van de Syk-familie van eiwittyrosinekinases zeta-chain-associated eiwitkinase 70/SYC (ZAP70/SYC), SHP-1, SHP-2 eiwitfosfatases, en zijn het verschuiven naar de ene kant of de andere zijn daarom cruciaal voor NK celgedrag. Liganden voor de remmende receptoren zijn polymorfe major histocompatibility complex (MHC) klasse I moleculen. KIR-receptoren binden groepen van HLA-a, HLA-B, en HLA-C allelen, terwijl HLA-E wordt erkend door CD94-NKG2A.

Kanker en NK-cel-activiteiten

Sommige kankercellen gebrek of downregulatie van één of meerdere MHC klasse I moleculen en/of upregulate bijvoorbeeld NKG2D liganden (NKG2DL), zoals de stress-induceerbare oppervlak glycoproteïnen MHC klasse I-gerelateerde keten A en B (MICA en MICB), en dus geen of niet genoeg remmende stimulatie . Deze zogenaamde ‘missing-self’ herkenning stelt NK-cellen in staat om getransformeerde of allogene cellen te detecteren en te vernietigen, terwijl ze worden onderscheiden van normale gastheercellen (Fig. 1) . Helaas hebben kankerpatiënten vaak functioneel verminderde NK-cellen en daardoor een belemmerde antitumor immuunrespons . Daarom maakt de toepassing van farmacologische verbindingen die de NK-celfunctie verbeteren en/of de immuunsurveillance herstellen deel uit van de huidige antitumorstrategieën en behandelingsregimes. Immunomodulerende geneesmiddelen zoals thalidomide en lenalidomide verhogen de cytotoxiciteit bij multipel myeloom en verhogen de hoeveelheid NK-cellen in het perifere bloed . Chemotherapeutica zoals melfalan, etoposide en doxorubicine, of de proteasoomremmer bortezomib leiden tot de upregulatie van activerende liganden voor de receptoren NKG2D en dnax accessoire molecule-1 (DNAM-1) op multipel myeloomcellen, waardoor ze gevoelig worden voor NK-celgemedieerde doden . In lijn remt bortezomib in lage concentraties proliferatie in hepatocellulair carcinoom met gelijktijdig verhoogde mica / B expressie . Vooral een groot aantal cytokinen zoals IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, IL-23 en type I interferonen (IFN-α, IFN-β) wordt onderzocht op hun modulatiepotentieel voor NK-celactiviteit . IL-2 en IL-15 zijn vaak nodig om NK-cellen van de donor in vitro uit te breiden in adoptietransfertherapie om proliferatie in de periferie te stimuleren . Deze activering leidt tot hoge membraan-gebonden SLEEPUITDRUKKING wanneer vergeleken bij unstimulated cellen . IL-2 is FDA goedgekeurd voor de behandeling van metastatische nierkanker en gevorderd kwaadaardig melanoom . Terwijl langdurige toediening van IL-2 in lage doses geassocieerd lijkt te zijn met een aanvaardbaar bijwerkingsprofiel, kan het systemische gebruik van IL-2 in hoge doses leiden tot ernstige bijwerkingen zoals vasculair leksyndroom (VLS) en andere toxiciteiten . Van nota, verscheidene natuurlijke samenstellingen beïnvloeden sterk de immune reactie en moduleren vooral de activiteit van NK cellen terwijl gelijktijdig het tonen van gunstige giftigheidsprofielen. Resveratrol, dagelijks toegediend aan gezonde vrijwilligers in orale doses tot 5 g gedurende een periode van 29 dagen, bleek veilig te zijn zonder ernstige bijwerkingen, hetgeen werd aangetoond door klinische, biochemische of hematologische analyses .

Resveratrol een plantaardig dieet

het natuurlijk voorkomende lipofiele plantaardige polyfenol resveratrol werd in 1939 voor het eerst geïsoleerd uit de wortels van de witte nieskruid Veratrum grandiflorum O. Loes door Takaoka . Sindsdien werd resveratrol gewonnen uit meer dan 100 verschillende planten, waarvan sommige dienen als gemeenschappelijke menselijke voedingsbronnen zoals druiven (wijn, druivensap), pinda ‘ s, soja, hop en bessen zoals bosbessen en veenbessen. Resveratrol behoort tot de polyhydroxystilbeen subklasse van plantaardige polyfenolen en bestaat als twee isomeren, cis – (Z) en trans-(E) (Fig. 2a en b). De styreen dubbele binding kan isomerisatie ondergaan tijdens UV-bestraling van de trans – naar de cis-vorm . In het natuurlijk voorkomende glycoside piceid is een glucosedeel via een 3 – o-β-D-glycosidebinding aan cis-of trans-resveratrol gekoppeld, zodat er ook twee piceidisomeren bestaan (Fig. 2c). In planten resveratrol dient als een fytoalexine (plant antibioticum) geproduceerd in reactie op schimmelinfectie, letsel , of UV-straling, vooral in wijnstokken, dennen en peulvruchten. Resveratrol kreeg publieke aandacht in verband met de” Franse paradox”, een zin die het feit beschrijft dat het sterftecijfer aan coronaire hartziekten (CHD) in Frankrijk lager is dan in de rest van Europa en de VS, ondanks een dieet dat traditioneel rijk is aan verzadigde vetten en vergelijkbare plasmacholesterolconcentraties. Toch lijken de Franse sterftecijfers van CHD meer op die van Japan of China . Overeenkomstige gegevens werden verkregen tijdens het MONICA (Multinational MONItoring of trends and determinants in CArdiovascular disease) project dat in de jaren tachtig door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) werd georganiseerd om hart-en vaatziekten te monitoren en overeenkomstige risicofactoren te bepalen in 21 landen over de hele wereld. Als mogelijke verklaring voor deze bevinding werd de consumptie van rode wijn in Frankrijk met een vergelijkbaar hoog resveratrolgehalte op regelmatige basis voorgesteld . In feite had Frankrijk de hoogste jaarlijkse wijnconsumptie per hoofd van de bevolking wereldwijd tijdens de periode van gegevensverzameling. Bovendien werden voor resveratrol antioxidant , ontstekingsremmend , neuroprotectief , antiproliferatief en onderscheidende immunomodulerende eigenschappen aangetoond . Verder worden meerdere voorbeelden voor antitumorale effecten van resveratrol beschreven in de literatuur en uitgebreid samengevat door Han en collega ‘ s voor verschillende tumortypen . Recente publicaties beschrijven bijv. een synergetisch effect van resveratrol in combinatie met doxorubicine in vitro en in vivo bij de behandeling van verschillende borstkankercellijnen (MCF-7 en MDA-MB-231) of dosisafhankelijke inductie van apoptose in darmkankercellijnen zoals SW620-en HepG2-cellen .

biologische beschikbaarheid, farmacokinetiek en biologische functies van resveratrol

Resveratrol wordt geabsorbeerd door intestinale trans-epitheliale diffusie . In een klinische studie door Walle et al. na orale toediening werd ten minste 70% van 14C – gelabeld resveratrol ingenomen. Uit verdere farmacokinetische analyses bleek dat 30 minuten na inname de hoogste resveratrol – /metabolietspiegels werden bereikt, waarbij vrij resveratrol slechts in geringe mate aanwezig was (1,7–1,9 %). Resveratrol-3-o-sulfaat, resveratrol-4′-O-glucuronide en resveratrol-3-O-glucuronide zijn de belangrijkste plasmametabolieten, die 2,4-tot 13-voudige hogere Cmax-waarden in plasma vertegenwoordigen dan vrij resveratrol . Bijna 50 % van resveratrol en zijn metabolieten zijn gebonden aan plasma-eiwitten zoals albumine en hemoglobine en aan low density lipoproteïnen (LDL) . Ongeveer 40-98 % van oraal toegediend resveratrol wordt binnen 24 uur uitgescheiden in de urine en feces . Resveratrol kreeg eerst meer aandacht door zijn antioxidatieve activiteit tegen menselijk LDL beschreven in 1993 door Frankel et al. , waardoor de “Franse paradox” hypothese versterkt door het verminderen van endotheliale schade, die pathofysiologisch geassocieerd is met hart-en vaatziekten. Echter, de antioxidant potentieel van resveratrol is minder krachtig dan die van quercetine of epicatechine, respectievelijk flavonoïden, die meer aanwezig zijn in rode wijn dan resveratrol . Remming van de bloedplaatjesaggregatie en eicosanoïdsynthese door resveratrol als gevolg van verlaagde thromboxaanspiegels A2 (TxA2) via remming van cyclo-oxygenase-1 (COX1) werd gemeld . Deze remmende eigenschap van resveratrol op cyclo-oxygenase activiteit speelt een rol in de productie van pro-inflammatoire moleculen. In deze context werkt resveratrol als een ontstekingsremmend molecuul en bleek het acuut en chemisch geïnduceerd oedeem , lipopolysaccharide (LPS)-geïnduceerde luchtwegontsteking en osteoartritis te verminderen . Bovendien onderdrukt resveratrol de nucleaire factor κ-light-chain-enhancer van geactiveerde B-cellen (NFkB)-activering , waardoor de gentranscriptie wordt beïnvloed die immuunresponsen en ontstekingsreacties reguleert . Sinds 1997 is het bekend dat resveratrol ook een antikankeractiviteit heeft die actief is gedurende de stappen van in vitro en in vivo initiatie, promotie en progressie van de tumor. Daarom werd resveratrol beschouwd als een chemopreventief middel tegen kanker . Resveratrol activeert ook sirtuin 1, die verantwoordelijk is voor bijv. voor de regulering van glucose-en insulineproductie, vetmetabolisme en, met name, verlengde celoverleving door negatieve regulering van de tumorsuppressor p53 . Bovendien werd resveratrol ook beschreven om dysregulatie van gap junctional intercellular communication (GJIC) gemedieerd door organische peroxiden en milieu toxicanten te voorkomen . Bij kanker maar ook bij andere ziekten zijn veranderingen in het GJIC gemeld en lijken deze een cruciale rol te spelen tijdens kwaadaardige transformatie en tumorpromotie. Daarom voegt de bescherming van een stoornis van de cellulaire GJIC een ander interessant aspect toe aan de antikankerfunctie van resveratrol .

Resveratrol en de wisselwerking ervan met NK-cellen

verschillende studies toonden een directe invloed aan van resveratrol op NK-cellen en hun dodende vermogen op verschillende niveaus (Fig. 3). Resveratrol oefent gelijktijdige effecten uit op NK – cellen en andere immuuncellen zoals CD8+-en CD4+-T-cellen . Falchetti en collega ’s stelden mononucleaire cellen in perifeer bloed (PBMC’ s) bloot aan verschillende concentraties resveratrol gedurende een periode van 18 uur. Na verwijdering van resveratrol werd de NK-celdodende capaciteit van de PBMC ‘ s getest tegen humane vereeuwigde myelogene leukemie K562-cellen. De auteurs toonden een verhoging van NK-cel het doden activiteit bij lage concentraties resveratrol die zich van 0.33 µM aan 5.48 µM, met maximumactiviteit bij 1.31 µM uitstrekken. Er werd echter een dosisgerelateerde remming van de lytische activiteit waargenomen bij hoge resveratrolconcentraties van 21,92 µM en 87,68 µM. Deze bevinding werd bevestigd door Li en collega ‘ s, die eveneens een remming van de levensvatbaarheid en een verhoogde apoptose van NK-cellen toonden bij incubatie met hoge resveratrolconcentraties (50 µM), terwijl lage concentraties van 1,56 µM tot 3,13 µM resulteerden in upregulatie van NKG2D en IFN-γ op mRNA en eiwitniveaus en een verhoogde NK-celdoding naar leukemie k562 doelcellen (Fig. 3) . Deze resultaten suggereren een concentratie-afhankelijk bifasisch effect van resveratrol, dat wordt verklaard door het bevorderen van celapoptose via caspase signaalroute in hoge concentratiebereiken. Dit wordt ondersteund door significant gereduceerde late apoptotische/necrotische cellen na voorbehandeling met de caspaseremmer z-VAD-FMK. De laatste studie toonde verder een hogere cytotoxische gevoeligheid aan van humane lymfoblastoïde T-cellen (Jurkat-cellen) ten opzichte van resveratrol in vergelijking met NK-cellen. Dit werd verder bevestigd door Lu en Chen, die een vergelijkbare dosisafhankelijke toename van cytotoxische NK-celdodende activiteit meldden, ook tegen tumorcellijnen afgeleid van vaste tumoren, bijvoorbeeld HepG2-en a549-cellen na pre-stimulatie van vereeuwigde NK-cellen (NK-92-cellen) met resveratrol in lage concentraties van 1,56, 6,25 en 12,5 µM. Alle effector tot doel ratio ‘ s (1:1, 5:1, 10:1) toonde vergelijkbare effecten met de hoogste verhoging van de dodende activiteit na voorbehandeling met 12,5 µM resveratrol voor de 10:1 verhouding . De auteurs demonstreerden bovendien een dosisafhankelijke upregulatie van perforine expressie en een dosisafhankelijke fosforylering van ERK-1/2 en JNK in resveratrol-gestimuleerde NK-92 cellen. Eerder is aangetoond dat ERK-1/2 en JNK bijdragen aan nkg2d-gemedieerde cytotoxiciteit . Met behulp van een muriene acute pneumonie model om de anti-infectieuze eigenschappen van resveratrol te evalueren, vervolgens toonde een verhoogde NK celactiviteit met een verhoogd antikankereffect . In de laatste studie werd resveratrol gedurende 3 dagen intragastrisch toegediend aan ratten met een lichaamsgewicht van 0,5 mg/kg. De ratten werden vervolgens intratracheaal geïnoculeerd met Serratia marcescens, een veel voorkomende nosocomiale ziekteverwekker, en gedurende 24 uur gecontroleerd. de met resveratrol behandelde groep vertoonde een verhoogde alveolaire macrofaag (AM) infiltratie, een verhoogde NK-celactiviteit en een verminderde bacteriële belasting in de longen van de geïnfecteerde dieren, met een verminderde mortaliteit. Interessant is dat geïsoleerde NK-miltcellen van ratten die zijn voorbehandeld met resveratrol een verhoogde dodende werkzaamheid vertoonden tegen muis 51Cr-gelabelde lymfoom YAC-1 doelcellen vergeleken met NK-miltcellen die zijn geïsoleerd uit controleratten die met zoutoplossing werden behandeld. Naast de hierboven genoemde werkingsmodi verhoogt resveratrol de cel-oppervlakte expressie van nkg2d liganden op humane promyeloblastische leukemie KG-1a cellen, waardoor twee complementaire mechanismen ter versterking van cytokine-geïnduceerde killer cellen (CIK, een gemengd fenotype tussen T-en NK cellen) doden eigenschappen Direct en indirect . Stimulatie van KG-1a-cellen met 25 µM resveratrol gedurende 24 uur zorgde ervoor dat KG-1a-cellen gevoelig waren voor Cik-gemedieerde cytolyse via een toename van de cel-oppervlakte-expressie van nkg2d-liganden en receptor DR4, gekoppeld aan een downregulatie van cel-oppervlakte-expressie van DcR1 in KG-1a-cellen, en vergezeld van activering van de TRAILROUTE . Resveratrol kan verder cellen van verschillende kankerentiteiten sensibiliseren voor TRAIL-geïnduceerde apoptotische celdood zoals neuroblastoom, medulloblastoom, glioblastoom, melanoom, t-celleukemie, pancreas -, borst-en darmkanker (Fig. 3) . In dit verband reguleert resveratrol de agonistische receptoren DR4 en DR5 in androgeen-ongevoelige humane prostaatcarcinoomcellen PC-3 en DU-145, waardoor de gevoeligheid van het spoor wordt verbeterd en mogelijk het doden door NK-cellen wordt vergemakkelijkt. Ook werd verhoging van DR4 en DR5 oppervlakte-expressie op TRAIL-resistente Humane prostaat adenocarcinoom LNCaP cellen met geen verschil voor DcR1/2 na behandeling met 10 µM resveratrol gedurende 48 uur gemeld. Verder werd een dosisafhankelijke activering van caspase-3 voor behandeling met alleen resveratrol en caspase-8-activering voor gecombineerde behandeling met resveratrol en TRAIL aangetoond. Voor PC-3 prostaatkankercellen werden vergelijkbare resultaten verkregen met betrekking tot de verhoging van de receptorexpressie van DR4 en DR5 voor behandeling met resveratrol met 10 µM en 20 µM gedurende 48 uur, en caspase 3/8-activering voor behandeling met resveratrol (0-30 µM) en in combinatie met TRAIL (25 nM). Humane 1205 LU metastatische melanoomcellen vertonen een resveratrol-afhankelijke verhoogde gevoeligheid voor TRAIL door downregulatie van de antiapoptotische eiwitten cFLIP en Bcl-xL . Resveratrol verbetert ook de CD95L-expressie op HL60 humane leukemiecellen en op t47d borstcarcinoomcellen na 24 uur behandeling , wat bovendien NK-cellen vergemakkelijkt om signaalafhankelijke apoptose te veroorzaken. Nieswandt et al. toonde een verband aan tussen bloedplaatjesaggregatie en de gevoeligheid van kankercellen voor NK-celgemedieerde lysis . In dit opzicht, muis en menselijke kankercellen kunnen bloedplaatjes en hun aggregatie activeren, die correleert met hun metastatische potentieel . Door tumorcel-bloedplaatjesaggregatie kunnen circulerende tumorcellen (CTC ‘ s) worden gecoat met geaggregeerde bloedplaatjes en zo ontsnappen aan de immuunrespons, wat verdere metastase vergemakkelijkt. Interessant is dat resveratrol een dosisafhankelijke remming van de bloedplaatjesaggregatie bemiddelt via reductie van integrine gpIIb / IIIa op het bloedplaatjesmembraan, dat werkt als fibrinogeenreceptor betrokken bij de vorming van stolsels door de vorming van bruggen tussen bloedplaatjes, en door het verminderen van de productie van TxA2, dat verdere bloedplaatjes activeert en dus de aggregatie verhoogt, door remming van cox1-afhankelijke routes . Op het gebied van NK-cellen kon resveratrol verder therapeutisch potentieel bezitten in het verslaan van agressieve NK-celleukemieën en lymfomen door constitutief actieve signaaltransducers en activatoren van transcriptie 3 (STAT3) signalering te remmen, wat werd aangetoond in het werk van Quoc Trung en collega ‘ s in 2013 .