O-fenylfenol en zijn natrium-en kaliumzouten: a toxicological assessment

Ortho-fenylfenol (OPP) en zijn natrium – (SOPP) en kalium – (POPP) zouten worden gebruikt als fungiciden en ontsmettingsmiddelen. Door het wijdverbreide gebruik van met name OPP en SOPP, het potentieel voor blootstelling van de consument en enkele “kritische” bevindingen is de toxicologische databank vrij uitgebreid en complex. Bij proefdieren is de toxiciteit na eenmalige orale en dermale toediening van deze verbindingen laag. Voor de huid en de slijmvliezen moet OPP als irriterend worden beschouwd en SOPP en POPP als corrosief. Uit een groot aantal chronische toxiciteits-en reproductiestudies bleek geen aanwijzing voor oestrogeenachtige of andere endocriene effecten van OPP in het zoogdierorganisme. Er werden geen teratogene effecten waargenomen na toediening van OPP of SOPP bij ratten, muizen en konijnen. In tweegeneratiestudies bij ratten had OPP geen invloed op de voortplanting. De beschikbare gegevens wijzen niet op een relevant potentieel voor immunotoxische eigenschappen. De toediening van hoge opp-concentraties aan muizen tot 2 jaar veroorzaakte hepatocellulaire veranderingen die wijzen op aanpassingen aan metabole behoeften, zonale degeneratie, focale hepatocellulaire necrose en/of pigmentatie van de lever. Slechts in mannelijke muizen van één studie, met behulp van een stam naar voren gebogen om hepatocellulaire tumoren te ontwikkelen bij hoge spontane incidenties, was de incidentie van hepatocellulaire adenomen verhoogd. De incidentie van hepatocellulaire carcinomen werd niet beïnvloed door de behandeling. De urothel van de urineblaas (bij zeer hoge doses ook van het nierbekken en de papil) is het belangrijkste doelweefsel na herhaalde orale blootstelling van ratten. De veranderingen bestaan aanvankelijk uit verhoogde mitose, gevolgd door eenvoudige epitheliale hyperplasie, die zich tot een papillaire en/of nodulaire vorm, later aan papillomen en overgangscarcinomen ontwikkelen. Kristallen of stenen in de blaas spelen geen beslissende rol in deze cascade. SOPP is in dit opzicht effectiever dan OPP. Mannelijke ratten zijn veel gevoeliger dan vrouwtjes. Bij muizen, hamsters, cavia ‘ s en honden ontwikkelen zich zelfs bij zeer hoge orale doses geen urotheliale laesies. De bevindingen bij ratten verklaren waarom er een grote Genotoxiciteit / mutageniciteit databank is, niet alleen voor OPP en SOPP maar ook voor hun metabolieten op bijna alle soorten eindpunten/doelen. Het gewicht van de gegevens suggereert dat Genotoxiciteit van OPP/SOPP of hun metabolieten geen beslissende rol speelt voor de carcinogeniteit bij de urothel. Onder hen zijn gebrek aan DNA-binding van OPP aan het epitheel van de blaas van de rat, de verschillen tussen OPP en SOPP, tussen mannelijke en vrouwelijke ratten, tussen ratten en muizen (ondanks ruwweg vergelijkbare toxicokinetiek), evenals het feit dat tumoren zich alleen ontwikkelen bij dosisniveaus die hyperplasie veroorzaken. Bovendien is de sterke afhankelijkheid van de incidentie en ernst van de niet-neoplastische en neoplastische blaasveranderingen op de pH-waarden in de urine (gewijzigd door toediening van ammoniumchloride of natriumwaterstofcarbonaat) in overeenstemming met de hypothese van een niet-genotoxische werkingswijze. Tot slot is er geen correlatie tussen de urineconcentratie van OPP of zijn metabolieten en de incidentie van hyperplasie/tumoren in de urineblaas. Zowel tumorigene effecten bij ratten als bij mannetjesmuizen worden beschouwd als verschijnselen van hoge doses, geslachtsgebonden en/of soortspecifieke aard, gebaseerd op niet-genotoxische werkingsmechanismen en maken derhalve de conclusie mogelijk dat de conventionele marge van veiligheidsbenaderingen passend is bij de beoordeling van het risico van toepassingen van OPP en zijn zouten.