OMIM Entry – # 177200 – Liddle SYNDROME 1; LIDLS1

tekst

bij deze entry wordt een getallenteken (#) gebruikt omdat Liddle syndrome-1 (LIDLS1) wordt veroorzaakt door heterozygote mutatie in het SCNN1B-gen (600760), dat codeert voor de bèta-subeenheid van het renale epitheliale natriumkanaal (ENaC), op chromosoom 16p12.

het Liddle-syndroom is een autosomaal dominante aandoening die wordt gekarakteriseerd door zoutgevoelige hypertensie, hypokaliëmie, metabole alkalose en onderdrukking van de plasmarenineactiviteit en aldosteronsecretie (samenvatting door Yang et al., 2014).

genetische heterogeniteit van het Liddle-syndroom

Liddle-syndroom-2 (618114) wordt veroorzaakt door mutatie in het SCNN1G-gen (600761), dat codeert voor de ENAC gamma-subeenheid. Het Liddle-syndroom-3(618126) wordt veroorzaakt door mutatie in het scnn1a-gen (600228), dat codeert voor de Alfa-subeenheid ENaC.

Hanukoglu and Hanukoglu (2016) verschaften een gedetailleerd overzicht van de ENAC-genfamilie, inclusief structuur, functie, weefseldistributie en geassocieerde erfelijke ziekten.

Liddle et al. (1963) beschreven hypertensie geassocieerd met hypokalemische alkalose die niet te wijten was aan hyperaldosteronisme, maar eerder aan een renale tubulaire eigenaardigheid. Drie generaties werden getroffen, met geen bekende Man-Op-Man transmissie. Botero-Velez et al. (1994) gaf een follow-up van de indexzaak. Ze was 16 jaar oud in 1960 toen ze werd bestudeerd door Liddle et al. (1963) en gevonden om hypertensie en hypokalemic metabolische alkalose te hebben. Een broer en zus, respectievelijk 14 en 19 jaar oud, hadden dezelfde afwijkingen. Het feit dat hun urinaire aldosteronexcretie laag was, zelfs terwijl ze op een natriumarm dieet zaten, sloot primair aldosteronisme uit. Inname of hypersecretie van andere mineralocorticoïden werd uitgesloten door de vaststelling van hoge verhoudingen van natrium tot kalium in speeksel en zweet, een gebrek aan effect van spironolacton op elektrolytenexcretie en hypertensie, en normale urinaire excretie van glucocorticoïdemetabolieten. Nierfalen ontwikkelde zich uiteindelijk in de proposita, die in 1989 een kadaverachtige niertransplantatie kreeg, waarna haar aandoening verdween met normalisatie van de aldosteron-en reninerespons op zoutbeperking.

Studies van Rodriguez et al. (1981), Wang et al. (1981), Nakada et al. (1987), en anderen bevestigden de oorspronkelijke beschrijving van Liddle et al. (1963) en toonde aan dat amiloride en triamtereen, maar niet spironolacton, effectieve behandelingen waren voor hypertensie en hypokaliëmie bij patiënten met dit syndroom zolang de inname van natrium via de voeding beperkt was. Gardner et al. (1971) en Wang et al. (1981) vond een verhoogde instroom van natrium in rode cellen bij patiënten met het Liddle syndroom, maar er was geen gegeneraliseerde toename van de permeabiliteit van het celmembraan voor natrium.

Hansson et al. (1995) beschreef een Afro-Amerikaanse kindred (K242) met Liddle syndroom waarbij de proband een 11-jarig meisje was die verhoogde bloeddruk had vanaf 18 maanden oud. Ze vertoonde ook hypokaliëmie en onderdrukte plasmarenineactiviteit en aldosteronconcentratie. Haar hypertensie was resistent tegen behandeling, maar verbeterde uiteindelijk op triamtereen in combinatie met een natriumarm dieet. Haar eveneens getroffen 13-jarige broer werd ook succesvol behandeld met triamtereen en zoutarm dieet. Hun moeder, die was gediagnosticeerd met ernstige hypertensie en hypokaliëmie op de leeftijd van 15, ervoer een beroerte op de leeftijd van 21, die haar achterliet met milde resterende rechtszijdige zwakte.

Tamura et al. (1996) restudied 2 Japanse broers met Liddle syndroom die oorspronkelijk werden gemeld door Matsui et al. (1976) op de leeftijd van 17 en 21 jaar. Eén broer had chronisch nierfalen als gevolg van nefrosclerose en was op 37-jarige leeftijd hemodialyse aan het ondergaan. De andere broer was op antihypertensieve medicijnen op de leeftijd van 41, en had een 17-jarige getroffen zoon. De moeder van de broers had een voorgeschiedenis van hypertensie en onderging hemodialyse voor chronisch nierfalen voor haar dood op 72-jarige leeftijd. Bovendien hadden 2 zussen ook hypertensie met een lage plasma-aldosteronconcentratie, hoewel ze niet hypokalemisch waren. Tamura et al. (1996) opgemerkt dat hypokaliëmie is niet een universele bevinding onder getroffen individuen, zoals was waargenomen in de oorspronkelijke Liddle stamboom (Botero-Velez et al., 1994).

Findling et al. (1997) meldde een grote verwante (K176) waarin 8 levende en 2 overleden familieleden Liddle syndroom hadden. De proband was een 16-jarig meisje die werd gediagnosticeerd met hypertensie op kleuterschool leeftijd, met bloeddruk variërend van 136/114 tot 142/100 mmHg. Onderzoek onthulde intermitterende milde hypertensie en hypokaliëmie, evenals lage plasmarenineactiviteit en aldosteronniveaus. Er was een familiegeschiedenis van vroeg-beginnende hypertensie bij haar moeder en 2 moedertantes, van wie er 1 een myocardinfarct had op 44-jarige leeftijd; 2 andere moedertantes hadden zwangerschapsgerelateerde hypertensie. De grootvader van moederskant van de proband stierf aan complicaties van hypertensieve hart-en vaatziekten in zijn jaren ‘ 70, en zijn moeder had een lange geschiedenis van hypertensie en stierf aan een beroerte op de leeftijd van 90. Het jongste getroffen familielid was 2 jaar oud en had een bloeddruk boven het 90e percentiel voor leeftijd en geslacht; zijn plasmarenineactiviteit en aldosteronspiegel lagen onder de detectielimiet. De auteurs noteerden variabiliteit in de ernst van hypertensie en hypokaliëmie in deze verwante, en suggereerden dat het Liddle syndroom onderdiagnose kan zijn bij patiënten met milde essentiële hypertensie.

Jeunemaitre et al. (1997) rapporteerde een familie waarin een moeder en haar 3 zonen Liddle syndroom en een heterozygote mutatie in het scnn1b gen hadden. Alle 4 patiënten hadden in een vroeg stadium matige tot ernstige hypertensie, lichte hypokaliëmie en onderdrukte plasmarenine-en aldosteronspiegels. Toediening van 10 mg/dag amiloride gedurende 2 maanden normaliseerde de bloeddruk en de plasmakaliumspiegels van alle 4 patiënten, terwijl de plasma-en urinaire aldosteronspiegels laag bleven. Een vergelijkbaar patroon werd waargenomen na 11 jaar follow-up. Veel van de familieleden van de moeder hadden een beroerte of plotselinge dood gehad voordat ze 60 jaar oud waren.

Reviews

Scheinman et al. (1999)verstrekt een uitgebreid overzicht van genetische wanorde van nierelektrolyttransport. Elk van de onderzochte syndromen demonstreerde de kracht van moleculaire en genetische technieken in het definiëren van de onderliggende pathofysiologie van menselijke ziekte. De kandidaat gen benadering werd direct toegepast in het voorbeeld van Liddle syndroom en type I pseudohypoaldosteronisme (264350).

de klinische afwijkingen bij personen met het Liddle-syndroom kunnen worden gecorrigeerd door een zoutarm dieet plus antagonisten van het epitheliale natriumkanaal van het distale nefron, maar worden niet verbeterd door antagonisten van de mineralocorticoïdereceptor. Deze kenmerken suggereerden dat de hypertensie bij deze patiënten het gevolg is van overmatige natriumreabsorptie in de nieren. Botero-Velez et al. (1994) stelde voor dat constitutieve activering van om het even welke component van het epitheliale natriumkanaalcomplex of constitutieve activering van de mineralocorticoidreceptor, specifiek in de verzamelende tubule, het syndroom zou kunnen verklaren.

Snyder et al. (1995) onderzocht het mechanisme waardoor afkappen van het c-Eindpunt van de bèta-en gamma-subeenheden de functie van het renale epitheliale natriumkanaal verandert. Ze identificeerden een behouden motief in het c-Eindpunt van alle drie de subeenheden van het natriumkanaal dat, wanneer gemuteerd, het effect reproduceerde van deksels. Verder, verhoogde zowel de verkorting van het eindpunt van C als de verandering van het behouden C-eindmotief oppervlakteuitdrukking van chimeric proteã nen die het eindpunt van C van de BÃ ta subeenheid bevatten. Aldus, door een behouden motief te schrappen, verhoogden de veranderingen in het Liddle syndroom het aantal natriumkanalen in het apicale membraan, dat de renale natriumabsorptie verhoogt en een predispositie voor hypertensie tot stand brengt.

in Xenopus oocyte studies, Abriel et al. (1999) toonde aan dat overexpressie van wildtype NEDD4 (602278) samen met het epitheliale natriumkanaal (ENaC) de activiteit van het kanaal remde. Deze effecten waren afhankelijk van de aanwezigheid van C-terminale PY-motieven van ENaC, en veranderingen in kanaalactiviteit waren volledig toe te schrijven aan veranderingen in ENaC-aantallen in het plasmamembraan. Abriel et al. (1999) concludeerde dat NEDD4 een negatieve regulator van ENaC is en stelde voor dat verlies van nedd4-bindingsplaatsen in ENAC waargenomen bij het Liddle-syndroom de toename van het kanaalaantal aan het celoppervlak, de verhoogde natriumresorptie door het distale nefron, en vandaar hypertensie zou kunnen verklaren.

Baker et al. (1998) gemeten transnasaal potentieel verschil in 3 broers met genetisch bewezen Liddle syndroom, hun onaangetast zus, en 40 normotensieve controles. Verhoging van de activiteit van het epitheliale natriumkanaal met verhoging van de natriumreabsorptie in de distale tubulus van de nier is de basis voor hypertensie bij het Liddle-syndroom. De metingen bij de patiënten vertegenwoordigden de eerste in vivo demonstratie van verhoogde natriumkanaalactiviteit bij het Liddle-syndroom. Het meten van het potentiële verschil in de neus moet een eenvoudige klinische test voor het Liddle-syndroom opleveren.

in studies naar de uitgebreide stamboom van de familie die oorspronkelijk gerapporteerd werden door Liddle et al. (1963), Botero-Velez et al. (1994) toonde autosomaal dominante overerving met verscheidene gevallen van Man-Op-Man transmissie.

in studies van de kindred oorspronkelijk beschreven door Liddle et al. (1963), Shimkets et al. (1994) aangetoond volledige koppeling van de aandoening aan het gen coderen van de bèta-subeenheid van het epitheliale natriumkanaal op chromosoom 16.

bij aangetaste leden van de familie, oorspronkelijk beschreven door Liddle et al. (1963), Shimkets et al. (1994) identificeerde een voortijdig stopcodon (R564X; 600760.0001) in de bèta-subeenheid van het renale epitheliale natriumkanaal dat het cytoplasmatische c Eindpunt van het eiwit afkapte. Analyse van proefpersonen met de aandoening van 4 bijkomende soorten toonde ofwel voortijdige beëindiging of frameshift mutaties aan in hetzelfde C-terminaal domein. (Klinische evaluatie van 1 van deze soorten was eerder gemeld door Gardner et al. (1971).)

bij een Afro-Amerikaanse moeder en 2 kinderen (kindred K242) met het Liddle-syndroom, Hansson et al. (1995) onderzocht de laatste codering exon van zowel de SCNN1B en SCNN1G genen door SSCP en geïdentificeerd heterozygositeit voor een missense mutatie in SCNN1B (p616l; 600760.0002) die volledig gescheiden met de ziekte in de familie en werd niet gevonden in 1.000 controles. Omdat haplotype analyse bleek dat de mutatie ontstond de novo in de moeder, de auteurs concludeerden dat de afwezigheid van familiegeschiedenis niet moet worden gebruikt om de diagnose van Liddle syndroom in ogenschijnlijk sporadische patiënten uit te sluiten.

in 4 aangetaste SIB ’s en de zoon van 1 van de SIB’ s uit een Japanse familie met het Liddle-syndroom, Tamura et al. (1996) sequenced het carboxyl eindpunt van de genen scnn1b en SCNN1G en identificeerde heterozygositeit voor een missense mutatie in SCNN1B (Y618H; 600760.0004) die met ziekte scheidde.

In a large kindred (K176) with Liddle syndrome, Findling et al. (1997) onderzocht subeenheden van het renale amiloride-gevoelige epitheliale natriumkanaal en identificeerde een 1-bp insertie in het scnn1b gen (600760.0005) die volledig met ziekte was gescheiden en niet werd gevonden in meer dan 750 controles. Gelet op de klinische variabiliteit in deze familie, concludeerden de auteurs dat aanhoudende hypertensie en hypokaliëmie niet verplicht zijn bij patiënten die mutaties dragen die het Liddle-syndroom veroorzaken. Bovendien stonden de lage 24-uurs urinaire aldosteron en/of een botte reactie van plasma-aldosteron op cosyntropin volledige en nauwkeurige scheiding van beà nvloede en onaangetast familieleden toe, die suggereren dat deze nuttige tests voor het uitsluiten van de diagnose zouden zijn.

bij een moeder en 3 zonen met het Liddle-syndroom, Jeunemaitre et al. (1997) identificeerde heterozygositeit voor een 32-bp deletie in het gen SCNN1B (600760.0006).

bij getroffen leden van een 3-generatie Japanse familie met het Liddle-syndroom, Inoue et al. (1998) identificeerde heterozygositeit voor een missense mutatie in het gen SCNN1B (p615s; 600760.0007). In een Japanse moeder en dochter met het Liddle-syndroom, Furuhashi et al. (2005) geïdentificeerd heterozygositeit voor een missense mutatie in SCNN1B (P616R; 600760.0008).