opioïden-werkingsmechanismen

samenvatting
opioïden, getypeerd door morfine, produceren hun farmacologische werking, inclusief analgesie, door in te werken op receptoren op neuronale celmembranen. De presynaptische werking van opioïden om de afgifte van neurotransmitters te remmen wordt beschouwd als hun belangrijkste effect in het zenuwstelsel. Recente ontwikkelingen in de moleculaire biologie van opioïdreceptoren hebben bevestigd dat er 3 soorten opioïdreceptoren zijn, m, d en k. alle zijn gekoppeld aan intracellulaire mechanismen via G-eiwitten. De ontdekking van de moleculaire structuur van opioïdereceptoren verstrekt preciezere benaderingen voor de studie van opioïdenfarmacologie. Deze moeten leiden tot de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen voor therapeutisch gebruik.

Inleiding
de opioïden, die door morfine worden getypeerd, kunnen ernstige analgesie, stemmingswisselingen, lichamelijke afhankelijkheid, tolerantie en een hedonisch (‘lonend’) effect veroorzaken, wat kan leiden tot compulsief drugsgebruik. Opioïden werken in zowel het centrale als het perifere zenuwstelsel. Binnen het centrale zenuwstelsel hebben opioïden effecten op veel gebieden, waaronder het ruggenmerg. In het perifere zenuwstelsel zijn acties van opioïden in zowel de myenterische plexus als de submuceuze plexus in de darmwand verantwoordelijk voor het krachtige constipatie-effect van opioïden. In perifere weefsels, zoals gewrichten, werken opioïden om ontstekingen te verminderen.

er zijn belangrijke vorderingen gemaakt in het begrijpen van het werkingsmechanisme van de opioïden. De belangrijkste recente ontwikkelingen waren het klonen en karakteriseren van de receptoren waarop opioïden (opioïdereceptoren) inwerken, verhoogde kennis van de cellulaire werking van opioïden en identificatie van de werkingsplaatsen van opioïden in de hersenen.

Opioïdreceptoren
opioïden veroorzaken effecten op neuronen door in te werken op receptoren op neuronale celmembranen. Drie belangrijke types van opioïdreceptor, m, d en k (mu, delta en kappa), werden farmacologisch enkele jaren geleden gedefinieerd. Onlangs zijn de 3 opioïdereceptoren gekloond en hun moleculaire structuren beschreven. Deze receptoren behoren tot de grote familie van receptoren Die 7 transmembrane-overspannende domeinen van aminozuren bezitten (Fig. 1).Farmacologische studies hebben aangetoond dat het van nature voorkomende opioïdepeptide, B endorfine, bij voorkeur interageert met M-receptoren, de enkefalinen met d-receptoren en dynorfine met k-receptoren (Tabel 1). Morfine heeft een aanzienlijk hogere affiniteit voor m-receptoren dan voor andere opioïdreceptoren. De opioïdantagonist naloxon remt alle opioïdreceptoren, maar heeft de hoogste affiniteit voor m-receptoren. Alle 3 receptoren produceren analgesie wanneer een opioïde zich eraan bindt. Nochtans, veroorzaakt de activering van K-receptoren niet zoveel fysieke afhankelijkheid als activering van M-receptoren.

Fig. 1

Diagram van humane m opioïdreceptor. Ketens van aminozuren worden weergegeven als zwarte lijnen. De 7 transmembrane-overspannende domeinen (die elk 20 of meer aminozuren bevatten) worden getoond als cilinders.

Table 1 Selectivity of naturally occurring opioid peptides and opioid drugs for opioid receptors
	u	Receptor d	k
Opioid peptides
b endorphin Leu-enkephalin Met-enkephalin Dynorphin Opioid drugs Agonists Morphine Codeine Pethidine Fentanyl Partial/mixed agonists Pentazocine Buprenorphine Antagonists Naloxone Naltrexone	+++ + ++ ++ +++ + ++ +++ + ± ± ± +++ +++	+++ +++ +++ + + + + + + – ++ ++	+++ – – +++ ++ + + – ± ± – ++ ++
± indicates partial agonist The number of + or ± indicates potency

The opioid receptors and many andere membraanreceptoren worden gekoppeld aan guaninenucleotidebindende eiwitten die bekend staan als G-eiwitten. G-eiwitten bestaan uit 3 subeenheden (a, b en g). Wanneer de receptor bezet is, wordt de subeenheid a ontkoppeld en vormt een complex dat met cellulaire systemen in wisselwerking staat om een effect te produceren (Fig. 2).

Fig. 2

de functie van G-eiwitten. Onder rustomstandigheden wordt guanosinedifosfaat (BBP) geassocieerd met de A-subeenheid. Wanneer het opioïd aan de receptor bindt, dissocieert het BBP van de A-subeenheid en neemt het guanosinetrifosfaat (GTP) zijn plaats in. Dit veroorzaakt een conformational verandering die ervoor zorgt dat het opioïde om van de receptor te scheiden. De aan GTP gebonden subeenheid a distantieert zich ook van de subeenheden van b en g en interageert met het systeem binnen de cel die het effect (de effector) veroorzaakt. De intrinsieke enzymatische activiteit van de A-subeenheid zorgt ervoor dat GTP terug in BBP wordt omgezet en de A-subeenheid verenigt zich nu opnieuw met de B-en g-subeenheden om het complex terug te keren naar zijn normale toestand.

verschillende types van G-proteã nen zijn gevonden. De types waaraan de opioïdereceptoren worden gekoppeld produceren remmende effecten in neuronen.

werkingsplaatsen van opioïden op neuronen
opioïden werken op twee plaatsen, het presynaptische zenuwuiteinde en het postsynaptische neuron. De postsynaptische werking van opioïden is meestal remmend. De presynaptische werking van opioïden is het remmen van de afgifte van neurotransmitters, en dit wordt beschouwd als hun belangrijkste effect in het zenuwstelsel. Het uiteindelijke effect van een opioïd in de hersenen is echter het resultaat, niet alleen van zijn werking op meerdere presynaptische plaatsen op zowel remmende als prikkelende neuronen, maar ook van zijn postsynaptische effecten. Bijvoorbeeld, kan presynaptic remming van neurotransmitterversie in opwindende gevolgen in een doelneuron resulteren als de neurotransmitter normaal een remmend effect veroorzaakt. Als het opioïd echter ook een postsynaptisch remmend effect heeft op het doelneuron, kunnen de prikkelende effecten niet optreden. Zo bepaalt de locatie en dichtheid van opioïdereceptoren op een neuron het totale effect van opioïden op het neuron.

het zenuwstelsel omvat neuronen van vele verschillende typen die verschillen in grootte, vorm, functie en de chemische aard van de neurotransmitters die vrijkomen uit hun terminals om informatie naar andere neuronen te vervoeren. Door een werking op m-receptoren remt morfine de afgifte van verschillende neurotransmitters, waaronder noradrenaline, acetylcholine en het neuropeptide, substantie P.

opioïden en pijnroutes
pijn wordt gewoonlijk geassocieerd met verhoogde activiteit in primaire sensorische neuronen geïnduceerd door sterke mechanische of thermische stimuli, of door chemische stoffen die vrijkomen door weefselschade of ontsteking. Primaire sensorische neuronen die betrokken zijn bij pijnsensatie geven voornamelijk substantie P en glutamaat af in de dorsale hoorn van het ruggenmerg. Nociceptieve informatie wordt overgebracht naar de hersenen via de spinothalamische traktaten. Deze opgaande informatie kan afdalende paden activeren, vanuit het periaqueductale grijze middenhersengebied, die een remmende controle uitoefenen over de dorsale hoorn.

Opioïdreceptoren zijn aanwezig in veel regio ‘ s van het zenuwstelsel die betrokken zijn bij de overdracht en controle van pijn, waaronder primaire afferente neuronen, ruggenmerg, middenhersenen en thalamus. De fysiologische rol van natuurlijk voorkomende opioïde peptiden in het reguleren van pijnoverdracht is niet duidelijk. Onder pathologische omstandigheden wordt het endogene opioïdsysteem echter geactiveerd.

de opioïden produceren analgesie door acties op verschillende niveaus van het zenuwstelsel, in het bijzonder remming van de afgifte van neurotransmitters uit de primaire afferente terminals in het ruggenmerg en activering van dalende remmende controles in de middenhersenen.

een belangrijke vooruitgang in het begrijpen van pijnmechanismen was de erkenning dat voortdurende activiteit in nociceptieve routes kan leiden tot diepgaande veranderingen in de niveaus van neurotransmitters in primaire afferente neuronen en tot veranderingen in gevoeligheid voor opioïde analgesie. Neuropathische pijn gaat dus gepaard met een verminderde gevoeligheid voor opioïden, terwijl ontstekingspijn gepaard kan gaan met een verhoogde gevoeligheid voor opioïden. Verder zijn de veranderingen die in pijngevoeligheid in chronische pijnstaten voorkomen toegeschreven aan activering van de glutamaat NMDA receptor.

opioïdenremming van neurotransmitter releasese
de afgifte van Neurotransmitter uit neuronen wordt gewoonlijk voorafgegaan door depolarisatie van de zenuwterminal en ca++-ingang via spanningsgevoelige CA++ – kanalen. Geneesmiddelen kunnen de afgifte van neurotransmitters remmen door een direct effect op ca++ – kanalen om de toegang tot Ca ++ te verminderen, of indirect door de uitwendige K + – stroom te verhogen, waardoor de repolarisatietijd en de duur van het actiepotentieel worden verkort. Opioïden produceren beide effecten omdat opioïdreceptoren via G-eiwitten rechtstreeks gekoppeld zijn aan K+-kanalen en spanningsgevoelige CA++ – kanalen. Opioïden interageren ook met andere intracellulaire effectormechanismen, het belangrijkste is het adenylaatcyclase-systeem (Fig. 3).

Fig. 3

opioïden zijn voorgesteld om de afgifte van neurotransmitters te remmen door het binnendringen van calcium te remmen, door de uitwendige beweging van kaliumionen te verbeteren of door adenylaatcyclase (AC), het enzym dat adenosinetrifosfaat (ATP) omzet in cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP), te remmen.

verminderde CA++ entry
Spanningsgevoelige kanalen worden alleen geactiveerd wanneer er sprake is van depolarisatie van het neuron. Er zijn drie soorten spanningsgevoelige CA++-kanalen bekend, het L-type (grote geleidbaarheid) dat gevoelig is voor calciumkanaalblokkers, het T-type (kleine geleidbaarheid) en het n-type (tussengeleiding). Opioïden remmen N-type Ca++ kanalen en remmen zo de afgifte van neurotransmitters. Dit effect alleen is niet volledig verantwoordelijk voor het effect van opioïden op de afgifte van neurotransmitters.

verhoogde uitwendige beweging van K+
vele typen K + kanalen zijn nu bekend, waarvan sommige spanningsgevoelig zijn en andere gevoelig zijn voor intracellulaire stoffen. Opioïden openen spanningsgevoelige K+ kanalen en verhogen zo de uitwendige beweging van K + van neuronen. Dit effect treedt op in verschillende hersengebieden, evenals in het ruggenmerg en myenterische plexus. Verhoogde uitwendige beweging van K+ is het meest waarschijnlijke mechanisme voor de postsynaptische hyperpolarisatie en remming van neuronen geïnduceerd door opioïden in het hele zenuwstelsel. Het moet echter nog definitief worden vastgesteld dat dit mechanisme ook betrokken is bij de presynaptische werking van opioïden om de afgifte van neurotransmitters te remmen.

remming van adenylaatcyclase
adenylaatcyclase is een enzym dat adenosinetrifosfaat (ATP) afbreekt tot cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP). Alle 3 soorten opioïdreceptoren koppelen aan adenylaatcyclase. Remming van adenylaatcyclase kan resulteren in remming van de afgifte van neurotransmitters.

tolerantie en afhankelijkheid
tolerantie en afhankelijkheid worden meer geïnduceerd door chronische blootstelling aan morfine en andere opioïden dan enige andere groep geneesmiddelen. Tolerantie betekent dat hogere doses opioïden nodig zijn om een effect te produceren. Wanneer de tolerantiegraad zeer duidelijk is, wordt ook de maximale respons die met het opioïd kan worden bereikt, verminderd. Tolerantie is voornamelijk te wijten aan desensibilisatie van de receptoren veroorzaakt door functionele ontkoppeling van opioïdreceptoren van G-eiwitten, waardoor de receptoren worden ontkoppeld van hun effectorsystemen. Het mechanisme van deze desensibilisering is echter nog niet volledig begrepen.

hoewel afhankelijkheid meestal gepaard gaat met tolerantie, zijn het verschillende verschijnselen. De afhankelijkheid wordt gemaskeerd totdat het opioïddrug uit zijn receptoren wordt verwijderd, hetzij door het medicijn te stoppen of door een opioïdreceptorantagonist zoals naloxon te geven. Een terugtrekking of onthouding reactie optreedt dan. De terugtrekkingsreactie is zeer complex en omvat vele hersengebieden. Afhankelijkheid treedt veel sneller dan tolerantie, en naloxon-precipiteerde terugtrekking kan worden gezien na een enkele dosis morfine bij de mens. Adenylaatcyclase is al lang betrokken bij opioïdenontwenning en verhoogde activiteit van adenylaatcyclase na chronische behandeling met morfine is waargenomen in de locus ceruleus, een centrale noradrenerge celgroep die een belangrijke rol speelt bij opioïdenontwenning. De mechanismen die betrokken zijn in andere hersengebieden moeten echter nog worden opgehelderd.

conclusie
remming van de afgifte van neurotransmitters wordt beschouwd als het belangrijkste werkingsmechanisme dat verantwoordelijk is voor de klinische effecten van opioïden. Ondanks uitgebreid onderzoek is het begrip van de cellulaire werking van morfine en andere opioïden echter onvolledig. Dit is verrassend voor een groep geneesmiddelen met dergelijke krachtige effecten, en is een weerspiegeling van de complexiteit van de mechanismen die betrokken zijn bij de afgifte van neurotransmitters. De bevestiging van de huidige hypothesen met betrekking tot mechanismen van opioïdenremming van de afgifte van neurotransmitters moet wachten op de toepassing van meer verfijnde technieken. Recente ontwikkelingen in de moleculaire biologie van opioïdereceptoren beloven aanzienlijke vooruitgang in de opioïdenfarmacologie en zouden de ontdekking van opioïden met selectievere acties moeten helpen.

verder lezen
Akil H, Simon EJ, editors. Opioids I and II. Handbook of experimental pharmacology. Berlin: Springer-Verlag, 1993; vol. 104.

insuline T, Bell GI. Moleculaire biologie van opioïdreceptoren. Trends Neurosci 1993; 16: 506-10.

Dickenson AH. Waar en hoe werken opioïden? Verslag van het 7e Wereldcongres over pijn. In: Gebhart GF, Hammond DL, Jensen TS, editors. Progress in pain research and management, Vol. 2. Seattle: IASP Press, 1994: 525-52.