Parasympathomimetica

Areca vruchten en zaden bevatten verschillende biochemische stoffen, waaronder polyfenolen, vetten, vitaminen en parasympathomimetische alkaloïden. Polyfenolen worden voornamelijk gevormd uit flavonoïden en tannines zoals catechine, epicatechine, leukocyanidine, quercetine en zijn metaboliet isorhamnetin, liquiritigenine, resveratrol en 5,7,4′-trihydroxy-3′, 5′-dimethoxyflavon. Fats mainly include myristic acid, lauric acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, dodecanoic acid, decanoic acid, tetradecanoic acid and hexadecanoic acid, vanillic acid, gallic acid, ferulic acid, de-O-methyllasiodiplodin, beta-sitosterol, cycloartenol, stigmasta-4-en-3-one, and 5,8-epidioxiergosta-6-22-dien-3beta. Minerals include calcium, phosphorus, and iron while vitamins include B6 and C. Alkaloïden zijn arecoline, arecaidine, guvacoline, guvacine, isoguvacine, en choline (arecaidine en guvacine zijn afgeleid van arecoline en guvacoline, respectievelijk door hydroxylatie in de aanwezigheid van kalk) (Figuur 1 en Tabel 1) (Chandak, Chandak, & Rawlani, 2013; de goederen senthil Amudhan, Hazeena Begum, & Hebbar, 2012; Yang et al., 2012). Arecoline, de meest voorkomende alkaloïde van areca, werkt als een niet-selectieve muscarine-en nicotinereceptoragonist. Het is verantwoordelijk voor de parasympathomimetische effecten van areca-preparaten (Coppola & Mondola, 2012). Anders dan arecoline en guvacoline werken arecaidine en guvacine als competitieve opnameremmers van gamma-aminoboterzuur (GABA). Zij worden getransporteerd over het membraan van enterocyten via H + – gekoppeld aminozuurtransporter 1 (PAT1, SLC36A1), die in het intestinale epitheel wordt uitgedrukt. Arecaidine blijkt de belangrijkste verantwoordelijke te zijn voor de psychotrope effecten die areca veroorzaakt. Daarentegen is gebleken dat isoguvacine een GABA-receptoragonist is (Voigta et al., 2013). Bovendien hebben isoguvacine, galluszuur, looizuur en diosgenine in vitro een acetylcholinesteraseremmende werking (Tabel 2) (Ghayur et al., 2011). Studies uitgevoerd in diermodellen van depressie hebben aangetoond dat alcoholische en waterige fracties van areca antidepressieve effecten kunnen produceren door zowel monoamine-oxidase a-remming als de afgifte van serotonine en noradrenaline. Gezien echter het feit dat de geteste areca-alkaloïden deze effecten niet konden veroorzaken, is het aannemelijk dat de antidepressieve activiteit gerelateerd is aan de activiteit van de polyfenolen (Figuur 2 en 3) (Abbas et al., 2013; Dar & Khatoon, 2000). Tal van aanwijzingen hebben aangetoond dat ethanolic extract van areca antioxidatieve, vrije radicalen scavenging en antiplatelet activiteit uitoefent (Ghayur et al., 2011; Jeng et al., 2002; Senthil Amudhan et al., 2012). De antioxidatieve activiteit lijkt vergelijkbaar met die van tocoferol en is hoger dan die van ascorbinezuur (Kim, Kim, Kim, & Heo, 1997). Bovendien zijn anti-inflammatoire en analgetische effecten van areca-extracten ook getest in preklinische studies (Khan et al., 2011). Aan de andere kant, studies uitgevoerd op perifere bloed mononucleaire cellen hebben gevonden dat areca-extracten ontsteking kunnen veroorzaken die de secretie van prostaglandine E2, tumor necrose factor-α, interleukine-1α, interleukine-1β, interleukine-6, en interleukine-8 verhogen evenals de expressie van zowel cyclo-oxygenase-2 als nucleaire redox-gevoelige factor NF-kB verhogen. Gezien het feit dat ontsteking wordt afgezwakt door antioxidanten zoals curcumine, is het aannemelijk dat dit effect is gerelateerd aan de oxidatieve stress (Chang et al., 2009, 2013). Een onderzoek bij muizen die werden behandeld met een intraperitoneale toediening van areca-extracten toonde een significante dosisafhankelijke vermindering van de levensvatbaarheid van thymocyten aan. Muizen behandeld met een dosis areca-extracten van 25 mg/kg veroorzaakten een duidelijke afname van het totale aantal thymocyten en het aandeel thymische CD4+CD8+ – cellen. Omgekeerd was het aandeel CD4−en CD8− enkele positieve en CD4-CD8-cellen significant verhoogd. Bovendien onderdrukten areca-extracten de productie van interleukine-2 en induceerden apoptose in thymische T-cellen door activering van casapase-3 en apoptose-inducerende factor (Lee, Lin, Liu, Jan, & Wang, 2014). Deze tegenstelling kan worden verklaard door het feit dat fenolfractie en alkaloïden tegengestelde effecten hebben op ontsteking en oxidatieve activiteit. In lijn met deze hypothese, studies uitgevoerd in zowel menselijke navelstreng ader endothelial cellen en rat corticale neuronen gevonden dat arecoline cytotoxiciteit kan veroorzaken verhogen van de oxidatieve stress (Hung et al., 2011; Shih et al., 2010). Bovendien, studies op menselijke keratinocyten benadrukt dat orale kanker en submuceuze fibrose gerelateerd aan chronisch kauwen van areca zijn te wijten aan de ontsteking en oxidatieve stress veroorzaakt door arecoline en andere alkaloïden (Jeng et al., 2003; Thangjam & Kondaiah, 2009). Een studie in B16-melanoomcellen heeft aangetoond dat areca-extract de synthese van melanine kan remmen (Lee & Choi, 1999). Prekankeraandoeningen worden verergerd door de activering van lysyloxidase, een koper-geactiveerd enzym dat cruciaal is voor collageen cross-linking en organisatie van de extracellulaire matrix. Areca bevat een sterke hoeveelheid koper die dit enzym kan activeren (Shieh et al., 2009). Daarnaast is ook remming van de activiteit van hyaluronidase, elastase en tyrosinase, evenals de toename van zowel collageensynthese als fibroblastproliferatie aangetoond. Vanwege deze eigenschappen is de fenolfractie van areca voorgesteld als een potentieel anti-aging middel voor cosmetica (Lee & Choi, 1999; Lee, Cho, Park, & Choi, 2001). Een in vitro studie uitgevoerd op Schwann-cellen toonde aan dat arecoline de overleving en de uitgroei van cellen begunstigde in vergelijking met controles behandeld met medium. De auteurs evalueerden ook de effecten van arecoline op perifere zenuwregeneratie in vivo. Zij toonden aan dat arecoline het aantal en de dichtheid van myelinated axons verhoogde, wat wijst op een mogelijke toepassing in de behandeling van ernstige perifere zenuwletsels (Lee, Yao, Hsu, Chen, & Wu, 2013). Het antimicrobiële effect van areca is onderzocht in talrijke preklinische studies. Uit een studie naar speekselmicro-organismen bleek dat looizuur aanwezig in de tanninefractie van areca de groei van Streptococcus salivarius, Streptococcus mutans en Fusobacterium nucleatum op een dosis-tijdafhankelijke manier remde (de Miranda, Van Wyk, Van der Biji, & Basson, 1996). Bovendien remde de fenolfractie van areca de groei van S. mutans via 5′-nucleotidase inhibitie (Iwamoto et al., 1991). De groei van S. mutans werd ook geremd van sommige vetzuren die in de areca aanwezig zijn, zoals myristinezuur en oliezuur. Procyanidinen waren in plaats daarvan in staat om de glucosyltransferase aanwezig in de S. mutans te remmen (Hada, Kakiuhi, Hattori, & Namba, 1989). Tot slot hebben voorbereidende werken aangetoond dat areca-extracten hypoglykemie, vermindering van cholesterol-en triglycerideabsorptie, antihypertensieve activiteit en een vaatontspannend effect kunnen produceren. In het bijzonder, vond een studie in een diermodel van diabetes dat een subcutane toediening van alkaloïde extracten van areca hypoglykemie die 4-6 uur duurde bepaalde (Chempakam, 1993). Verder hebben studies in diermodellen aangetoond dat voedingssupplementen met areca de absorptie van cholesterol en triglyceride verminderen door remming van zowel het pancreatische cholesterolesterase als het acyl-CoA-cholesterol acyltransferase (Byun, Kim, Jeon, Park, & Choi, 2001; Jeon et al., 2000; Park, Jeon, Byun, Kim, & Choi, 2002). Omgekeerd, toonde een studie in muis 3T3-L1 preadipocytes aan dat arecoline adipogene differentiatie remde en adenylylcyclase-afhankelijke lipolyse veroorzaakte die hyperlipidemie, hyperglycemie, en insulineresistentie veroorzaken (Hsu et al., 2010). Het dosisgerelateerde antihypertensieve effect van areca-extracten is aangetoond bij ratten. Dit effect was ongeveer vijf keer zo krachtig als dat van captopril gebruikt als een vergelijkende drug. In vitro hebben uit areca geëxtraheerde tannines een krachtige remmende werking van het angiotensineconverterend enzym (Inokuchi et al., 1986). Bovendien heeft arecoline aangetoond een relaxerend effect op de menselijke navelvaten te kunnen produceren door middel van activering van de productie van stikstofmonoxide (Kuo et al., 2005). Arecoline kan echter ook de groei van endotheliale cellen remmen, waardoor een endotheliale dysfunctie mogelijk geassocieerd wordt met ernstige vaatziekten (Kuo et al., 2005).

figuur 1. Areca-alkaloïden.

Areca bevat de volgende alkaloïden: arecoline, arecaidine, guvacoline, guvacine, isoguvacine en choline. Arecaidine en guvacine worden afgeleid van respectievelijk arecoline en guvacoline door hydroxylering in aanwezigheid van kalk (Chandak et al., 2013; Senthil Amudhan et al., 2012; Yang et al., 2012).

Figure 2. Neurobiological targets of all phytochemical compounds of the areca plant.

de areca-plant bevat verschillende fytochemicaliën zoals polyfenolen, vetten, vitaminen en parasympathomimetische alkaloïden die op verschillende neurobiologische doelwitten inwerken. De figuur geeft een overzicht van alle doelen (Abbas et al., 2013; Chandak et al., 2013; Coppola & Mondola, 2012; Dar & Khatoon, 2000; Ghayur et al., 2011; Senthil Amudhan et al., 2012; Voigta et al., 2013; Yang et al., 2012).

Figuur 3. Neurobiologische doelen mediating de antidepressieve effecten van areca in een diermodel.

Areca-extracten hebben antidepressieve effecten in een diermodel. Deze effecten lijken verband te houden met de activiteit van fytochemicaliën op de hierboven vermelde doelen (Abbas et al., 2013; Dar & Khatoon, 2000).