PMC

discussie

Tacrolimus allogene nefrotoxiciteit wordt algemeen erkend, maar voor zover wij weten, heeft slechts één studie geprobeerd de incidentie bij niertransplantaatontvangers te schatten (6). Dat onderzoek baseerde de diagnose van nefrotoxiciteit op het klinische verloop van de patiënt en de transplantaatbiopsie, maar de gebruikte criteria werden niet expliciet vermeld. Er werd vastgesteld dat niertoxiciteit afhankelijk was van het doseringsschema en eerdere klinische ervaring met het geneesmiddel. In deze studie werd dus een incidentie van 44% van nefrotoxiciteit geregistreerd bij toediening van een dosis van 0,3 mg/kg/dag. vervolgens werd, met aanvullende ervaring met het gebruik van tacrolimus, een afname van de incidentie tot 20,5% waargenomen (6).

in deze studie hebben we een incidentie van 17% van nefrotoxiciteit waargenomen bij niertransplantatiebiografieën. De werkelijke incidentie van nefrotoxiciteit is waarschijnlijk hoger, aangezien de dosisreductie van tacrolimus soms zonder biopsie wordt uitgevoerd. De initiële onderhoudsdosis tacrolimus bij onze patiënten was 0,15 mg / kg tweemaal daags. De uiteindelijke onderhoudsdosis, die werd verfijnd door seriële bepalingen van tacrolimus plasma-of volbloedspiegels, varieerde van patiënt tot patiënt. Het is belangrijk te benadrukken dat de hier gerapporteerde incidentie van nefrotoxiciteit verwijst naar het gebruik van tacrolimus als primair immunosuppressivum na niertransplantatie. Bij patiënten die intraveneus tacrolimus krijgen als “rescue” – therapie voor refractaire afstoting van allogene nier-of levertransplantaten, wordt initiële nefrotoxiciteit waargenomen bij bijna alle patiënten (19-21). De in deze studie gebruikte definitie van nefrotoxiciteit vereiste een daling in creatinine als reactie op de verlaging van de onderhoudsdosis van tacrolimus. Daarom werden alleen reversibele episodes van tacrolimus nefrotoxiciteit geïdentificeerd. Andere onderzoekers hebben patiënten beschreven met blijkbaar persisterende nefrotoxiciteit (6, 10). Het is echter niet altijd duidelijk of de klinisch niet-responsieve gevallen bijkomende bijwerkingen zoals dehydratie, acute tubulaire necrose, medicijnreacties of transplantatieglomerulopathie vertoonden om de aanhoudende transplantaatdisfunctie te verklaren. Progressieve geneesmiddelgeïnduceerde nierdisfunctie kan optreden bij patiënten die continue tacrolimus immunosuppressie krijgen, omdat de nefrotoxische en anti-injecterende werking van dit geneesmiddel mechanistisch gerelateerd zijn (22). Echter, herkenning en onderscheid van een dergelijke sluipend ontwikkelende toxiciteit door chronische afstoting is moeilijk om klinische redenen. Chronische tacrolimus nefrotoxiciteit zou beter bestudeerd kunnen worden bij levertransplantatiepatiënten zonder de verstorende invloed van chronische afstoting. Deze patiënten zijn echter gepredisponeerd voor nierdisfunctie veroorzaakt door sepsis, hypotensie, lever-niersyndroom en glomerulopathie geassocieerd met leverziekte, die allemaal moeten worden onderscheiden van tacrolimus nefrotoxiciteit. Studies naar chronische tacrolimus toxiciteit bij hart-en longtransplantatiepatiënten dienen eveneens te worden gecontroleerd op verhogingen van het serumcreatinine als gevolg van nefrotoxische antibiotica en congestief hartfalen dat bestaat op het moment van transplantatie of zich daarna ontwikkelt.Episodes van nefrotoxiciteit werden geassocieerd met verhoogde plasma-of volbloedspiegels in tacrolimus spiegels bij 18/22 patiënten. In andere onderzoeken is een goede correlatie tussen tacrolimus bloedspiegels en transplantaatdisfunctie waargenomen door sommige auteurs (23, 24), maar niet door anderen (11, 25). Het percentage dosisreductie dat nodig is om de allograftfunctie te herstellen varieerde, hetgeen de bekende variabiliteit van de farmacokinetiek van tacrolimus bij individuele patiënten weerspiegelt (26). Geneesmiddelinteracties bleken in drie gevallen de dispositie van tacrolimus verder te wijzigen. Zo kreeg case 8, waarvoor de grootste dosisverlaging (89%) nodig was, itraconazol toegediend, een geneesmiddel waarvan bekend is dat het met tacrolimus concurreert wat betreft metabolisme door het microsmale cytochroom P450-systeem in de lever (27). Remming van tacrolimus detoxificatie door itraconazol zou verklaren waarom deze patiënt zo ‘ n drastische dosisverlaging nodig had en een vertragingsperiode van 14 dagen liet zien voordat omkering van nefrotoxiciteit klinisch kon worden waargenomen. Diltiazem, een ander geneesmiddel biotransformeerd door de levermicrosomen (28), werd gebruikt bij patiënt # 10, die een dosisverlaging van 66% van tacrolimus nodig had. Een extreem hoog niveau van volbloed tacrolimus (50,5 ng/ml) werd geregistreerd in case 5, die claritromycine kreeg, een macrolide antibioticum dat structureel gerelateerd is aan zowel erytromycine als tacrolimus. Interacties tussen claritromycine en tacrolimus zijn niet eerder waargenomen naar beste weten, maar van erytromycine is bekend dat het het metabolisme van tacrolimus door het cytochroom P-450 systeem competitief remt. We hebben eerder melding gemaakt van een niertransplantatieontvanger bij wie de plasma Tacrolimusspiegel steeg van 1,3 naar 8,5 ng/ml binnen 4 dagen na aanvang van erytromycine (29).

de gerapporteerde incidentie van hyperkaliëmie bij met Tacrolimus behandelde niertransplantatiepatiënten varieert van 27 tot 67% (6, 10, 19, 30-32). De specifieke incidentie bij patiënten met nefrotoxiciteit wordt in deze studies niet vermeld. In de huidige studie kwamen één of meer waarden van verhoogd serumkalium voor in 9/22 (41 %) gevallen met nierdisfunctie. Hyperkaliëmie als een geïsoleerde bevinding zonder ander bewijs van verminderde nierfunctie is beschreven in 9% van de patiënten (31). De mechanismen die verantwoordelijk zijn voor hyperkaliëmie zijn niet goed begrepen, maar een effect van tacrolimus op de mineralocorticoïdesecretie en veranderde mineralocorticoïdeactiviteit in de niertubuli zijn voorgesteld. Klinisch reageert de door Tacrolimus geïnduceerde hyperkaliëmie gewoonlijk gemakkelijk op dieetbeperkingen, kaliumbindende harsen en fludrocortison.

veranderd glucosemetabolisme is een andere bekende toxiciteit van Tacrolimus. Veranderingen in de perifere gevoeligheid voor insuline en/of respons van eilandjecellen op bloedglucose leiden bij 25-35% van de getransplanteerde proefpersonen tot hyperglycemie (24, 30). Post-transplantatie diabetes mellitus gedefinieerd als aanhoudend hoge bloedsuikerspiegel met een abnormale glucosetolerantietest werd gezien bij 4-22% van de patiënten (2, 30, 33, 34). Evaluatie van deze bijwerking was moeilijk in 11 van onze gevallen met bekende insulineafhankelijke diabetes mellitus, aangezien deze patiënten per definitie hyperglycemisch waren zelfs voordat ze Tacrolimus kregen. Bij 4/11 patiënten met Tacrolimus nefrotoxiciteit, die uitsluitend voor andere ziekten dan diabetes werden getransplanteerd, werd bij ten minste drie gelegenheden hyperglycemie vastgesteld, gedefinieerd als een bloedglucose van meer dan 7,7 mmol/L (140 mg/dl) (35). Intraveneus methylprednisolon was empirisch toegediend aan één patiënt terwijl het resultaat van een allograft-naaldbiopsie in afwachting was. De overige 3 patiënten kregen stabiele onderhoudsdoses van steroïden en de hyperglycemie was waarschijnlijk een manifestatie van Tacrolimus toxiciteit.

samengevat heeft deze studie aangetoond dat reversibele Tacrolimus nefrotoxiciteit verantwoordelijk is voor 17% van de renale allogene dysfunctie-episodes die door middel van naaldbiopsie zijn onderzocht. De diagnose van Tacrolimus nefrotoxiciteit was gebaseerd op rigoureuze criteria, namelijk een stijging van het serumcreatinine waarvoor biopsie nodig is, afwezigheid van histopathologische veranderingen van acute afstoting en klinische respons op verlaging van de dosis Tacrolimus. Er werd opgemerkt dat Tacrolimus toxiciteit zowel vroeg als laat na de transplantatie kon optreden. Tacrolimus plasma-of volbloedspiegels waren typisch hoog op het moment van de klinische diagnose en de piek Tacrolimus piek ging vooraf aan de piek in serumcreatinine. Een verlaging van de dosering leidde tot een verbetering van het serumcreatinine binnen 1-14 d. Hyperkaliëmie en hyperglycemie werden opgemerkt in verscheidene gevallen tijdens de episodes van nefrotoxiciteit.