Podophyllinetherapie op kantoor tegen condyloma dient te worden gestaakt | seksueel overdraagbare infecties

Podophyllotoxine

Podophyllotoxine is het actieve anti-wartingbestanddeel van Podophyllum; de farmacologische werking is die van het blokkeren van de microtubule-assemblage van het mitotische apparaat door binding aan de tubuline.5,6,9

lage klinische toxiciteit

in tegenstelling tot podofylline zijn topisch gebruik van 0,15% -0,5% podofyllotoxinepreparaten zeer veilig voor klinisch gebruik. Bij patiënten die extreem grote condylomata plaques “doordrenken” met overmatige hoeveelheden van 0.5% podofyllotoxineoplossing, overeenkomend met 0,11 mg/kg als enkelvoudige dosis en 0,64 mg/kg als cumulatieve dosis, zijn daaropvolgende serumconcentraties in het bereik van 1-17 ng/ml podofyllotoxine gemeten. Dergelijke hoeveelheden liggen ver onder de niveaus van klinische significantie10; kankerpatiënten die dagelijks intraveneuze injecties van 0,5–10 mg/kg podofyllotoxine kregen, ontwikkelden geen letsel boven een voorbijgaande beenmergdepressie.Von Krogh10 berekende dat zelfs indien in theorie een 100% podofyllotoxineabsorptie zou worden bereikt door accidentele orale inname, tot 7 ml als enkelvoudige dosis onder een niveau van acute toxiciteit zou liggen.

tussen applicaties6,9 is geen wash-off vereist; lokale bijwerkingen van topisch gebruik van podofyllotoxine zijn voorspelbaar en meestal licht tot matig.6,9,26 erosies geassocieerd met succesvolle condyloma necrose zijn ondiep en genezen binnen een paar dagen. Ernstige reacties zoals pijn die het staken van de behandeling vereisen, komen zelden voor.

hoge klinische werkzaamheid

eerst getest als een 0,5% ethanoloplossing bij onbesneden mannen, 6, 9 bleek dat podofyllotoxine therapiecycli (kuren) voor zelfbehandeling haalbaar waren als tweemaal daags aanbrengen gedurende 3 dagen, gevolgd door 4-7 rustdagen. Methyl-rosaniline toegevoegd om de oplossing te besmetten geoptimaliseerde naleving door visualisatie van behandelde wratten mogelijk te maken. Na een enkele cursus, 70% van de preputiale zak wratten en 49% van alle penis wratten werden uitgeroeid. Wanneer een andere behandelingskuur werd voorgeschreven, was 82% van de gevallen genezen na 3 maanden follow-up. In daaropvolgende Europese sleutelonderzoeken waren 9,26-30 cumulatieve langetermijn (3-4 maanden follow–up) Resultaten Na podofyllotoxine thuisbehandeling consistent effectiever dan podofylline kantoortherapie (p <0,05-0,001; tabel 1). De momenteel vergunde 0,5% podophyllotoxine oplossing met patentblauw als een kleurindicator, is handig voor penis wratten; de voorhuid wordt ingetrokken en de oplossing wordt toegepast op elke wrat met behulp van een speciaal ontworpen plastic applicator of wattenstaafjes.

Met uitzondering van een paar vroege AMERIKAANSE studies31,32 wanneer de naleving problemen zou hebben bestaan, vanwege het gebruik van een kleurloos podophyllotoxine oplossing, goed gecontroleerde studies op het cyclisch gebruik van de 3-daagse cursussen van een 0.5% podofyllotoxine bedorven oplossing bij vrouwen hebben ook goede therapeutische effecten tegen vulval wratten, met klaringspercentages die in het bereik van 50% -77%.26,33,34 in de afgelopen jaren is het nalevingsaspect van de behandeling met podophyllotoxine verbeterd door de ontwikkeling van een wit gekleurde 0,15% crème (Wartec, Warticon) die met de wijsvinger van de patiënt in vulva-en anale wratten wordt gewreven, door de arts geleide kantoorinformatie over hun locatie en door zelfinspectie door een handspiegel. Gerandomiseerde prospectieve onderzoeken (tabel 1) tonen aan dat de 0.15% crème is over het algemeen even effectief als de 0,5% besmette oplossing. Lacey et al 26 toonden dus aan dat alle oorspronkelijke wratten verdwenen bij 78% van de patiënten die de crème kregen versus bij 58% van de patiënten die met podofylline werden behandeld (p<0,01) en dat het percentage langdurige genezing zeer hoger was in het voordeel van de crème dan dat van 25% podofylline (59% versus 46%; p<0,001). Kostenberekeningen tonen aan dat, hoewel podophyllin goedkoop is om te produceren, het minder kosteneffectief is in vergelijking met podophyllotoxine thuisbehandeling.26

regelgevingsaspecten en experimentele VEILIGHEIDSEVALUATIES

de toegelaten 0,15-0,5% podofyllotoxineproducten zijn beoordeeld in termen van chemie, farmacologie en toxicologie. De experimentele toxicologiegegevens,die elders meer in detail zijn gepubliceerd, 24 worden in het huidige onderzoek kort samengevat.

toxiciteitsstudies

orale biologische beschikbaarheid bij honden na hoge doses (1.0 mg / kg) is tot 63% in vergelijking met intraveneuze toediening, piekplasmaspiegels optredend na 1-8 uur gevolgd door een sterke daling en met slechts sporen detecteerbaar na 24 uur. Alleen doses van 1,0 mg / kg veroorzaken detecteerbare CZS-spiegels na 2-8 uur. Bij muizen vindt zowel uitscheiding via de nieren als via de gal plaats; na 24 uur worden alle organen en lichaamsvloeistoffen, met uitzondering van de lever, de darmen en de urine, geklaard. Bij zwangere muizen kan podophyllotoxine hogere concentraties bereiken in foetale organen dan in maternale organen zoals het beenmerg, de milt, de thymus, de lymfeklieren en de tandpulp/dentinerand.

carcinogeniteit en genotoxiciteit

ratten en muizen die gedurende respectievelijk 104 en 80 weken tot 0,3 mg/kg/dag podofyllotoxine in het dieet kregen, hebben geen aanwijzingen voor een oncogeen effect aangetoond. Bij Salmonella typhimurium induceerde podophylline tot een 13,6-voudige toename van het aantal terugmutanten, terwijl blootstelling aan podophyllotoxine slechts resulteerde in een 1,5–1.6-voudige toename toegeschreven aan toeval zonder dosisrelatie.

door PHA gestimuleerde humane lymfocytenculturen blootgesteld aan podofyllotoxine gedurende 25 uur vertoonden geen clastogeen effect. Er is geen mutageen potentieel aangetoond in ovariumcelculturen en lymfoomcelculturen en er is geen enkele DNA-breuk aangetoond in menselijke celculturen.

lokaal sensibilisatiepotentieel

in de maximalisatietest voor cavia ‘ s veroorzaakten 0,1% en 0,5% podofyllotoxinepreparaten toxische reacties in verband met de huidnecrose, maar vertoonden geen immunologische sensibiliserende eigenschappen.35

Reproductietoxiciteit

podofyllotoxine is niet teratogeen voor ratten en konijnen. Drachtige ratten en hun nakomelingen werden gevolgd na orale toediening van 0,4, 1,0 of 2,5 mg/kg/dag podofyllotoxine vanaf de 15e dag van de dracht tot de 21e dag na de partum. Er waren geen invloeden op vruchtbaarheid, dracht, paring, worpgrootte, embryonale of foetale ontwikkeling, of perinataal en postnataal gedrag. Een negatieve invloed werd waargenomen bij de nakomelingen die werden blootgesteld aan de hoogste dosis (2.5 mg / kg) met betrekking tot het overlevingspercentage, evenals vertraagde ontwikkeling en gewichtstoename van overlevenden. Er was geen invloed bij blootgestelde dieren op het percentage misvormingen, geboortegewicht, gedrag, of op de vruchtbaarheid of paring bij aan podofyllotoxine blootgestelde moeders of bij hun nakomelingen van de eerste/tweede generatie.Hoewel reproductietoxiciteitsstudies bij dieren geen teratogeniciteit hebben aangetoond en de halfwaardetijd kort lijkt te zijn en systemische eliminatie binnen enkele dagen plaatsvindt, zijn wij nog steeds van mening dat podofyllotoxine tijdens de zwangerschap moet worden vermeden, aangezien de mogelijkheid niet kan worden uitgesloten dat het geneesmiddel zich in de menselijke foetus ophoopt. Als verdere voorzorgsmaatregel bevelen wij ook aan de bevruchting te vermijden gedurende de week na voltooiing van de behandeling met podofyllotoxine.