Prevalentie van CDKN2A mutaties in de pancreas kanker patiënten: de implicaties van genetische counseling
Onze studie bleek dat het patroon en de locatie van mutaties in het CDKN2A niet significant verschillend van dat bij melanoom geslachten,25, 26, hoewel de frequentie van mutaties ontdekt in een van alvleesklierkanker proefpersonen (0.6%) is minder dan die van een populatie-gebaseerde serie van melanoom patiënten (1.8%). Dit is ook substantieel lager dan de frequentie van 4% die bij 120 niet-geselecteerde Italiaanse alvleesklierkankerpatiënten wordt gerapporteerd, hoewel een stichter-mutatie bij G101W deze frequentie kan hebben verhoogd.Naast eerder beschreven mutaties die invloed hebben op de codering van P16-eiwitten, identificeerden we twee varianten die een aminozuurbase veranderen in p14 maar niet in p16 (L64L/A120P en V106V/A162T). De eerste is niet eerder gemeld, terwijl de laatste is gemeld ten minste eenmaal bij een melanoom patiënt.28
het is moeilijk om de significantie te kennen van de varianten die blijkbaar alleen p14ARF beïnvloeden, behalve dat beide patiënten een ziekte hadden die zich op jonge leeftijd heeft voorgedaan (Leeftijd 58 en 45), terwijl geen van beide patiënten een extra familiegeschiedenis van alvleesklierkanker of melanoom had. Nochtans, leent hun aanwezigheid verder bewijsmateriaal aan de vraag van de Betekenis van p14ARF in geërfd risico voor alvleesklierkanker. Eerdere rapporten hebben gesuggereerd dat p14arf mutaties belangrijk zijn voor het risico op pancreaskanker, omdat in één rapport twee verwijderingen bij exon 1B werden geïdentificeerd bij 66 sporadische pancreaskanker-patiënten, maar geen werden gevonden bij 49 familiaire melanoom-patiënten.Het GenoMEL-rapport van CDKN2A-screening bij 466 melanoomfamilies rapporteerde een hogere frequentie van mutaties die zowel p16 als p14ARF beïnvloedden (49%), in plaats van P16 alleen (26%) in families met leden met alvleesklierkanker.Echter, een kleinere studie van 23 families met familiaire alvleesklierkanker onthulde twee truncerende mutaties (beide in families ook beïnvloed door melanoom) die P16 maar geen in p14ARF.3 met betrekking tot het type mutatie in CDKN2A suggereert een vorig rapport dat splicingmutaties vaker voorkwamen bij melanoomfamilies met alvleesklierkanker dan bij families zonder (17 versus 5% van de mutaties) 29, maar de onderliggende reden voor een individu dat alvleesklierkanker ontwikkelt in plaats van melanoom is nog niet volledig begrepen.
van de gedetecteerde exon 1A mutaties L16R en R24P is bekend dat ze voorkomen in melanoomgevoelige families.25 de mutatie D153spl in het laatste nucleotide van exon 2 is ook eerder gemeld, 25 en beà nvloedt het verbinden in zowel p16 als p14. 30 interessant, had één van de twee geïdentificeerde dragers een persoonlijke en familiegeschiedenis van melanoom, terwijl de andere slechts alvleesklierkanker had. De twee frameshiftmutaties (R80fs en V95fs) hebben waarschijnlijk een aanzienlijke invloed op de eiwitfunctie vanwege het effect op alle coderingen stroomafwaarts van hun locatie. Ze zijn allebei blijkbaar nieuw, met de voormalige codering voor een hybride P16 / p14 eiwit na de frameshift. Eén van deze patiënten meldde een familiegeschiedenis van alvleesklierkanker, maar er werd geen melanoom gemeld in beide families. Ten slotte is een mutatie ontdekt in de 5 ‘ UTR, –34G>T, eerder gemeld bij melanoomsoorten, 25 en creëert een voortijdige startplaats voor vertaling, waardoor de vertaling van het inheemse eiwit afneemt.De patiënt met deze mutatie meldde een familiegeschiedenis van alvleesklierkanker.
het polymorfisme A148T is inconsistent geassocieerd met het risico op melanoom, met een verhoogd risico op melanoom gemeld in Polen (of 2,53),32 maar niet in Frankrijk, Duitsland of Ijsland.20, 21, 24 Het is niet goed bestudeerd bij alvleesklierkanker. We ontdekten een allelfrequentie van 3,1%, vergelijkbaar met die van andere null studies,20 hoewel we geen controlegroep hebben getest. Het is daarom onmogelijk om conclusies te trekken, hoewel de lage allelfrequentie suggereert dat er hoogstens een bescheiden associatie is.
CDKN2A wordt vastgesteld als een causatief gen in familiaire pancreaskanker families.3, 33, 34 Deze studie vertegenwoordigt de grootste studie van dit gen in een niet-geselecteerde reeks van alvleesklierkanker patiënten. Als zodanig zijn er meerdere observaties in deze beschrijvende studie. Ten eerste is er <1% prevalentie van germline CDKN2A mutaties onder patiënten met alvleesklierkanker. Het is duidelijk dat alle probands voor alvleesklierkanker niet getest moeten worden op CDKN2A-mutaties. Het hebben van een familiegeschiedenis van melanoom of alvleesklierkanker, of een persoonlijke geschiedenis van melanoom, nochtans, verhoogt de waarschijnlijkheid van het dragen van een verandering. Deze bevindingen zijn niet verwonderlijk gezien de bestaande kennis van de door CDKN2A getroffen families, hoewel het ook opmerkelijk is dat mutaties slechts overwegend zijn in een minderheid van deze geselecteerde patiënten in onze studie.
beperkingen van deze studie omvatten het totale lage aantal gedetecteerde mutaties, wat het vermogen van penetrantieschattingen beperkt. We waren ook niet in staat om veel gevallen van alvleesklierkanker of melanoom direct te bevestigen in families—slechts 33% van de alvleesklierkanker en 23% van het melanoom zijn bevestigd door zelfrapportage, medische dossiers, overlijdensakte of pathologie. Roken status voor familieleden was ook alleen in staat om te worden bepaald door het rapport van de proband in de meerderheid van de gevallen, ook. Sterke punten zijn onder meer de omvang van de studie, de niet-geselecteerde aard van het vaststellen van gevallen onder probands van alvleesklierkanker, en de beschikbaarheid van elektronische dossiers op alle patiënten.
onze bevindingen kunnen nuttig zijn voor het informeren van genetische counseling naast andere beschikbare bronnen in de literatuur, met risicoschattingen van mutatiedetectie voor bepaalde scenario ‘ s in verschillende combinaties van persoonlijke en familiegeschiedenis van melanoom en alvleesklierkanker (Tabel 3). Onze aantallen voor sommige groepen zijn zeer klein, en daarom zijn de schattingen waarschijnlijk onnauwkeurig, hoewel we geloven dat ze voorheen ontbrekende informatie voor gezinnen buiten de setting van families vastgesteld in de eerste plaats voor familiale melanoom. Bijvoorbeeld, in deze studie, hadden patiënten die een persoonlijke geschiedenis van melanoom en alvleesklierkanker melden een 9,1% (2/22) (95% BI 0-22.1%) waarschijnlijkheid van het herbergen van een mutatie in CDKN2A. echter, de twee mutatiedragers hadden ook familiegeschiedenis van melanoom, terwijl de 20 patiënten met melanoom en alvleesklierkanker zonder familiegeschiedenis van beide kanker geen mutaties in CDKN2A droegen. onder patiënten die een persoonlijke en familiegeschiedenis van alvleesklierkanker meldden, 4.2% droeg veranderingen in CDKN2A, die suggereren dat families die veranderingen in dit gen dragen slechts een kleine minderheid van familiaire alvleesklierkanker vormen.
we hebben de vraag niet definitief beantwoord of CDKN2A – mutatiedragers een jongere leeftijd hebben om alvleesklierkanker te beginnen, aangezien onze mutatiedragers iets jonger waren dan niet-dragers (gemiddeld 61,3 Versus 65,6 jaar) en het verschil geen statistische significantie bereikte (P=0,40). Ten minste één andere studie vond ook geen verschil in leeftijd bij diagnose.35 als de leeftijd onder dragers helemaal jonger is, is het effect bescheiden. We hebben ons rapport ook beperkt tot niet-Spaanse blanke patiënten. Het zal nuttig zijn in toekomstige studies om deze analyses uit te breiden naar andere populaties om te bepalen of de schattingen die we hebben afgeleid kunnen worden toegepast op patiënten van alle rassen.
de penetrantie van pancreaskanker in CDKN2A—dragers—bijna 60% op 80-jarige leeftijd (95% BI 8-86%) – is hoger dan eerdere schattingen van 15-25% in melanoomfamiliestudies.8, 14 er zijn verschillende mogelijke verklaringen voor dit verschil. Een rapportage bias zou kunnen bestaan (over rapportage in pancreas soorten of onderrapportage in melanoom soorten), en onze studie is beperkt door te vertrouwen op proband rapport van kanker bij familieleden. Er kan ook gewoon variatie in onze studie steekproef in vergelijking met anderen, vooral met betrekking tot milieurisico ‘ s (bijvoorbeeld, hoge frequentie van roken). Het verschil in risico voor dragers werd namelijk alleen vastgesteld bij steeds rokers. Nochtans, is het ook mogelijk dat de specifieke genetische verschillen in of de plaats van CDKN2A of een modifiergen met verschillen in penetrantie zoals door alvleesklierkanker zouden kunnen worden geassocieerd. Voor zover wij weten, is dit de eerste studie om penetrantie te melden die rookstatus bevat; deze informatie is relevant vanuit een oogpunt van genetische counseling, omdat het een potentieel veranderbare risicofactor is. Aangezien er een klein aantal gevallen in families van dragers zijn, konden meer diepgaande studies niet worden uitgevoerd, zoals of het stoppen met roken het risico op alvleesklierkanker veranderde. Echter, het verschil tussen steeds rokers in combinatie met het hoge levensduurrisico is naar ons oordeel voldoende om aanbevelingen voor stoppen met roken/vermijden bij CDKN2A-dragers te bevorderen.
gepubliceerde aanbevelingen voor CDKN2A-screening omvatten patiënten met meerdere (≥3) primaire melanomen, of families met ten minste één melanoom en twee andere gevallen van melanoom of alvleesklierkanker in de familie, met mutatiedetectiepercentages van 20-40% in deze setting.36, 37, 38 volgens deze aanbevelingen werden twee van de zeven (29%) families die aan de criteria voldeden, in dit onderzoek bepaald dat zij een mutatie in zich droegen, en wij geloven dat dit een redelijke verhouding is voor het discrimineren van kandidaten voor genetische tests. Echter, moet ook worden opgemerkt dat de meerderheid van de mutaties niet zou zijn geïdentificeerd met deze aanpak. De rol van klinisch genetisch testen voor alvleesklierkanker risico is nog steeds controversieel in de afwezigheid van bewezen screening of preventie methoden. Tabaksverwijdering/stoppen met roken is echter waarschijnlijk gerechtvaardigd op basis van de gevestigde impact op het risico op alvleesklierkanker,39, 40 naast de algemeen aanbevolen regelmatige huidonderzoeken en het vermijden van de zon om het risico op melanomen te verlagen.37
conclusies
Germline mutaties van CDKN2A bij patiënten met pancreaskanker zijn zeldzaam. Die die dergelijke veranderingen dragen zullen eerder een persoonlijke of familiegeschiedenis van melanoom, en een familiegeschiedenis van alvleesklierkanker melden. De waarschijnlijkheid van mutatiedetectie door persoonlijke en familiegeschiedenis van melanoom en alvleesklierkanker wordt gerapporteerd voor genetische counseling doeleinden. De leeftijd bij de diagnose van alvleesklierkanker kan iets jonger zijn voor mutatiedragers, hoewel het geen statistische significantie bereikte. De penetrantie van pancreaskanker en melanoom was verhoogd bij mutatiedragers, met een risicoschatting van pancreaskanker van 58% (95% BI 8-86%) op 80-jarige leeftijd en een risico van melanomen van 39% (95% BI 0-80) op 80-jarige leeftijd bij mutatiedragers. De penetrantie voor dragers was hoger bij steeds rokers. Dragers van germline mutaties in CDKN2A moeten daarom het gebruik van tabak vermijden en moeten gericht zijn voor preventie-en screeningsstudies.