Progeroïdesyndromen

een van de belangrijkste oorzaken van progeroïdesyndromen zijn genetische mutaties, die leiden tot defecten in de cellulaire processen die DNA herstellen. De DNA schade theorie van het verouderen stelt voor dat het verouderen een gevolg van de accumulatie van natuurlijk voorkomende schade van DNA is. De geaccumuleerde schade kan het gevolg zijn van reactieve zuurstofsoorten (ROS), chemische reacties (bijvoorbeeld met intercalatiemiddelen), straling, depurinatie en deaminatie.

Mutaties in de drie klassen van DNA-repair eiwitten, RecQ eiwit-achtige helicases (RECQLs), nucleotide excisie reparatie (NER), eiwitten en nucleaire envelop eiwitten LMNA (lamins) zijn geassocieerd met de volgende progeroid syndromen:

• Werner syndroom (WS)
• Bloom syndroom (BS)
• Rothmund–Thomson syndroom (RTS)
• Cockayne syndroom (CS)
• Xeroderma pigmentosum (XP)
• Trichothiodystrophy (TTD)

RecQ-geassocieerde PSEdit

RecQ is een familie van geconserveerde ATP-afhankelijke helicases die nodig zijn voor het herstellen van DNA en het voorkomen van schadelijke recombinatie en genomische instabiliteit. HELICASES van DNA zijn enzymen die aan dubbelstrengs DNA binden en hen tijdelijk scheiden. Dit afwikkelen wordt vereist in replicatie van het genoom tijdens mitose, maar in de context van PS, is het een vereiste stap in het herstellen van beschadigde DNA. Aldus, handhaven de helicases van DNA, zoals RecQ, de integriteit van een cel, en de tekorten in deze helicases zijn verbonden met een verhoogde predispositie aan kanker en het verouderen fenotypes. Individuen met RecQ-geassocieerde PS vertonen dus een verhoogd risico op het ontwikkelen van kanker, wat wordt veroorzaakt door genomische instabiliteit en verhoogde mate van mutatie.

er zijn vijf genen die coderen voor RecQ bij mensen (RECQ1-5) en defecten in RECQL2/WRN, RECQL3/BLM en RECQL4 leiden respectievelijk tot het Werner–syndroom (WS), het Bloom-syndroom (BS) en het Rothmund-Thomson-syndroom (RTS). Op cellulair niveau, vertonen de cellen van beà nvloede individuen chromosomale abnormaliteiten, genomic instabiliteit, en gevoeligheid voor mutagenen.

Werner syndromedit

het syndroom van Werner wordt geërfd op een autosomaal recessieve manier, wat betekent dat beide ouders een disfunctioneel allel voor een individu moeten bijdragen om de ziekte te ontwikkelen.

het Werner syndroom (WS) is een zeldzame autosomaal recessieve aandoening. Het heeft een wereldwijde incidentie van minder dan 1 op de 100.000 levendgeborenen, hoewel de incidentie in Japan en Sardinië hoger is, waar het 1 op de 20.000-40.000 en 1 op de 50.000, respectievelijk treft. In 2006 waren er wereldwijd ongeveer 1300 gevallen van WS gemeld. Getroffen individuen groeien en ontwikkelen zich normaal tot de puberteit, wanneer ze niet de typische adolescente groeispurt ervaren. De gemiddelde leeftijd van de diagnose is vierentwintig. De mediane en gemiddelde leeftijd van overlijden zijn respectievelijk 47-48 en 54 jaar; de belangrijkste doodsoorzaak is hart-en vaatziekten of kanker.

de aangetaste personen kunnen groeivertraging, een korte gestalte, vroegtijdige grijs worden van het haar, haaruitval, rimpelvorming, voortijdig verouderd gezicht, snavelneuzen, huidatrofie (wegkwijnen) met sclerodermie-achtige laesies, verlies van vetweefsel, abnormale vetafzetting die leidt tot dunne benen en armen, en ernstige ulceraties rond de achillespees en malleoli. Andere tekenen zijn verandering in de stem, waardoor het zwak, hees, of hoge toon; atrofie van de geslachtsklieren, wat leidt tot verminderde vruchtbaarheid; bilaterale staar (vertroebeling van de lens); premature arteriosclerose( verdikking en verlies van elasticiteit van slagaders); calcinose (calciumafzettingen in bloedvaten); atherosclerose (verstopping van bloedvaten); type 2 diabetes; verlies van botmassa; telangiectasie; en maligniteiten. In feite is de prevalentie van zeldzame kankers, zoals meningeomen, verhoogd bij personen met het syndroom van Werner.

ongeveer 90% van de personen met het Werner-syndroom heeft een reeks mutaties in het gen WRN, het enige gen dat momenteel verbonden is met het Werner-syndroom. WRN codeert voor het WRNp-eiwit, een aminozuurproteïne van 1432 met een centraal domein dat lijkt op leden van de recq helicases. WRNp is actief in het afwikkelen van DNA, een stap die nodig is in de reparatie van DNA en de replicatie van DNA. Aangezien de functie van WRNp van DNA afhangt, is het slechts functioneel wanneer gelokaliseerd aan de kern.

mutaties die het syndroom van Werner veroorzaken komen alleen voor in de gebieden van het gen die coderen voor eiwitten en niet in niet-coderende gebieden. Deze veranderingen kunnen een waaier van gevolgen hebben. Zij kunnen de stabiliteit van getranscribeerd boodschappersRNA (mRNA) verminderen, die het tarief verhoogt waarbij zij worden gedegradeerd. Met minder mRNA, zijn minder beschikbaar om in de WRNp-proteã ne worden vertaald. De veranderingen kunnen ook tot het afkappen (verkorten) van de WRNp-proteã ne leiden, die tot het verlies van zijn nucleaire opeenvolging van het localisatiesignaal leiden, die het normaal aan de kern zou vervoeren waar het met DNA kan in wisselwerking staan. Dit leidt tot een vermindering van DNA-reparatie. Voorts, zullen de gemuteerde proteã nen waarschijnlijker worden afgebroken dan normale WRNp. Afgezien van het veroorzaken van gebreken in de reparatie van DNA, zijn afwijkende vereniging met p53 down-reguleert de functie van p53, leidend tot een vermindering van p53-afhankelijke apoptosis en verhoogt de overleving van deze disfunctionele cellen.

cellen van getroffen individuen hebben een kortere levensduur in kweek, meer chromosoombreuken en translocaties en uitgebreide verwijderingen. Deze DNA-schade, chromosoomafwijkingen en mutaties kunnen op hun beurt meer RecQ-onafhankelijke verouderingsfenotypen veroorzaken.

Bloom syndromedit

Bloom syndroom (BS) is een zeer zeldzame autosomaal recessieve aandoening. Incidentiecijfers zijn onbekend, hoewel bekend is dat het hoger is bij mensen met een Asjkenazische Joodse achtergrond, die zich presenteren in ongeveer 1 op de 50.000. Ongeveer een derde van de individuen die BS hebben zijn van Asjkenazische Joodse afkomst.

er is geen bewijs uit de Bloom ‘ s Syndrome Registry of uit de peer-reviewed medische literatuur dat BS een progeroïde aandoening is die geassocieerd wordt met gevorderde veroudering. Het wordt echter geassocieerd met vroeg-beginnende kanker en volwassen diabetes en ook met het Werner syndroom, dat een progeroïd syndroom is, door mutatie in de RecQ helicases. Deze associaties hebben geleid tot de speculatie dat BS zou kunnen worden geassocieerd met veroudering. Helaas, De gemiddelde levensduur van personen met Bloom syndroom is 27 jaar; bijgevolg is er onvoldoende informatie om volledig uit te sluiten dat BS wordt geassocieerd met een aantal kenmerken van veroudering.

mensen met BS beginnen hun leven bij hun geboorte met een laag gewicht en een lage lengte. Zelfs als volwassenen, ze blijven meestal onder de 5 voet lang. Personen met BS worden gekenmerkt door een laag gewicht en lengte en abnormale gelaatstrekken, met name een lang, smal gezicht met een kleine onderkaak, een grote neus en prominente oren. De meeste ontwikkelen ook fotosensitiviteit, waardoor de bloedvaten worden verwijd en leidt tot roodheid van de huid, meestal gepresenteerd als een “vlinder-vormige patch van rode huid over de neus en wangen”.Andere kenmerken van BS omvatten leerstoornissen, een verhoogd risico op diabetes, gastro-oesofageale reflux (GER), en chronische obstructieve longziekte (COPD). GER kan ook leiden tot terugkerende infecties van de bovenste luchtwegen, oren, en longen tijdens de kindertijd. BS veroorzaakt onvruchtbaarheid bij mannen en verminderde vruchtbaarheid en vroege menopauze bij vrouwen. In lijn met elke met RecQ geassocieerde PS hebben mensen met BS een verhoogd risico op het ontwikkelen van kanker, vaak meer dan één type.

BS wordt veroorzaakt door mutaties in het BLM-gen, dat codeert voor het Bloomsyndroom-eiwit, een RecQ-helicase. Deze mutaties kunnen frameshift, missense, non-sense, of mutaties van andere soorten zijn en zullen waarschijnlijk deleties in het genproduct veroorzaken. Naast helicase activiteit die gemeenschappelijk is voor alle RecQ helices, werkt het ook om ongepaste homologe recombinatie te voorkomen. Tijdens replicatie van het genoom, worden de twee exemplaren van DNA, genoemd zusterchromatiden, bij elkaar gehouden door een structuur genoemd centromeer. Gedurende deze tijd bevinden de homologe (corresponderende) kopieën zich in de nabijheid van elkaar, waardoor ze genetische informatie kunnen ‘kruisen’ en uitwisselen, een proces dat homologe recombinatie wordt genoemd. Gebrekkige homologe recombinatie kan mutatie en genetische instabiliteit veroorzaken. Dergelijke gebrekkige recombinatie kan hiaten en breuken binnen het genoom introduceren en de functie van genen verstoren, misschien veroorzakend de groeivertraging, het verouderen en opgeheven risico van kanker. Het introduceert gaten en breuken in het genoom en verstoort de functie van genen, vaak veroorzakend vertraging van groei, veroudering en verhoogde risico ‘ s van kanker. De Proteã ne van het Bloeiesyndroom staat in wisselwerking met andere proteã nen, zoals topoisomerase IIIa en RMI2, en onderdrukt onwettige nieuwe combinatiegebeurtenissen tussen opeenvolgingen die van strikte homologie uiteenlopen, waarbij genoomstabiliteit wordt gehandhaafd. De individuen met BS hebben een verlies-van-functieverandering, wat betekent dat de onwettige recombinatie niet meer wordt onderdrukt, leidend tot hogere tarieven van verandering (~10-100 keer boven normaal, afhankelijk van celtype).

NER proteïne-associated PSEdit

Nucleotide excision repair is een DNA-reparatiemechanisme. Er zijn drie uitsnijdingsreparatiewegen: de reparatie van de nucleotideuitsnijding( NER), de reparatie van de basisuitsnijding (BER), en de mismatchreparatie van DNA (MMR). In NER, wordt de beschadigde bundel van DNA verwijderd en de onbeschadigde bundel als malplaatje voor de vorming van een aanvullende opeenvolging met de polymerase van DNA gehouden. De ligase van DNA voegt zich bij de bundels samen om dsDNA te vormen. Er zijn twee subpathways voor NER, die alleen verschillen in hun mechanisme voor erkenning: global genomic NER (GG-NER) en transcriptie gekoppelde NER (TC-NER).

defecten in de ner-route zijn in verband gebracht met progeroïde syndromen. Er zitten 28 genen in dit pad. Individuen met defecten in deze genen hebben vaak ontwikkelingsdefecten en vertonen neurodegeneratie. Ze kunnen ook CS, XP, en TTD ontwikkelen, vaak in combinatie met elkaar, zoals met gecombineerd xeroderma pigmentosa-Cockayne syndroom (XP-CS). Varianten van deze ziekten, zoals DeSanctis–Cacchione syndroom en Cerebro-oculo-facio-skeletal (COFS) syndroom, kunnen ook worden veroorzaakt door defecten in de ner pathway. In tegenstelling tot RecQ-geassocieerde PS hebben echter niet alle personen die door deze ziekten zijn getroffen een verhoogd risico op kanker. Al deze aandoeningen kunnen worden veroorzaakt door mutaties in een enkel gen, XPD, of in andere genen.

Cockayne syndromedit

Cockayne syndroom (CS) is een zeldzaam autosomaal recessief PS. Er zijn drie soorten CS, onderscheiden door Ernst en leeftijd van begin. Het komt voor in een tempo van ongeveer 1 op 300.000-500.000 in de Verenigde Staten en Europa. De gemiddelde leeftijd van overlijden is ~12 jaar, hoewel de verschillende vormen aanzienlijk verschillen. De individuen met de type I (of klassieke) vorm van de wanorde vertonen gewoonlijk eerst symptomen tussen één en drie jaar en hebben levensduur tussen 20 en 40 jaar. Type II Cockayne syndroom (CSB) is ernstiger: de symptomen huidig bij geboorte en de individuen leven aan ongeveer 6-7 jaar oud. Type III heeft de mildste symptomen, eerst presenteert later in de kindertijd, en de doodsoorzaak is vaak ernstige verslechtering van het zenuwstelsel en infecties van de luchtwegen.

personen met CS lijken te vroeg oud te zijn en vertonen ernstige groeivertraging die leidt tot een korte gestalte. Ze hebben een klein hoofd (minder dan de -3 standaarddeviatie), slagen er niet in om gewicht te krijgen en gedijen niet. Ze hebben ook extreme cutane fotosensitiviteit( gevoeligheid voor zonlicht), neurodevelopmental afwijkingen, en doofheid, en vaak vertonen lipoatrofie, atrofische huid, ernstige tandbederf, schaars haar, calcium deposito ‘ s in neuronen, staar, perceptief gehoorverlies, pigmentaire retinopathie, en botafwijkingen. Ze hebben echter geen hoger risico op kanker.Het is bekend dat

Type I en II worden veroorzaakt door mutatie van een specifiek gen. CSA wordt veroorzaakt door mutaties in het kruis-complementerende Gen 8 (ERCC8), dat codeert voor het CSA-eiwit. Deze veranderingen worden verondersteld om afwisselend het verbinden van pre-mRNA te veroorzaken wat tot een abnormale proteã ne leidt. CSB wordt veroorzaakt door mutaties in het ercc6-gen, dat codeert voor het CSB-eiwit. CSA en CSB zijn betrokken bij transcriptie-gekoppeld NER( TC-NER), die betrokken is bij het herstellen van DNA; zij ubiquitinate RNA-polymerase II, die zijn vooruitgang stoppen waardoor het TC-NER-mechanisme kan worden uitgevoerd. Ubiquitinated RNAP II scheidt dan en wordt gedegradeerd via proteasome. De veranderingen in ERCC8, ERCC6, of beide gemiddelde DNA wordt niet meer hersteld door TC-NER, en de accumulatie van veranderingen leidt tot celdood, die tot de symptomen van het syndroom van Cockayne kan bijdragen.

Xeroderma pigmentosumEdit

een achtjarig meisje uit Guatemala met xeroderma pigmentosum. Kinderen met XP worden vaak in de volksmond kinderen van de nacht genoemd.

Xeroderma pigmentosum (XP) is een zeldzame autosomaal recessieve aandoening, die ongeveer 1 op de miljoen in de Verenigde Staten en autochtonisch Europa populaties treft, maar met een hogere incidentie in Japan, Noord-Afrika en het Midden-Oosten. Tussen 1874 en 1982 zijn 830 zaken gepubliceerd. De stoornis presenteert op de kindertijd of vroege kindertijd.

Xeroderma pigmentosum tast vooral het oog en de huid aan. Individuen met XP hebben extreme gevoeligheid voor licht in het ultraviolet bereik vanaf één tot twee jaar oud, en veroorzaakt zonnebrand, sproeten van de huid, droge huid en pigmentatie na blootstelling. Wanneer het oog wordt blootgesteld aan zonlicht, wordt geïrriteerd en bloeddoorlopen, en het hoornvlies wordt troebel. Ongeveer 30% van de getroffen personen ontwikkelen ook neurologische afwijkingen, waaronder doofheid, slechte coördinatie, verminderde intellectuele capaciteiten, moeite met slikken en praten, en aanvallen; deze effecten hebben de neiging om geleidelijk erger in de tijd. Alle getroffen personen hebben een 1000 maal hoger risico op het ontwikkelen van huidkanker: de helft van de getroffen bevolking ontwikkelt huidkanker op de leeftijd van 10 jaar, meestal op gebieden die het meest worden blootgesteld aan zonlicht (bijvoorbeeld gezicht, hoofd of nek). Het risico op andere vormen van kanker, zoals hersentumoren, longkanker en oogkanker neemt ook toe.

er zijn acht typen XP (XP-A tot en met XP-G), plus een varianttype (XP-V), alle gecategoriseerd op basis van de genetische oorzaak. XP kan worden veroorzaakt door mutaties in elk van deze genen: DDB2, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, XPA, XPC. Deze genen zijn allemaal betrokken bij de ner-reparatieweg die beschadigd DNA herstelt. De variantvorm, XP-V, wordt veroorzaakt door mutaties in het polh-gen, dat in tegenstelling tot de rest niet codeert voor componenten van de NER-route, maar een DNA-polymerase produceert die nauwkeurige translesiesynthese van DNA-schade als gevolg van UV-straling mogelijk maakt; de mutatie ervan leidt tot een algehele toename van UV-afhankelijke mutatie, die uiteindelijk de symptomen van XP veroorzaakt.

Trichothiodystrofyedit

Trichothiodystrofie (TTD) is een zeldzame autosomaal recessieve ziekte waarvan de symptomen zich over meerdere systemen uitstrekken en sterk kunnen variëren in ernst. De incidentie van TTD wordt geschat op 1,2 per miljoen in West-Europa. Mildere gevallen veroorzaken schaars en broos haar, wat te wijten is aan het gebrek aan zwavel, een element dat deel uitmaakt van de matrix eiwitten die het haar zijn kracht geven. Ernstigere gevallen veroorzaken vertraagde ontwikkeling, een aanzienlijke verstandelijke beperking en terugkerende infecties; de ernstigste gevallen zien de dood op de kindertijd of de vroege kindertijd.

TTD beïnvloedt ook de moeder van het getroffen kind tijdens de zwangerschap, wanneer zij door zwangerschap veroorzaakte hoge bloeddruk kan ervaren en HELLP-syndroom kan ontwikkelen. De baby heeft een hoog risico om voortijdig geboren te worden en zal een laag geboortegewicht hebben. Na de geboorte is de normale groei van het kind vertraagd, wat resulteert in een korte gestalte.

andere symptomen zijn schilferige huid, afwijkingen aan de vingernagels en teennagels, vertroebeling van de ooglens vanaf de geboorte (congenitale staar), slechte coördinatie en oculaire en skeletafwijkingen. De helft van de getroffen individuen ervaren ook lichtgevoeligheid voor UV-licht.

TTD wordt veroorzaakt door mutaties in een van de drie genen, ERCC2, ERCC3 of GTF2H5, waarvan de eerste twee ook gekoppeld zijn aan xeroderma pigmentosum. Patiënten met TTD vertonen echter geen hoger risico op het ontwikkelen van huidkanker, in tegenstelling tot patiënten met XP. De drie genen geassocieerd met TTD coderen voor XPB, XPD en p8/TTDA van het algemene transcriptiefactor IIH (tfiih) complex, dat betrokken is bij transcriptie en DNA-schadeherstel. Mutaties in een van deze genen veroorzaken een vermindering van de gentranscriptie, die betrokken kan zijn bij de ontwikkeling (inclusief placentaontwikkeling), en kunnen dus in sommige gevallen vertraging in intellectuele vermogens verklaren; deze mutaties leiden ook tot een vermindering van DNA-herstel, waardoor fotosensitiviteit wordt veroorzaakt.

een vorm van TTD zonder lichtgevoeligheid bestaat ook, hoewel het mechanisme onduidelijk is. Het mplkip-gen is geassocieerd met deze vorm van TTD, hoewel het slechts 20% van alle bekende gevallen van de niet-lichtgevoelige vorm van TTD vertegenwoordigt, en de functie van het genproduct is ook onduidelijk. Mutaties in het ttdn1 gen verklaren nog eens 10% van niet-lichtgevoelige TTD. De functie van het genproduct van TTDN1 is onbekend, maar de geslachtsorganen van individuen met deze vorm van TTD produceren vaak geen hormonen, een aandoening die bekend staat als hypogonadisme.