rechtvaardigt de grootte van een groot vat het gebruik van kale metalen Stents bij primaire percutane coronaire interventie?

Inleiding

medicamenteuze stents (DES) zijn ontworpen om het risico op restenose in de stent te verminderen en de werkzaamheid van percutane coronaire interventie (PCI) op lange termijn te verbeteren.1 de eerste generatie DES vertoonde een superieure werkzaamheid in vergelijking met stents (BMS) van blank metaal, maar gaf aanleiding tot veiligheidsrisico ‘ s vanwege een overmaat aan late en zeer late stenttrombose.2.3 om deze reden is het aanvankelijke enthousiasme voor DES verminderd, waardoor het gebruik ervan wordt beperkt vanwege de noodzaak van langdurige dubbele plaatjesaggregatieremmers.4 de introductie van DES van de tweede generatie, met verbeterde biocompatibiliteit van de polymeren en geïmplementeerd antiproliferatief geneesmiddel, toonde een beter veiligheidsprofiel in vergelijking met apparaten van de eerste generatie.1,5 in vergelijking met BMS hebben Des van de tweede generatie consequent gereduceerde revascularisatie van het doelschip (TVR) laten zien, met een vergelijkbaar of zelfs verbeterd veiligheidsprofiel.In het NORSTENT-onderzoek (Norwegian Coronary Stent Trial) hadden patiënten die werden behandeld met DES van de tweede generatie een lager risico op stenttrombose in vergelijking met BMS.De 5 jaar durende follow-up van het onderzoek (Clinical Evaluation of the Xience-V Stent in Acute myocardinfarct Trial) toonde eveneens een superieure werkzaamheid en veiligheid van DES van de tweede generatie in vergelijking met BMS, met een significante 28% reductie van mortaliteit ongeacht de oorzaak.Deze bevindingen werden ook bevestigd door een grote meta-analyse van 5 gerandomiseerde klinische onderzoeken, met 4896 patiënten, die een consistente afname van cardiovasculaire mortaliteit, definitieve stenttrombose en TVR lieten zien na 2 jaar follow-up met kobalt-chroom everolimus-eluting stent versus BMS.9 op basis van dit bewijs onderschreven internationale richtlijnen het preferent gebruik van DES van de tweede generatie boven BMS, waarbij deze apparaten worden voorgesteld als de standaardstrategie voor PCI.10

toch worden BMS op grote schaal gebruikt en wereldwijd beschikbaar: het gebruik van BMS werd gemeld in 19,6% van de gevallen in Australië11 en 20.0% van de gevallen in de Verenigde Staten.De belangrijkste reden voor het gebruik van BMS was onzekerheid over de duur van een dubbele plaatjesaggregatieremmende behandeling en de aanwezigheid van grote coronaire vaten die de implantatie van een grote stent aandrijven.Dit laatste punt kan worden gerechtvaardigd door het mogelijk lagere risico op stentrestenose en de noodzaak van herhaalde revascularisatie bij deze patiënten vanwege het lumen van de grote bloedvaten, maar het is niet onderzocht bij patiënten met verhoogd ST-segment myocardinfarct (STEMI). We wilden onderzoeken of het gebruik van grote stentgrootte de voordelen van DES ten opzichte van BMS kan beïnvloeden.

methoden

de gegevens die de bevindingen van deze studie ondersteunen, zijn op redelijk verzoek beschikbaar bij de overeenkomstige auteur. Dit is een post hoc analyse van de all-comer, multinationale, gerandomiseerde, klinische evaluatie van de Xience-V stent in acuut myocardinfarct studie (NCT00828087).In het onderzoek werden in totaal 1498 patiënten met STEMI willekeurig (1:1) toegewezen aan kobalt-chroom everolimus-eluting stent15 (XIENCE V; Abbott Vascular, Santa Clara, CA) versus kobalt-chroom bare-metalen stent (BMS) (MULTI-LINK VISION; Abbott Vascular) implantatie. De inclusiecriteria waren breed en omvatten een vaartuig grootte van 2,25 tot 4,00 mm zonder andere anatomische beperkingen.

voor de huidige analyse hebben we de onderzoekspopulatie gestratificeerd op basis van grote of kleinere stentimplantatie tijdens primaire PCI (pPCI). Grote stentimplantatie werd gedefinieerd als een maximale stentdiameter van 3,50 mm of meer. Er werd ook een gevoeligheidsanalyse uitgevoerd waarbij de populatie werd ingedeeld naar 4 stentgroottegroepen (d.w.z. ≤2,50, 2,75, 3,00 en ≥3,50 mm).

Procedure

bij de indexprocedure kregen patiënten volgens Richtlijn aanbevolen anticoagulatie en dubbele plaatjesaggregatieremmers. Het gebruik van glycoproteïne IIb/IIIa-remmers, thrombus aspiratie en directe coronaire stenting was het oordeel van de operator. Gefaseerde procedures werden uitgevoerd in de eerste maand na ontslag en met behulp van stent type volgens randomisatie. Dubbele plaatjesaggregatieremmers werden op dezelfde manier voorgeschreven en gedurende ten minste 1 jaar na pPCI in de 2 groepen.

Follow-Up

klinische follow-up door middel van bezoek of telefonisch contact werd uitgevoerd op 30 dagen, 6 maanden, 1 jaar en jaarlijks tot 5 jaar. Alle patiënten in de huidige analyse kregen uiteindelijk een follow-up 5 jaar na de initiële inclusie in het onderzoek. In het onderzoeksprotocol werd geen angiografische follow-up voorgeschreven.

uitkomsten en definities

primaire en secundaire eindpunten van het onderzoek zijn eerder gemeld.In het kort was het primaire patiëntgerichte eindpunt een samenstelling van overlijden door alle oorzaken, een myocardinfarct (MI) of een revascularisatie. Andere secundaire eindpunten waren het gecombineerde apparaat-georiënteerde eindpunt van hartdood, doelvat MI, of doellaesie revascularisatie, en de afzonderlijk beoordeelde eindpunten van overlijden door alle oorzaken, hartdood, MI volgens de uitgebreide definitie van de Wereldgezondheidsorganisatie en stenttrombose volgens de definitie van het Academisch onderzoeksconsortium.16 eindpunten voor de werkzaamheid van Stent omvatten doellaesie en revascularisatie van het doelvat. Alle eindpunten, beoordeeld door een onafhankelijk comité voor klinische voorvallen (Cardialysis, Rotterdam, Nederland), zijn beoordeeld tot de 5-jarige follow-up.

het onderzoek werd goedgekeurd door de medische ethische commissie van elk centrum en alle patiënten verstrekten schriftelijke geïnformeerde toestemming voordat het onderzoek werd opgenomen. De studie is uitgevoerd in overeenstemming met de verklaring van Helsinki.

statistische analyse

categorische variabelen werden uitgedrukt als percentages en werden vergeleken met behulp van χ2-analyse of Fisher-exacte test, al naar gelang het geval. Continue variabelen werden uitgedrukt als mediaan en kwartielen en verschillen Getest met behulp van de Wilcoxon rank sums test. Kaplan-Meier schattingen werden berekend voor klinische voorvallen bij patiënten behandeld met grote versus kleine stent diameters. Hazard ratio ‘ s (s) met 95% CIs (d.w.z. waarden >1 duidden op een verhoogd gevaar in de grote stent groep) werden berekend met een proportioneel Hazard model. Cox regressie werd gebruikt voor multivariate analyse. Variabelen die in het definitieve aangepaste model werden opgenomen, waren onder meer leeftijd, geslacht, huidig gebruik van sigaretten, diabetes mellitus, eerdere PCI, type geïmplanteerde stent, aantal geïmplanteerde stents, aanwezigheid van meervatenziekte, behandeld coronair segment, trombus aspiratie en gebruik van GPIIb/IIIa. Om de cumulatieve incidentie van voorvallen te testen volgens de willekeurig toegewezen behandeling in de 2 subgroepen met of zonder grote stentimplantatie, voerden we een Cox-regressie-analyse uit met interactietesten. Interactietests werden uitgevoerd met waarschijnlijkheidsratio-tests van de nulhypothese dat de interactiecoëfficiënt nul was. De aanname van proportionele gevaren werd getest in de subgroepen die met of zonder grote stentimplantatie werden behandeld. Overlevingscurven voor tijd-tot-gebeurtenis variabelen werden geconstrueerd met behulp van Kaplan-Meier schattingen. Hazard ratio ‘ s (HRs) met 95% CIs werden berekend voor everolimus-eluting stent (EES) versus BMS. Follow-up tijd voor oorzaak-specifieke (bijvoorbeeld, cardiale) fatale gebeurtenissen werd gecensureerd na het optreden van de dood als gevolg van andere oorzaken dan die wordt geanalyseerd; de follow-up tijd voor niet-fatale gebeurtenissen werd gecensureerd na het optreden van de dood. Ook werd een gevoeligheidsanalyse uitgevoerd om de heterogeniteit van het behandelingseffect te testen tussen 4 categorieën van stentgrootte (d.w.z. ≤2,50, 2,75, 3,00 en ≥3,50 mm) en categorieën van stentlengte (≤18, 19-30 en >30 mm). Aangezien niet-fataal eindpunt tijdens de follow-up kan worden beïnvloed door het optreden van overlijden, wat de resultaten schattingen met de standaard survival analysis technieken kan vertekenen in de aanwezigheid van concurrerende risico ‘ s, hebben we de robuustheid van onze resultaten getest door ook een concurrerende risico regressieanalyse uit te voeren zoals voorgesteld door Fine en Gray.17 volgens deze analyse worden niet-fatale eindpunten gepresenteerd als resultaten van de multivariate analyses als subhazard ratio en 95% CIs.17

Analyses werden uitgevoerd met SPSS versie 22.0 (SPSS, Inc, Chicago, IL) en STATA 14 (StataCorp. College Station, TX) in de gehele studiepopulatie op basis van het intention-to-treat-principe (dat wil zeggen volgens het oorspronkelijke aselecte toewijzingsschema) met uitzondering van die waarin de maximale grootte van de stent niet beschikbaar was of die de geïnformeerde toestemming hebben ingetrokken. Een 2-zijdige waarschijnlijkheidswaarde <0,05 werd als significant beschouwd.

resultaten

onder 1489 patiënten met STEMI die deelnamen aan het onderzoek met volledige gegevens over de diameter van de stent, werden grote coronaire stents geïmplanteerd bij 683 patiënten (45,9%; figuur 1). Patiënten behandeld met grotere coronaire stents waren jonger, vaker mannelijke en niet-rokers. Patiënten die behandeld werden met grotere stents hadden hogere troponine I piekwaarden post-PCI, een groter deel van de multivessel ziekte, en hadden een rechter coronaire slagader vaker aangetast als de boosdoener tijdens STEMI (tabellen 1 en 2). Patiënten die vaker met grotere stents werden behandeld, ondergingen trombus aspiratie, directe stenting en behandeling met GPIIb/IIIa remmers (Tabel 2).

klinische voorvallen bij patiënten met grotere Versus kleinere Stents

na 5 jaar follow-up was er geen verschil in incidentie van het primaire eindpunt en van alle andere bijwerkingen tussen de 2 groepen (Tabel 3). Multivariabele analyse toonde geen verschil aan in de incidentie van het primaire eindpunt, terwijl een significant 2-voudig verhoogd risico op hartdood aanwezig was bij patiënten behandeld met grotere stents tijdens pPCI (HR, 2,02; 95% BI, 1,32–3,10; P=0,001). Patiënten behandeld met grotere stents vertoonden, in vergelijking met patiënten behandeld met kleinere stents, een trend naar een lager risico op revascularisatie na 5 jaar follow-up (HR, 0,77; 95% BI, 0,57-1,07; P=0,077).

klinische voorvallen voor Everolimus-Eluting Versus blank-metaal Stents op basis van Stentgrootte

Stenttype waren gelijkelijk verdeeld over patiënten die werden behandeld met grotere versus kleinere stents. Na 5-jaar follow-up was het percentage van het primaire eindpunt vergelijkbaar bij patiënten behandeld met EES of BMS, hetzij in de subgroep behandeld met grotere (HR, 0,84; 95% BI 0,61-1,15; P=0,28) of met kleinere stents (HR, 0,79; 95% BI, 0,60-1,05; P=0,11; Figuur 2), zonder bewijs van statistische interactie op de absolute (Pint =0,80) of relatieve risicoschaal (Pint = 0,82; Tabel 4). Consistent werd geen heterogeniteit waargenomen voor het behandelingseffect van het stenttype ongeacht de geïmplanteerde stentgrootte voor andere secundaire ischemische voorvallen (figuur I in het Gegevenssupplement).

met betrekking tot de veiligheid van stent werd geen verschil waargenomen tussen patiënten die met EES of BMS werden behandeld voor definitieve of definitieve/waarschijnlijke stenttrombose, ongeacht de grootte van de stent (Tabel 4; Figuur I in het Gegevenssupplement).

EES liet een trend zien naar een lager risico op revascularisatie van target laesie (HR, 0,53; 95% BI, 0,27–1,02; P=0,05) en TVR (HR, 0,60; 95% BI, 0,34–1,03; P=0.066) in vergelijking met BMS bij patiënten behandeld met grotere stents, en een vergelijkbare maar niet-significante trend bij patiënten behandeld met kleinere stents (Figuur 3). Bij de gevoeligheidsanalyse bleven de resultaten consistent toen een meer korrelige categorisatie werd gebruikt, inclusief de 4 meer algemeen geà mplementeerde stentgroottes (d.w.z. ≤2,50, 2,75, 3,00 en ≥3,50 mm) (figuur II in het Gegevenssupplement). Toen we de impact van de lengte van de geïmplanteerde stent (dwz, ≤18, 19-30, >30 mm) werd een trend waargenomen voor een hogere werkzaamheid van EES in vergelijking met BMS voor zowel doellaesie als TVR, ongeacht de geïmplanteerde stentlengte (Figuur 4).

aangezien het optreden van overlijden tijdens de follow-up tijd de schattingen voor niet-fatale gebeurtenissen tijdens lange termijn observaties kan beïnvloeden, hebben we een concurrerende risicoanalyse uitgevoerd om de robuustheid van de resultaten te testen die zijn verkregen met de primaire overlevingsanalyse. Wanneer ook rekening werd gehouden met het concurrerende sterfterisico tijdens de follow-up, bleven de resultaten grotendeels consistent met die van de analyse van het primaire onderzoek (Tabel I in het Gegevensupplement).

discussie

in de huidige analyse van het onderzoek kunnen onze belangrijkste bevindingen als volgt worden samengevat::

1. ees superieure werkzaamheid die werd waargenomen in de hoofdanalyse van het onderzoek werd bevestigd ongeacht de grootte van de stent, consistent voor het primaire eindpunt en voor andere secundaire ischemische eindpunten.

2. EES kan een superieure werkzaamheid vertonen in vergelijking met BMS, ook in de subgroep van patiënten die met grotere stents worden behandeld, met een grenslijn van 47% relatieve risicoreductie voor revascularisatie van target laesie en 40% voor TVR bij 5-jaar follow-up, waardoor het preferente gebruik van BMS in deze subgroep van patiënten niet gerechtvaardigd is.

internationale richtlijnen bevelen DES van de tweede generatie aan als de voorkeursstrategie voor stent voor pPCI.Deze aanbeveling is gebaseerd op solide klinische gegevens waaruit een superieure werkzaamheid en veiligheid van DES ten opzichte van BMS blijkt.6 maar hoewel DES laat lumenverlies vermindert, is het in eerdere rapporten inconsistent geweest of dit zich vertaalt in een vermindering van herinterventie bij patiënten met een lager restenoserisico, zoals patiënten met grotere bloedvaten. Twee observationele studies met eerste generatie DES in coronaire vaten van 3.5 mm of meer vertoonde geen significant voordeel in termen van TVR of MI van DES ten opzichte van BMS.18,19 ook in de gerandomiseerde BASKET-studie vertoonden patiënten die werden behandeld met DES met een diameter ≥3 mm vergelijkbare TVR-percentages vergeleken met patiënten die BMS kregen, terwijl de percentages hartdood en MI hoger waren na des-implantatie.20

in onze Analyse, die voor het eerst de differentiële impact van grote versus kleinere stentgrootte bij patiënten behandeld met tweede-generatie DES, merkten we op dat de superieure werkzaamheid van tweede-generatie DES kan aanhouden, zelfs in het geval van grote vaten met een grotere diameter stentimplantatie. De subgroep van patiënten die een DES van 3,5 mm of meer kregen, vertoonde na 5 jaar een voordeel in termen van revascularisatie van zowel het doelvat als de doellaesie. Dit is in overeenstemming met de resultaten van de BASKET-PROVE trial (Bazel Stent Kosten Effektivitäts Trial Prospective Validation Examination), waarin een vermindering van TVR met DES van de tweede generatie werd waargenomen in schepen met een diameter van >3 mm.Bovendien wijst het in deze huidige analyse waargenomen gebrek aan significante heterogeniteit bij patiënten die met grote versus kleinere stents worden behandeld erop dat op de patiënt gerichte, werkzaamheids-en veiligheidseindpunten voor stent consistent zijn, ongeacht de grootte van de geïmplanteerde stent. Vergelijkbare resultaten werden ook waargenomen in het Norwegian Coronary Stent Trial, waar de subgroepanalyse voor het primaire eindpunt geen significante interactie voor de geïmplanteerde stentdiameter liet zien.7

in de huidige analyse hebben we ook een aanzienlijke superioriteit van DES waargenomen voor korte coronaire laesies die kortere stentlengtes nodig hadden, wat uiteindelijk het voordeel bevestigt van DES van de tweede generatie ten opzichte van BMS bij patiënten die traditioneel worden beschouwd als patiënten met een lager restenoserisico.

ondanks het feit dat onze studie aan verschillende beperkingen lijdt. Dit is een retrospectieve, post hoc analyse van een gerandomiseerde klinische studie en de gerelateerde bevindingen moeten worden beschouwd als hypothese genereren. De grootte van de bloedvaten en het daarmee verband houdende risico op restenose werden geschat op basis van de grootte van de geïmplanteerde stent en er werd geen angiografische kernlaboratoriumanalyse uitgevoerd. Uit klinisch oogpunt bieden onze resultaten echter een solide basis, gezien de hoge mate van overeenstemming tussen de visueel door de operator geschatte grootte van de stent en de werkelijke grootte van het vat. Bovendien is visuele schatting van de vaatgrootte de meest gebruikte methode voor de selectie van stents in de klinische praktijk. Tot slot was de populatie STEMI-patiënten die pPCI ondergingen in het onderzoek, ongeacht de langetermijn follow-up, beperkt tot de beoordeling van zeldzamere voorvallen zoals stenttrombose, en het ontbreken van verschillen waargenomen in de huidige analyse kan de nul-bevinding van de van het hoofdonderzoek weerspiegelen.Een recente analyse van 26 616 patiënten bevestigde een lager risico op stenttrombose met EES in vergelijking met BMS bij zowel 1 – als 5-jarige follow-up.6

conclusies

in de huidige analyse van een populatie STEMI-patiënten die tijdens pPCI willekeurig werden toegewezen aan DES of BMS in de context van een gerandomiseerd klinisch onderzoek met een follow-up van 5 jaar, merkten we op dat DES van de tweede generatie ook in de subgroep van patiënten die werden behandeld met stents ≥3,5 mm een verbeterde werkzaamheid kan bieden in vergelijking met stents van blank metaal. Daarom ondersteunen onze resultaten het voorkeursgebruik van BMS niet bij patiënten die een stentimplantatie ondergaan in grote kransslagaders, terwijl DES de voorkeur verdient in overeenstemming met de aanbevelingen van de internationale richtlijnen.

voetnoten