Savaysa

klinische farmacologie

werkingsmechanisme

Edoxaban is een selectieve remmer van FXa. Het heeft geen antitrombine III nodig voor antitrombotische activiteit. Edoxaban remt de vrije FXa en de protrombinaseactiviteit en remt de trombine-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie. Remming van FXa in de stollingscascade vermindert de trombinevorming en vermindert de trombusvorming.

farmacodynamiek

als gevolg van FXA-remming verlengt edoxaban stollingstijden zoals protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT). Veranderingen waargenomen in PT, INR en aPTT bij de verwachte therapeutische dosis zijn echter klein, onderhevig aan een hoge mate van variabiliteit en niet nuttig bij het controleren van het antistollingseffect van edoxaban. Na orale toediening worden binnen 1-2 uur piek-farmacodynamische effecten waargenomen, die overeenkomen met piek-edoxabanconcentraties (Cmax).

cardiale elektrofysiologie

in een grondig QT-onderzoek bij gezonde mannen en vrouwen in de leeftijd van 19-45 jaar werd geen verlenging van het QTc-interval waargenomen met edoxaban (90 mg en 180 mg).

Effect van PCC ‘ s op de farmacodynamiek van SAVAYSA

er is geen systematische evaluatie van bloedingsomkering door 4-factor protrombinecomplex concentraat (PCC) producten bij patiënten die SAVAYSA hebben gekregen.

effecten van PCC (50 IE/kg) op de farmacodynamiek van edoxaban werden na een punchbiopsie onderzocht bij gezonde proefpersonen. Na toediening van een enkelvoudige dosis edoxaban keerde het endogene trombinepotentiaal (ETP) binnen 0,5 uur na aanvang van een 15 minuten durende infusie van 50 IE/kg PCC terug naar de uitgangswaarden van pre-edoxaban, vergeleken met meer dan 24 uur met placebo. De gemiddelde ETP-spiegels bleven stijgen en overtroffen de uitgangswaarde van vóór edoxaban, en bereikten maximale verhogingen (~40% ten opzichte van pre-edoxabanspiegels) 22 uur na aanvang van de PCC-dosis, wat de laatste waarneming van ETP was. De klinische relevantie van deze ETP-verhoging is onbekend.

farmacodynamische interacties

aspirine

gelijktijdige toediening van aspirine (100 mg of 325 mg) en edoxaban verlengde de bloedingstijd ten opzichte van de tijd die wordt gezien met elk geneesmiddel alleen.

NSAID (Naproxen)

gelijktijdige toediening van naproxen (500 mg) en edoxaban verhoogde de bloedingstijd ten opzichte van de tijd die werd gezien met elk geneesmiddel alleen.

farmacokinetiek

Edoxaban vertoont bij gezonde proefpersonen ongeveer dosisproportionele farmacokinetiek voor doses van respectievelijk 15 tot 150 mg en 60 tot 120 mg na enkelvoudige en herhaalde doses.

absorptie

na orale toediening worden piekplasmaconcentraties van edoxaban binnen 1-2 uur waargenomen. De Absolute biologische beschikbaarheid is 62%. Voedsel heeft geen invloed op de totale systemische blootstelling aan edoxaban. SAVAYSA werd toegediend met of zonder voedsel in de onderzoeken ENGAGE AF-TIMI 48 en Hokusai VTE.

toediening van een vermalen tablet van 60 mg, gemengd met appelmoes of gesuspendeerd in water en toegediend via een nasogastrische buis, vertoonde een vergelijkbare blootstelling in vergelijking met toediening van een intacte tablet.

distributie

dispositie is bifasisch. Het steady-state verdelingsvolume (vdss) is 107 (19,9) L . De in vitro plasma-eiwitbinding is ongeveer 55%. Er is geen klinisch relevante accumulatie van edoxaban (accumulatieratio 1,14) bij eenmaal daagse dosering.

Steady-state concentraties worden binnen 3 dagen bereikt.

metabolisme

onveranderd edoxaban is de overheersende vorm in plasma. Er vindt minimaal metabolisme plaats via hydrolyse (gemedieerd door carboxylesterase 1), conjugatie en oxidatie door CYP3A4.

de overheersende metaboliet M-4, gevormd door hydrolyse, is mensspecifiek en actief en bereikt bij gezonde proefpersonen minder dan 10% van de blootstelling aan de moederverbinding. Blootstelling aan de andere metabolieten is minder dan 5% van de blootstelling aan edoxaban.

eliminatie

Edoxaban wordt voornamelijk als onveranderd geneesmiddel in de urine uitgescheiden. Renale klaring (11 L/uur) is verantwoordelijk voor ongeveer 50% van de totale klaring van edoxaban (22 L / uur). Metabolisme en gal / intestinale excretie zijn verantwoordelijk voor de resterende klaring. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van edoxaban na orale toediening is 10 tot 14 uur.

specifieke populaties

leverfunctiestoornis

in een specifiek farmacokinetisch onderzoek vertoonden patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis (geclassificeerd als Child-Pugh A of Child-Pugh B) een farmacokinetiek en farmacodynamiek die vergelijkbaar was met die van hun overeenkomstige gezonde controlegroep. Er is geen klinische ervaring met edoxaban bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis .

nierfunctiestoornis

in een specifiek farmacokinetisch onderzoek was de totale systemische blootstelling aan edoxaban voor proefpersonen met CrCL > 50 tot < 80 mL/min, CrCL 30 tot 50 mL/min, CrCL < 30 mL/min, of die peritoneale dialyse ondergingen, verhoogd met respectievelijk 32%, 74%, 72% en 93% ten opzichte van proefpersonen met CrCL ≥ 80 mL/min .

hemodialyse

een hemodialysesessie van 4 uur verminderde de totale blootstelling aan edoxaban met minder dan 7%.

leeftijd

in een populatiefarmacokinetische analyse, rekening houdend met de nierfunctie en het lichaamsgewicht, had leeftijd geen additioneel klinisch significant effect op de farmacokinetiek van edoxaban.

gewicht

in een farmacokinetische populatieanalyse was de totale blootstelling bij patiënten met een mediaan laag lichaamsgewicht (55 kg) verhoogd met 13% in vergelijking met patiënten met een mediaan hoog lichaamsgewicht (84 kg).

geslacht

in een populatiefarmacokinetische analyse, rekening houdend met het lichaamsgewicht, had geslacht geen additioneel klinisch significant effect op de farmacokinetiek van edoxaban.

ras

in een farmacokinetische populatieanalyse waren de blootstellingen aan edoxaban bij Aziatische patiënten en niet-Aziatische patiënten vergelijkbaar.

geneesmiddelinteracties

in vitro Geneesmiddelinteractiestudies

In vitro studies geven aan dat edoxaban de belangrijkste cytochroom P450-enzymen (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4) niet remt en CYP1A2, CYP3A4 of de P-gp-transporter (MDR1) niet induceert. Uit In-vitro-gegevens blijkt ook dat edoxaban de volgende transporteiwitten niet Remt bij klinisch relevante concentraties: P-gp, de organische aniontransporteiwitten OAT1 of OAT3; de organische kationtransporteiwitten OCT1 of OCT2; of de organische iontransporteiwitten OATP1B1 of OATP1B3. Edoxaban is een substraat van P-gp transporter.

invloed van andere geneesmiddelen op SAVAYSA

het effect van gelijktijdig toegediende amiodaron, cyclosporine, dronedarone, erytromycine, ketoconazol, kinidine, verapamil en rifampine op de blootstelling aan edoxaban is weergegeven in Figuur 12.1.

figuur 12.1: samenvatting van de resultaten van het Geneesmiddelinteractieonderzoek

invloed van Edoxaban op andere geneesmiddelen

Edoxaban verhoogde de Cmax van gelijktijdig toegediend digoxine met 28%; de AUC werd echter niet beïnvloed. Edoxaban had geen effect op de Cmax en AUC van kinidine.

Edoxaban verlaagde de Cmax en AUC van gelijktijdig toegediend verapamil met respectievelijk 14% en 16%.

klinische Studies

niet-valvulair atriumfibrilleren

de ENGAGE AF-TIMI 48-studie

de ENGAGE AF-TIMI 48-studie (NCT00781391) was een multinationale, dubbelblinde, non-inferioriteitsstudie waarin de werkzaamheid en veiligheid van twee SAVAYSA-behandelingsarmen (60 mg en 30 mg) werd vergeleken met warfarine (getitreerd tot INR 2,0 tot 3.0) bij het verminderen van het risico op beroerte en systemische embolische voorvallen bij patiënten met NVAF. De non-inferioriteitsmarge (mate van inferioriteit van SAVAYSA ten opzichte van warfarine die moest worden uitgesloten) werd vastgesteld op 38%, wat het aanzienlijke effect van warfarine bij het verminderen van beroertes weerspiegelt. De primaire analyse omvatte zowel ischemische als hemorragische beroertes.

om aan het onderzoek deel te nemen, moesten patiënten een of meer van de volgende bijkomende risicofactoren voor CVA hebben:

• een eerdere beroerte( ischemisch of Onbekend type), transient ischemic attack (TIA) of niet-CZS systemische embolie, of
• 2 of meer van de volgende risicofactoren:
  • leeftijd ≥ 75 jaar,
  • hypertensie,
  • hartfalen, of
  • diabetes mellitus

in totaal werden 21.105 patiënten gerandomiseerd en gevolgd gedurende een mediaan van 2,8 jaar en behandeld gedurende een mediaan van 2,5 jaar. Bij patiënten in de SAVAYSA-behandelarmen werd de dosis gehalveerd (60 mg gehalveerd tot 30 mg of 30 mg gehalveerd tot 15 mg) indien een of meer van de volgende klinische factoren aanwezig waren: CrCL ≤ 50 mL/min, laag lichaamsgewicht (≤ 60 kg) of gelijktijdig gebruik van specifieke P-gp-remmers (verapamil, kinidine, dronedarone). Patiënten die antiretrovirale therapie kregen (ritonavir, nelfinavir, indinavir, saquinavir) en ciclosporine werden uitgesloten van de studie. Ongeveer 25% van de patiënten in alle behandelingsgroepen kreeg bij aanvang een lagere dosis en nog eens 7% werd tijdens het onderzoek dosis verlaagd. De meest voorkomende reden voor dosisverlaging was een CrCL ≤ 50 mL/min bij randomisatie (19% van de patiënten).

patiënten waren goed in balans met betrekking tot demografische en baseline kenmerken. De percentages patiënten ≥ 75 jaar en ≥ 80 jaar waren respectievelijk ongeveer 40% en 17%. De meerderheid van de patiënten was blank (81%) en man (62%). Ongeveer 40% van de patiënten had geen vitamine K-Antagonist (VKA) ingenomen (d.w.z. nooit een VKA genomen of langer dan 2 maanden geen VKA genomen).

het gemiddelde lichaamsgewicht van de patiënt was 84 kg en 10% van de patiënten had een lichaamsgewicht van ≤ 60 kg. Bijkomende ziekten van patiënten in deze studie waren onder meer hypertensie (94%), congestief hartfalen (58%) en eerdere beroerte of transient ischemic attack (28%). Bij aanvang nam ongeveer 30% van de patiënten aspirine en ongeveer 2% van de patiënten nam een thienopyridine.

patiënten gerandomiseerd naar de warfarinegroep bereikten een gemiddelde TTR (tijd in therapeutisch bereik, INR 2,0 tot 3,0) van 65% tijdens de duur van het onderzoek.

het primaire eindpunt van de studie was het optreden van een eerste beroerte (ischemisch of hemorragisch) of van een systemische embolische gebeurtenis (zie) die optrad tijdens de behandeling of binnen 3 dagen na de laatste dosis. In de algemene resultaten van het onderzoek, weergegeven in Tabel 14.1, waren beide BEHANDELINGSARMEN van SAVAYSA niet-inferieur aan warfarine voor het primaire eindpunt voor werkzaamheid van CVA of SEE. De behandelarm met 30 mg (15 mg dosisverlaging) was echter numeriek minder effectief dan warfarine voor het primaire eindpunt en was ook aanzienlijk inferieur in het verlagen van de snelheid van ischemische beroerte. Op basis van de geplande superioriteitsanalyse (ITT, waarvoor p < 0,01 nodig was voor succes), werd de statistische superioriteit van de behandelarm met 60 mg (dosisverlaging van 30 mg) vergeleken met warfarine niet vastgesteld in de totale studiepopulatie, maar er was een gunstige trend .

tabel 14.1: Slagen en Systemische Embolische Gebeurtenissen in het BETREKKEN AF-TIMI 48 Studie (mITT, op Treatmenta)

Evenementen	SAVAYSA 30 mgb (N = 7002) n (%/jr)c	SAVAYSA 60 mgb (N = 7012) n (%/jr)c	Warfarin (N = 7012) n (%/jr)c	SAVAYSA 30 mg versus warfarine HR (CI)d p-waarde	SAVAYSA 60 mg versus warfarine HR (CI)d p-waarde
Eerste Beroerte of ZIE	253 (1.6)	182 (1.2)	232 (1.5)	1.07 (0.87, 1.31) p = 0.44	0.79 (0.63, 0.99) p = 0.017
Ischemic Stroke	225 (1.4)	135 (0.9)	144 (0.9)	1.54 (1.25, 1.90)	0.94 (0.75, 1.19)
Hemorrhagic Stroke	18 (0.1)	39 (0.3)	75 (0.5)	0.24 (0.14, 0.39)	0.52 (0.36, 0.77)
Systemic Embolism	10 (< 0.1)	8 (< 0.1)	13 (< 0.1)	0.75 (0.33, 1.72)	0.62 (0.26, 1.50)
Abbreviations: HR = Hazard Ratio versus warfarine, BI = betrouwbaarheidsinterval, n = aantal voorvallen, mITT = Modified Intent-to-Treat, n = aantal patiënten in mITT-populatie, zie = systemische embolische Gebeurtenis, Jr = jaar. a omvat voorvallen tijdens de behandeling of binnen 3 dagen na het stoppen van de onderzoeksbehandeling B omvat patiëntendosis-verlaagd tot 15 mg voor de 30 mg-behandelgroep en 30 mg voor de 60 mg-behandelgroep c het percentage voorvallen (%/jaar) wordt berekend als aantal voorvallen/blootstelling per proefpersoon. d 97,5% BI voor het primaire eindpunt van de eerste beroerte of SEE. 95% BI voor ischemische beroerte, hemorragische beroerte of systemische embolie

figuur 14.1 is een grafiek van de tijd vanaf randomisatie tot het optreden van het eerste primaire eindpunt bij alle patiënten gerandomiseerd naar 60 mg SAVAYSA of warfarine.

figuur 14.1: Kaplan-Meier Cumulatieve Evenement Tarief Schattingen voor de Primaire Eindpunt (eerste voorkomen van een beroerte of ZIE) (mITT*)

De incidentie van het primaire eindpunt van een beroerte of KIJK bij patiënten (N = 1776) een behandeling met 30 mg lagere dosis van SAVAYSA vanwege een CrCL niveau ≤ 50 mL/min, laag lichaamsgewicht ≤ 60 kg, of het gelijktijdig gebruik van een P-gp-remmer drug, was 1.79% per jaar. Patiënten met een van deze kenmerken die gerandomiseerd waren om warfarine te krijgen, hadden een incidentiepercentage van het primaire eindpunt van 2,21% per jaar .

bij alle gerandomiseerde patiënten gedurende de gehele studieperiode waren de percentages CV-overlijden met SAVAYSA en warfarine respectievelijk 2,74% per jaar versus 3,17% per jaar .

de resultaten in de ENGAGE AF-TIMI 48 studie voor het primaire eindpunt voor de werkzaamheid voor de meeste belangrijke subgroepen zijn weergegeven in Figuur 14.2.

figuur 14.2: ENGAGE af-TIMI 48-onderzoek: Primair werkzaamheidseindpunt per subgroep (ITT-Analyseset)

opmerking: de bovenstaande figuur geeft effecten in verschillende subgroepen weer die allemaal basiskenmerken zijn en waarvan de meeste vooraf gespecificeerd zijn. Bij de vermelde 95% – betrouwbaarheidsgrenzen wordt geen rekening gehouden met het aantal vergelijkingen dat is gemaakt, noch met het effect van een bepaalde factor na correctie voor alle andere factoren. Schijnbare homogeniteit of heterogeniteit tussen groepen mag niet te veel worden geïnterpreteerd.

de resultaten van het ENGAGE AF-TIMI 48-onderzoek tonen een sterk verband aan tussen de bloedspiegels van edoxaban en de werkzaamheid ervan bij het verlagen van de frequentie van ischemische beroerte. Er was een stijging van 64% in het ischemische percentage beroerte bij patiënten in de 30 mg-behandelarm (waaronder patiënten met een dosis verlaagd tot 15 mg) in vergelijking met de 60 mg-behandelarm (waaronder patiënten met een dosis verlaagd tot 30 mg). Ongeveer de helft van de SAVAYSA-dosis wordt geëlimineerd door de nieren, en de bloedspiegels van edoxaban zijn lager bij patiënten met een betere nierfunctie, gemiddeld ongeveer 30% minder bij patiënten met een CrCL > 80 mL/min, en 40% minder bij patiënten met een CrCL > 95 mL/min in vergelijking met patiënten met een CrCL > 50 tot ≤ 80 mL/min. Gezien het duidelijke verband tussen dosis en bloedspiegels en werkzaamheid in de ENGAGE AF-TIMI 48-studie, kon worden verwacht dat patiënten met een betere nierfunctie een kleiner effect van SAVAYSA zouden vertonen dan patiënten met een licht verminderde nierfunctie, en dit werd in feite waargenomen.

tabel 14.2 toont de resultaten voor het primaire werkzaamheidseindpunt van de eerste beroerte of SEE in het onderzoek en de effecten op ischemische en hemorragische beroerte in de pre-randomisatie CrCL-subgroepen voor SAVAYSA 60 mg (inclusief 30 mg dosisverlaging) en warfarine. Er was een verminderde frequentie van ischemische beroerte met SAVAYSA 60 mg vergeleken met warfarine bij patiënten met CrCL > 50 tot ≤ 80 mL/min . Bij patiënten met CrCL > 80 tot ≤ 95 mL/min zijn de resultaten voor ischemische beroerte licht in het voordeel van warfarine met een betrouwbaarheidsinterval dat 1,0 overschrijdt . De frequentie van ischemische beroerte was hoger in vergelijking met warfarine bij patiënten met CrCL > 95 mL/min . Farmacokinetische gegevens tonen aan dat patiënten met CrCL > 95 mL/min lagere plasma-edoxabanspiegels hadden, samen met een lagere bloedingssnelheid dan patiënten met CrCL ≤ 95 mL/min. Daarom dient SAVAYSA niet te worden gebruikt bij patiënten met CrCL > 95 mL/min .

bij patiënten met CrCL ≤ 95 mL/min verminderde de SAVAYSA 60 mg (30 mg dosisverlaging) behandelarm het risico op beroerte of SEE in vergelijking met warfarine .

in de aangegeven populatie (CrCL ≤ 95 mL/min) waren tijdens de totale studieperiode de percentages van CV overlijden met SAVAYSA en warfarine respectievelijk 2,95% per jaar versus 3,59% per jaar .

tabel 14.2: Primaire Eindpunt, Ischemische en Hemorragische Beroerte Resultaten in Functie van de Baseline creatinineklaring (mITT Bevolking, Op – Behandeling)

SOORT SLAG Nierfunctie Subgroupsa	Behandeling Arm	n (N)	Gebeurtenis-Tarief (%/jr)	SAVAYSA 60 mg versus Warfarine HR (95% CI)
PRIMAIRE EINDPUNT (BEROERTE/ZIE)
≤ 95 (Aangegeven Bevolking)	Warfarin	211 (5485)	1.8	0.68 (0.55, 0.84)
	SAVAYSA 60 mg	142(5417)	1.2
≤ 50b	Warfarin	50 (1356)	2.0	0.90 (0.60, 1.34)
	SAVAYSA 60 mg	45 (1372)	1.8
> 50 tarief ≤ 80	Warfarin	135 (3053)	2.0	0.53 (0.40, 0.70)
	SAVAYSA 60 mg	71 (3020)	1.1
> 80 tarief ≤ 95	Warfarin	26 (1076)	1.0	1.05 (0.61, 1.82)
	SAVAYSA 60 mg	26(1025)	1.1
> 95*	Warfarin	21 (1527)	0.6	1.87 (1.10, 3.17)
	SAVAYSA 60 mg	40 (1595)	1.0
ISCHEMISCHE BEROERTE
≤ 95 (Aangegeven Bevolking)	Warfarin	129 (5485)	1.1	0.80 (0.62, 1.04)
	SAVAYSA 60 mg	102 (5417)	0.9
≤ 50b	Warfarin	28 (1356)	1.1	1.11 (0.66, 1.84)
	SAVAYSA 60 mg	31 (1372)	1.2
> 50 tot ≤ 80	Warfarin	83 (3053)	1.2	0.63 (0.44, 0.89)
	SAVAYSA 60 mg	52 (3020)	0.8
> 80 tot ≤ 95	Warfarin	18 (1076)	0.7	1.11 (0.58, 2.12)
	SAVAYSA 60 mg	19 (1025)	0.8
> 95*	Warfarin	15 (1527)	0.4	2.16 (1.17, 3.97)
	SAVAYSA 60 mg	33 (1595)	0.9
HEMORRAGISCHE BEROERTE
≤95 (Aangegeven Bevolking)	Warfarin	70 (5485)	0.6	0.50 (0.33, 0.75)
	SAVAYSA 60 mg	34 (5417)	0.3
≤50b	Warfarin	18 (1356)	0.7	0.66 (0.32, 1.36)
	SAVAYSA 60 mg	12 (1372)	0.5
> 50 tot ≤ 80	Warfarin	45 (3053)	0.7	0.38 (0.22, 0.67)
	SAVAYSA 60 mg	17 (3020)	0.3
> 80 tot ≤95	Warfarin	7(1076)	0.3	0.76 (0.24, 2.38)
	SAVAYSA 60 mg	5(1025)	0.2
> 95*	Warfarin	6(1527)	0.2	0.98 (0.31, 3.05)
	SAVAYSA 60 mg	6(1595)	0.2
Afkortingen: HR = Hazard Ratio versus warfarine, BI = betrouwbaarheidsinterval, n = aantal voorvallen, mITT = Modified Intent-to-Treat, n = aantal patiënten in mITT-populatie, Jr = jaar. * zie waarschuwing in de doos een subgroep nierfunctie is gebaseerd op de geschatte creatinineklaring in mL/min, berekend met behulp van de Cockcroft – Gault-formule. b 83% van de patiënten met pre-randomisatie CrCL ≤ 50 mL / min in de savaysa 60 mg groep kreeg een dosisverlaging en kreeg SAVAYSA 30 mg per dag. Alle patiënten in de warfarinegroep met CrCL ≤ 50 mL/min werden op dezelfde manier behandeld als patiënten met hogere CrCl-spiegels.

overgang naar andere anticoagulantia In de ENGAGE AF-TIMI 48-studie

In de ENGAGE AF-TIMI 48-studie werden de schema ‘ s voor de overgang van onderzoeksmedicatie naar open-label warfarine aan het einde van de studie geassocieerd met vergelijkbare percentages van beroerte en systemische embolie in de savaysa 60 mg-en warfarinegroepen . In de savaysa 60 mg groep hadden 7 (0,2%) van de 4529 patiënten een beroerte of SEE vergeleken met 7 (0,2%) van de 4506 patiënten in de warfarinegroep.

Behandeling Van Diepe Veneuze Trombose En Longembolie

De Hokusai VTE Studie

SAVAYSA voor de behandeling van patiënten met diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) werd bestudeerd in een multi-nationale, dubbel-blinde studie (Hokusai VTE) (NCT00986154) die in vergelijking met de werkzaamheid en de veiligheid van SAVAYSA 60 mg oraal eenmaal per dag naar warfarine (getitreerd tot INR 2.0 naar 3.0) bij patiënten met acute symptomatische veneuze trombo-embolie (VTE) (DVT of PE met of zonder DVT). Alle patiënten hadden VTE bevestigd door geschikte diagnostische beeldvorming bij aanvang en kregen een initiële heparinebehandeling met laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) of ongefractioneerde heparine gedurende ten minste 5 dagen en tot INR (sham of real) ≥ 2,0 was op twee metingen. Geblindeerde geneesmiddelenbehandeling in de warfarine-arm werd gelijktijdig gestart met de initiële heparinebehandeling en in de SAVAYSA-arm na het staken van de initiële heparinebehandeling. Aan SAVAYSA gerandomiseerde patiënten kregen 30 mg eenmaal daags als zij aan één of meer van de volgende criteria voldeden:: CrCL 30 tot 50 mL / min, lichaamsgewicht ≤ 60 kg, of gelijktijdig gebruik van specifieke P-gp remmers (verapamil en kinidine of de kortdurende gelijktijdige toediening van azitromycine, claritromycine, erytromycine, orale itraconazol of orale ketoconazol). Het doseringsschema van edoxaban moest worden teruggebracht naar de normale dosering van 60 mg eenmaal daags op elk moment dat de patiënt de gelijktijdige medicatie niet gebruikt, mits aan geen andere criteria voor dosisverlaging wordt voldaan. Andere P-gp-remmers waren niet toegestaan in het onderzoek. Patiënten die antiretrovirale therapie kregen (ritonavir, nelfinavir, indinavir, saquinavir) en ciclosporine werden uitgesloten van de Hokusai VTE-studie. Het gelijktijdig gebruik van deze geneesmiddelen met SAVAYSA is niet onderzocht bij patiënten. De behandelingsduur bedroeg 3 maanden tot 12 maanden, bepaald door de onderzoeker op basis van de klinische kenmerken van de patiënt. Patiënten werden uitgesloten als ze een trombose moesten ondergaan, een cavaleriefilter moesten inbrengen, een fibrinolyticum moesten gebruiken of andere P-gp-remmers moesten gebruiken, een creatinineklaring < 30 mL/min, een significante leveraandoening of actieve bloeding hadden. Het primaire werkzaamheidsresultaat was symptomatische VTE, gedefinieerd als de samenstelling van recidiverende DVT, nieuwe niet-fatale symptomatische PE en fatale PE gedurende de studieperiode van 12 maanden.

in totaal werden 8292 patiënten gerandomiseerd naar SAVAYSA of warfarine en werden gevolgd gedurende een gemiddelde behandelingsduur van 252 dagen voor SAVAYSA en 250 dagen voor warfarine. De gemiddelde leeftijd was ongeveer 56 jaar. De populatie was 57% man, 70% Blank, 21% Aziatisch en ongeveer 4% zwart. De gepresenteerde diagnose was PE (met of zonder DVT) bij 40,7% en DVT alleen bij 59,3% van de patiënten. Bij baseline, 27.6% van de patiënten had alleen tijdelijke risicofactoren (bijv. trauma, operatie, immobilisatie, oestrogeentherapie). In totaal had 9,4% een voorgeschiedenis van kanker, 17,3% van de patiënten had een leeftijd ≥ 75 jaar en/of een lichaamsgewicht ≤ 50 kg, en/of een CrCL < 50 mL/min, en 31,4% van de patiënten had NT-ProBNP ≥ 500 pg/mL.

aspirine werd door ongeveer 9% van de patiënten in beide groepen gebruikt als gelijktijdige antitrombotische medicatie.

in de warfarinegroep was de mediane TTR (tijd in therapeutisch bereik, INR 2,0 tot 3,0) 65,6%.

in totaal kregen 8240 patiënten (n = 4118 voor SAVAYSA en n = 4122 voor warfarine) onderzoeksgeneesmiddel en werden opgenomen in de gemodificeerde intent-to-treat (mITT) – populatie. SAVAYSA bleek niet-inferieur te zijn aan warfarine voor het primaire eindpunt van recidiverende VTE (tabel 14.3, figuur 14.3).

tabel 14.3: primaire samengestelde werkzaamheidseindpunten in Hokusai VTE (mITT totale studieperiode)

primair eindpunt	SAVAYSAa n/n (%)	warfarine n / n (%)	SAVAYSA vs. Warfarine HR (95% CI)
Alle patiënten met een symptomatisch recidief VTEb	130/4118 (3.2)	146/4122 (3.5)	0.89 (0.70,1.13)
PE-met of zonder DVT	73/4118 (1.8)	83/4122 (2.0)	–
Fatale PE en de Dood waar PE kan niet worden uitgesloten	24/4118 (0.6)	24/4122 (0.6)	–
Niet-fatale PE	49/4118 (1.2)	59/4122 (1.4)	–
DVT alleen	57/4118 (1.4)	63/4122 (1.5)	–
Index PEc patiënten met een symptomatisch recidief van VTE	47/1650 (2.8)	65/1669 (3.9)	–
Index DVTd patiënten met een symptomatisch recidief van VTE	83/2468 (3.4)	81/2453 (3.3)	–
Afkortingen: mITT = gewijzigd intent-to-treat; HR =hazard ratio t.o.v. warfarine; CI =betrouwbaarheidsinterval; N = aantal patiënten in mITT populatie; n = aantal gebeurtenissen a Bevat de patiënten de dosis verlaagd tot 30 mg. Onder de 1452 (17.6%) patiënten met een laag lichaamsgewicht (≤60 kg), matige nierinsufficiëntie (CrCL ≤ 50 mL/min) of gelijktijdig gebruik van P-gp-remmers in de Hokusai VTE-studie hadden 22 (3,0%) van de SAVAYSA-patiënten (30 mg eenmaal daags, n = 733) en 30 (4,2%) van de warfarine-patiënten (n = 719) een symptomatische recidiverende VTE-gebeurtenis B primair eindpunt voor de werkzaamheid: symptomatische recidiverende VTE (d.w.z., verwijst het samengestelde eindpunt van DVT, niet-fatale PE en fatale PE) C-Index PE naar patiënten bij wie de presentatie van de diagnose PE was (met of zonder gelijktijdige DVT) D-Index DVT verwijst naar patiënten bij wie de presentatie van de diagnose alleen DVT was

figuur 14.3: Kaplan-Meier Cumulatieve Evenement Tarief Schattingen voor Berecht Recidiverende VTE (mITT analyse — op de behandeling)

De Hokusai VTE Kanker Onderzoek

In de Hokusai VTE Kanker studie (NCT02073682), 1050 patiënten werden gerandomiseerd ontvangen SAVAYSA 60 mg eenmaal daags na minstens 5 dagen van laag-moleculair-gewicht heparine behandeling of dalteparine (200 IE/kg dag 1-30; 150 IE/kg dag 31 tot en met het einde van de behandeling). De behandelingsduur bedroeg minimaal 6 maanden en maximaal 12 maanden.

de werkzaamheid van SAVAYSA was gebaseerd op het aantal recidiverende VTE (mITT) gedurende de gehele studieperiode. SAVAYSA was niet-inferieur aan dalteparine wat betreft de frequentie van recidiverende VTE. Recidiverende VTE kwam voor bij 7,9% (41/522) en 11,3% (59/524) van de patiënten in respectievelijk de SAVAYSA-en dalteparinegroep .