Tijdelijk transveneuze membraan pacing vs.standaardzorg voor spenen uit mechanische ventilatie: onderzoeksprotocol voor een gerandomiseerde studie

BY admin

| november 4, 2021

onderzoeksinstelling

deze prospectieve, multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label interventionele studie evalueert spenen uit MV na ttvdp (behandeling) of standaardzorg (controle). In de behandelingsarm omvat de studie, naast de standaardzorg, de percutane insertie van de LIVE® katheter met behulp van de linker subclaviaanse benadering in de superieure vena cava, het vangen van de linker en rechter frenische zenuwen door stimulatie elektroden, en herhaalde dagelijkse sessies van membraan pacing uitgevoerd tot bevrijding van MV. In de controlearm gaat het onderzoek alleen over standaardzorg, zonder het inbrengen van LIVE® katheters of enige vorm van schijnbehandeling (open-label design). In de studie worden patiënten gevolgd tot een succesvolle bevrijding van MV of gedurende 30 dagen, afhankelijk van wat het eerst komt. Alle studiepatiënten zullen 48 uur na extubatie (of het verbreken van de verbinding met MV voor tracheotomized patiënten) en verwijdering van de LIVE® katheter worden gemonitord. Als een studiepatiënt wordt geëtubeerd op dag 29 of 30, zal de 48 uur follow-up de deelname aan het onderzoek verlengen tot maximaal 32 dagen na randomisatie. Alle onderzoekspatiënten worden gevolgd tot dag 30 voor alle ernstige bijwerkingen (SAE ‘ s), Intensive adverse events en ziekenhuisopnames, ontladingen en mortaliteit.

ondanks aanvullende wijzigingen zal deze studie worden uitgevoerd in 10 Europese centra in Frankrijk en Duitsland. Deze universiteit en academische instellingen evalueren patiënten in een verscheidenheid van ICU ‘ s en Specifieke spenen eenheden. Alle ziekenhuizen hebben ervaren onderzoeksteams opgericht die bekwaam zijn in het managen van kritieke zorgpatiënten op MV. De volledige lijst van de deelnemende centra is te vinden in de bijlage.

toelatingscriteria

voorafgaand aan de randomisatie zullen alle deelnemers aan het onderzoek screening ondergaan om te bepalen of ze in aanmerking komen. Screening evaluaties omvatten lichamelijk onderzoek, medische geschiedenis, medicatie geschiedenis, vitale functies, gewicht, elektrocardiografie (ECG), bloedonderzoek, en arteriële bloedgas beoordelingen.

deelnemers aan het onderzoek zullen worden opgenomen als zij:

ten minste 18 jaar oud zijn
en zijn op “invasieve” MV voor ten minste 7 dagen (patiënten kunnen worden geïntubeerd of tracheotomie; het protocol houdt geen interferentie in met lokale procedures met betrekking tot de beslissing en het tijdstip van tracheotomie)
en ten minste twee pogingen tot ontluchting van de ventilator hebben gefaald, hierna “ventilatorbevrijdingsproeven” (VLTs) genoemd; één VLT moet de studiespecifieke VLT zijn (zie volgende paragrafen); zelfuitblazen of accidentele extubatie met daaropvolgende herontluchting binnen 48 uur wordt beschouwd als een mislukte VLT.

patiënten kunnen niet worden opgenomen als zij:

momenteel Zijn op extracorporeal membraan oxygenatie
mislukt het spenen van MV omdat van de huidige hypervolemia
bekende anatomische kenmerken voorkomen catheterisatie van de vena subclavia links
een geschiedenis van aangeboren hart-en vaatziekten
Hebben klinisch manifeste congestief hartfalen
momenteel Worden behandeld met een neuromusculaire blokkade
reeds bestaande neuromusculaire ziekten die mogelijk van invloed zijn de spieren van de luchtwegen
Hebben pleurale effusie bezetten meer dan een derde van de pleurale ruimte aan beide zijden
een body mass index (bmi) ≥40 kg/m2
bekende of vermoede phrenic zenuw verlamming
Hebben een elektrisch apparaat (geïmplanteerd of extern) potentieel gevoelig voor interactie met of storingen van de tijdelijke transvenous diafragma-pacing systeem, met inbegrip van neurologische stimulatie/stimulator apparaten, pacemakers en defibrillatoren
zijn gediagnosticeerd met bacteriëmie (bloed culturen moet negatief zijn voor 48 uur te overwegen integratie)
de huidige hemodynamische instabiliteit, sepsis of septische shock
terminaal ziek Zijn met 6 maanden of minder van de levensverwachting of niet streeft naar volledige verzorging
bekend Zijn of vermoeden zwanger te zijn of borstvoeding geven
Actief deelnemen aan een andere klinische studie
Geen toestemming om deel te nemen of behoren tot kwetsbare groepen.

randomisatie

toewijzing van patiënten aan de controle-of ttvdp-groep zal het resultaat zijn van een 1: 1 randomisatie met variabele blokgrootte binnen elk Studiecentrum met behulp van het electronic data capture (EDC) system Syncrony™ (versie 2018.01.02, Syntactx Technologies, New York, NY, USA). De randomisatie functie van Syncrony EDC werd ontworpen om een randomisatie tabel gemaakt door een onafhankelijke biostatisticus met behulp van SAS 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) volgens de vereisten in het studieprotocol. Om ervoor te zorgen dat de toewijzing verborgen blijft, is de volgende randomisatie onbekend voor het Studiecentrum totdat het moment waarop een patiënt geÃ nformeerde toestemming heeft ondertekend, unieke patiëntidentificatie-informatie wordt ingevoerd in de EDC en de randomisatieknop wordt ingedrukt door de coördinator.

maskering

dit is een open-label studie waarin patiënten noch onderzoekers geblindeerd zullen worden voor de behandelarm, primaire uitkomst of secundaire uitkomsten.

ultrasone diafragmatische studies zullen worden uitgevoerd om de eigenschappen van de membraanspieren te verkrijgen als secundaire resultaten in een subgroep van de deelnemende locaties. De analyse zal worden gecentraliseerd in een kern ultrasone laboratorium waar ultrasone reviewers zullen worden geblindeerd voor de behandelarm (single blind).

Management van controlepatiënten

patiënten die gerandomiseerd zijn naar de controlegroep krijgen geen TTVDP en blijven behandeld worden met de standaardzorg voor patiënten die moeite hebben met het spenen van MV volgens de procedures die van kracht zijn op de onderzoeksplaatsen. De patiënten zullen dagelijks een evaluatie ondergaan van de paraatheid bij het spenen, die, indien positief, zal worden gevolgd door een protocol-specifieke VLT uitgevoerd zonder drukondersteuning en zonder positieve einduitademingsdruk .

naast routinetests die volgens de procedures van elke locatie worden uitgevoerd, worden de volgende beoordelingen uitgevoerd: :

maximale inspiratoire druk (MIP) volgens de “gecoachte versie” van de unidirectionele klepmethode beschreven door Marini et al. en Caruso et al. ; identieke meetprocedures en apparaten zullen in alle centra worden gebruikt; MIP zal gemeten worden op het moment van inschrijving, voorafgaand aan de extubatie, en, optioneel, elke 7 dagen
Snelle oppervlakkige ademhaling index (RSBI), berekend als de verhouding van de ademhaling tidal volume in liter , als onderdeel van de dagelijkse protocol-specifieke VLT of, indien onmogelijk, onder MV ingesteld op een bijgestaan ademhaling modus
Sequentiële orgaanfalen beoordeling (BANK) score op het moment van inschrijving en elke 72 h tot verwijdering van de TTVDP
Middenrif ultrasone metingen op de dag van randomisatie, elke 3 dagen, en op de dag van extubatie te meten membraan dikte en verdikking fractie (TFdi) en maximale middenrif excursie (EXdi) ; deze beeldvorming metingen worden uitgevoerd volgens een protocol-specifieke procedure, en de aangewezen studiegebied medewerkers zijn getraind en gekwalificeerd is om het gedrag van deze beeldvormende studies; een geblindeerde review van alle middenrif echo ‘ s zullen worden uitgevoerd op een core laboratorium.

behandeling van behandelpatiënten

deelnemers die gerandomiseerd zijn naar de membraan pacing-groep zullen TTVDP krijgen, maar anders zullen ze precies zo behandeld worden als de patiënten die gerandomiseerd zijn naar de controlegroep.

Interventieprotocol

Apparaatbeschrijving

het tijdelijke transveneuze membraan pacing system (Ttvdps, Lungpacer Medical Incorporated, Burnaby, BC, Canada) omvat:

De LIVE ® katheter, een steriel, maat 9.5 frans, eenmalig te gebruiken wegwerp catheter lijkt op een typische polyurethaan centraal veneuze katheter, verder bestaande uit twee arrays van elektroden gericht op de links (proximale array) en rechts (distale array) phrenic zenuwen, één vloeistof lumen, en een primaire kabel met elektrische leidt die eindigen op een elektrische connector
Een kar gemonteerd Lungpacer Control Unit (LCU) met inbegrip van een touchscreen user interface
Een tussenpersoon kabel aansluiten van de primaire kabel-en controle-unit
Een handheld controller gebruikt om lever elektrische impulsen zoals ingesteld door de arts op de regeleenheid (Fig. 2).

de pulsen hebben een intensiteit tot 13,5 mA en een duur van 200-300 µs; ze kunnen worden geleverd met een frequentie van 4 Hz voor de mapping procedure (zie de volgende paragraaf) en 15 Hz voor de membraan pacing therapie zelf.

membraan pacing therapy

in de behandelingsgroep zal de LIVE® katheter worden ingebracht in de linker subclavia ader met behulp van de Seldinger techniek. De juiste positionering van de katheter zal worden gecontroleerd volgens de standaard van zorg in elke instelling. Voorafgaand aan elke therapiesessie zal een mapping procedure worden uitgevoerd om een adequate opname van beide frenische zenuwen te garanderen en om de stimulatiedrempels te bepalen waarbij zichtbare of handmatig voelbare membraancontracties verschijnen als reactie op de elektrische impulsen. De intensiteit wordt dan verhoogd tot het maximale niveau dat door de patiënt wordt getolereerd. Therapiesessies zullen bestaan uit 4 sets van 10 stimulaties die handmatig worden toegediend door een getraind teamlid. De stimulatiesets worden gescheiden door een korte rustperiode indien nodig. Drie therapiesessies (in totaal 120 stimulaties) worden dagelijks uitgevoerd (’s ochtends,’ s middags en ‘ s avonds, met maar liefst 3 uur tussen de sessies).

stopzetting van de behandeling

de membraanpacing-therapiesessies worden gestopt wanneer de arts vaststelt dat de patiënt de protocolspecifieke VLT met succes heeft doorstaan en kan worden gescheiden van de beademing. Als de behandeling wordt gestaakt voordat de studie van 30 dagen is voltooid, wordt de LIVE® – katheter niet verwijderd totdat de patiënt heeft voldaan aan het criterium van het succes bij het spenen (48 uur van de beademing).

uitkomsten

het primaire werkzaamheidseindpunt is de tijd tot succesvolle extubatie zonder herintubatie binnen 48 uur. bij tracheotomized patiënten is het primaire werkzaamheidseindpunt de tijd tot succesvolle 24-uur scheiding van de beademing met geen heraansluiting binnen de volgende 48 uur.

de primaire statistische analyse zal de tijd tot het relevante geval modelleren, d.w.z. succesvol spenen, in de aanwezigheid van concurrerende gebeurtenissen, waaronder overlijden of stopzetting van de levensondersteuning. Het eindpunt wordt geëvalueerd in een concurrerend risico survivalmodel. Bovendien wordt melding gemaakt van het stopzetten van de levensondersteuning en het stoppen van het spenen op de intensive care met lozing van de intensive care naar een gespecialiseerde speenfaciliteit tegen dag 30.

de secundaire werkzaamheidseindpunten zijn::

Tijd tot de eerste succesvolle VLT na randomisatie
Verschil in MIP veranderingen tussen de studiegroepen van randomisatie tot een succesvolle spenen of op dag 30, wat het eerst komt
Verschil in veranderingen in het middenrif dikte (gecentraliseerde verblind echografie evaluatie) tussen de studiegroepen van randomisatie tot een succesvolle spenen of op dag 30, wat het eerst komt
Verschil in veranderingen in de membraan verdikking fractie (gecentraliseerde verblind echografie evaluatie) tussen de studiegroepen van randomisatie naar succesvol spenen of op dag 30, afhankelijk van wat het eerst komt
dagelijkse meting van RSBI.

de veiligheidseindpunten omvatten het karakteriseren van het bijwerkingenprofiel en het vergelijken van de aard en frequentie van de bijwerkingen bij patiënten die gerandomiseerd zijn naar ttvdp vs.controlebehandeling (standard of care). Deze veiligheidsbeoordeling en het risicomanagementplan van het onderzoek worden in detail beschreven in het onderzoeksprotocol.

opmerking: aanvullende observationele gegevenspunten zullen worden verzameld, waaronder (maar niet beperkt tot) de tijd tot extubatie, de tijd tot reïntubatie, de tijd tot IC-ontslag, de tijd tot ziekenhuisontslag en de mortaliteit van 30 dagen door randomisatie.

Wervingscapaciteit en toestemming

we hebben een steekproefgrootte berekend van 88 patiënten die 1:1 gerandomiseerd zijn, waarbij 44 patiënten verwacht worden in elke groep (zie hieronder), die gedurende 14 maanden zullen worden opgenomen. Voordat een studie-gerelateerde activiteiten beginnen, zal elke patiënt (of de wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger van de patiënt) de details van de studie door een onderzoeker worden verstrekt en gevraagd of ze geïnteresseerd zijn in deelname aan deze studie. Indien zij hiermee instemmen, wordt hen gevraagd het informed consent formulier te ondertekenen. Deelname is vrijwillig en heeft op geen enkele manier invloed op de standaardbehandeling. Studiepatiënten kunnen te allen tijde besluiten hun deelname aan het onderzoek te beëindigen.

populatiegrootte

de steekproefgrootte die nodig is om een statistisch significant verschil tussen de behandeling aan te tonen, hangt af van het percentage patiënten dat succesvol gespeend is en het percentage dat bezwijkt aan een concurrerend risico vóór het succesvol spenen op dag 30 (zie de vorige rubriek “uitkomsten”). Aangezien TTVDP een nieuwe, eerste-in-zijn-soort therapie is, zowel in het algemeen als in de populatie van patiënten die moeite hebben met het spenen van MV, waren er geen schattingen van de effectgrootte of de concurrerende gebeurtenissen beschikbaar. Daarom werd een gemakssteekproef gebruikt om inschrijving en randomisatie van maximaal 88 studiepatiënten (44 per arm) mogelijk te maken.

gebruikmakend van een concurrerend risicomodel met een log rank test (PASS 14, NCSS Statistical Software, LLC, Kaysville, UT, USA) geeft deze populatiegrootte de studie een vermogen van 70% om een statistisch significant verschil te vinden in het geval van een dramatisch groot behandelingseffect (d.w.z. ongeveer 50% van de patiënten die werden gespeend met 34% die een van de concurrerende risico ‘ s in de controlegroep ondervond, vs. 80% gespeend en 11% ervaren een van de concurrerende risico ‘ s in de ttvdp-groep).

als gevolg hiervan wordt verwacht dat het totale bewijs een trend in het voordeel van ttvdp aangeeft (met een bijwerkingenprofiel dat niet significant verschilt tussen de groepen) in plaats van een definitieve superioriteit aan te tonen.

nota bene, herziening F van het protocol zoals beschreven in dit manuscript wordt gewijzigd om rekening te houden met een hoger dan verwacht aantal intrekkingen als gevolg van het onvermogen om de gids in te voegen: de beoogde omvang van de bevolking zal worden gebracht van 88 naar 110, met de mogelijkheid voor sites om twee roll – in onderwerpen voor opleidingsdoeleinden. Dienovereenkomstig zal het aantal deelnemende centra worden verhoogd van 14 naar 22.

gegevensverwerking

Procedures

het RESCUE 2-onderzoek voldoet aan de Verklaring van Helsinki en zal worden uitgevoerd volgens de beginselen van goede klinische praktijken. Gestandaardiseerde procedures en specifieke training zullen vereist zijn wanneer onderzoekers deelnemers selecteren, geÃ nformeerde toestemming verkrijgen en protocol-specifieke acties en metingen uitvoeren, waaronder bijvoorbeeld VLT ‘ s, MIP-metingen, diafragmatische ultrasone beeldvorming, rapportage van ongewenste voorvallen, gegevensregistratie en statistische analyses.

gegevensbeheer

gegevensbeheer zal worden toegewezen aan een specifieke contractonderzoeksorganisatie (Cro), namelijk Syntactx Ltd., Brussel, België. De webgebaseerde EDC-database van Synactx Technologies (New York, NY, USA) wordt gebruikt om studiegegevens op te slaan en te beheren en een audittrail aan te bieden. Het elektronische klinische gegevenssysteem werd vóór het eerste gebruik gevalideerd volgens de standaardwerkprocedures van de CRO. Electronic case report form (eCRF) completion guidelines and instructions for electronic Data entry were developed in samenwerking met de sponsor en de CRO. De EDC-gegevens kunnen worden geëxporteerd naar verschillende bestandsformaten voor statistische analyse. Patiëntgegevens worden volledig geanonimiseerd en alle studienummers om studiepatiënten te identificeren worden afzonderlijk en veilig opgeslagen met beperkte toegang door de onderzoekers en monitoren. Alle gegevens queries zullen worden opgelost voordat de database wordt vergrendeld voor analyse aan het einde van de proef.

veiligheid

uitgebreide preklinische tests van het LIVE ® Kathetersysteem zijn uitgevoerd in overeenstemming met geharmoniseerde normen en internationale richtlijnen voor medische hulpmiddelen. Voorafgaand aan tests op mensen zorgden de proefbanken en dierproeven ervoor dat het hulpmiddel voldeed aan de minimale ontwerpvereisten voor verschillende maatregelen, waaronder (maar niet beperkt tot) systeemintegriteit, biocompatibiliteit, steriliteit en verpakkings – /opslagintegriteit. De veiligheid van het systeem werd in eerste instantie getest in een first-in-human studie , en deze RESCUE 2 studie zal de risico/baten balans optimaliseren door (1) patiënten met aandoeningen waarvan wordt aangenomen dat ze de procedurele risico ‘ s verhogen of de kans op werkzaamheid verminderen uit te sluiten; (2) ervaren onderzoekers en ervaren klinische onderzoeksteams selecteren; (3) het opleiden van onderzoekers over de implementatiemethoden van het protocol; en (4) het inzetten van ervaren medische professionals om patiënten tijdens de katheterplaatsingsprocedures en tijdens therapiesessies continu te monitoren.

de hoofdonderzoeker van elk deelnemend centrum is verantwoordelijk voor het toezicht op de tijdige en adequate melding van ongewenste voorvallen, nadelige effecten op het hulpmiddel en tekortkomingen aan het hulpmiddel, overeenkomstig de desbetreffende definities in het onderzoeksprotocol. De onderzoekers melden ernstige bijwerkingen en ernstige bijwerkingen aan de opdrachtgever van het onderzoek binnen 24 uur na hun eerste kennis van het voorval. Elke gemelde bijwerking zal worden gekwalificeerd zoals verwacht (een lijst van verwachte bijwerkingen bestaat in het onderzoeksprotocol) of onverwacht. De gebeurtenis zal door de onderzoeker worden beoordeeld op zijn relatie met het hulpmiddel of de procedure (niet gerelateerd, onbekend, mogelijk, waarschijnlijk, definitief) en op zijn ernst. Bijwerkingen zullen op het eCRF worden gerapporteerd zodra dit praktisch mogelijk is. In geval van overlijden wordt de relatie tussen overlijden en het medisch hulpmiddel en/of de studie zo nauwkeurig mogelijk gedocumenteerd. De studie wordt begeleid door een Comité voor klinische gebeurtenissen en een Data and Safety Monitoring Board.

de opdrachtgever van het onderzoek rapporteert SAE ‘ s, ernstige nadelige effecten op het hulpmiddel en tekortkomingen aan het hulpmiddel die tot een SAE kunnen hebben geleid aan de nationale bevoegde autoriteiten van elk land waar het onderzoek plaatsvindt.

statistische analyse

nadat de databank is gecontroleerd en vergrendeld, wordt de statistische analyse uitgevoerd door een statisticus die onafhankelijk is van de opdrachtgever en de CRO. Het statistische plan beschreven in het studieprotocol bevat details over het omgaan met ontbrekende gegevens, het beoordelen van de vergelijkbaarheid van gerandomiseerde groepen, en het evalueren van de gepoolde gegevens verzameld in de verschillende centra.

de gegevens van het onderzoek zullen slechts eenmaal aan het einde van het onderzoek worden geanalyseerd en er zijn geen formele statistische stopregels die een vroegtijdige beëindiging van dit onderzoek mogelijk maken.

De analyse van de groepen zijn de (1) intent-to-treat (ITT) populatie, gedefinieerd als alle patiënten die werden gerandomiseerd met een studie groep gedefinieerd door de randomisatie; (2) gewijzigd intent-to-treat (mITT) bevolking, gedefinieerd als de volledige controle groep en een subset van de ITT-therapie groep met succesvolle cannulation van de linker vena subclavia; en (3) per protocol (PP) bevolking, ofwel, een subset van de mITT bevolking gedefinieerd als patiënten die ten minste 75% van het protocol vereist prikkels in ten minste één phrenic zenuw. De sidedness van de frenische zenuw stimulatie kan veranderen van links naar rechts of kan optreden in beide frenische zenuwen.

beschrijvende statistieken voor continue variabelen omvatten het aantal waarnemingen, het gemiddelde, de standaardafwijking, het minimum, de mediaan en het maximum. Beschrijvende statistieken voor categorische variabelen omvatten het aantal en het percentage in elke categorie van het totale aantal waargenomen reacties. De p-waarden worden statistisch significant geacht als de tweezijdige p-waarde ≤0,05 is, tenzij anders aangegeven. Wanneer het rekenkundig gemiddelde geen geschikte maat voor de centrale tendens blijkt te zijn, zullen alternatieve statistieken worden overwogen (bv. mediaan, interkwartielafstand). Wanneer de verdeling van een variabele het gebruik van parametrische statistieken niet ondersteunt, mogen niet-parametrische benaderingen of gegevenstransformaties worden toegepast. Als gegevenstransformaties worden gebruikt, zullen deze worden gespecificeerd in het uiteindelijke klinische onderzoeksrapport.

wat betreft het primaire eindpunt voor de werkzaamheid (tijd tot succesvolle extubatie zonder herintubatie in de volgende 48 uur), stelt de nulhypothese dat de cumulatieve incidentie op dag 30 voor succesvol spenen hetzelfde is bij patiënten die gerandomiseerd zijn naar de behandel-of controlegroep. De primaire statistische analyse zal worden uitgevoerd op de mITT-populatie en zal de tijd modelleren tot de gebeurtenis van belang in de aanwezigheid van concurrerende gebeurtenissen die overlijden en terugtrekking van life support omvatten. Daarnaast zal de beëindiging van het spenen op de intensive care met lozing van de intensive care naar een gespecialiseerde speenfaciliteit worden geëvalueerd. Patiënten die aan het einde van de follow-up van de studie niet aan één van de eindpunten voldoen, worden gecensureerd op het moment van stopzetting of voltooiing van de studie. Het primaire statistische model zal gebruik maken van de cumulatieve incidentiefunctie. Het evenement van belang, succesvol spenen, zal worden vergeleken tussen gerandomiseerde groepen met behulp van Gray ‘ S test. De kansen op succesvol spenen en elk wedstrijdgebeuren zullen worden samengevat voor de duur van de studie. De 95% betrouwbaarheidsintervallen zullen worden verstrekt voor de waarschijnlijkheden op 30 dagen. Daarnaast zullen beschrijvende statistieken worden opgesteld door gerandomiseerde Groep voor de tijd tot succesvolle spenen in dagen.

alle ITT-patiënten zullen worden opgenomen in de primaire veiligheidseindpuntanalyse. Fisher ‘ s exacte test zal worden gebruikt om het aantal patiënten te vergelijken met een gebeurtenis of in een categorie van gebeurtenissen uit het totale aantal patiënten gerandomiseerd tussen groepen als een hulpmiddel om het bijwerkingenprofiel geassocieerd met ttvdp in vergelijking met controle te begrijpen.

Monitoring, auditing en strategie ter verbetering van de naleving van het protocol

bijwerkingen worden beoordeeld door een medische monitor om te bepalen of de bijwerking ernstig is en om de onverwachte bijwerkingen te identificeren. SAE ‘ s worden verder beoordeeld door een onafhankelijk comité voor klinische voorvallen met betrekking tot de relatie met het hulpmiddel of de procedure. Daarnaast zal een Data and Safety Monitoring Board periodiek de onderzoeksgegevens evalueren en kan het aanbevelen de proef voortijdig te beëindigen wegens veiligheidsrisico ‘ s. Bij de aanvang van de studie werd een routineaudit van de CRO uitgevoerd, en een tweede zal vóór de voltooiing worden uitgevoerd.

gegevensbeheer, monitoring en auditing worden verzorgd door een onafhankelijke CRO. eCRF ‘ s zullen worden beoordeeld door een door de CRO aangewezen klinische monitor die de aanvaardbaarheid zal bepalen met betrekking tot de integriteit, volledigheid en nauwkeurigheid van de gegevens. Queries zullen worden gegenereerd voor weglatingen, redenen voor ontbrekende gegevens, correcties en verduidelijkingen. De monitors zullen brongegevens verifiëren en een evaluatie uitvoeren van processen voor geïnformeerde toestemming en onderzoeksprocedures. Naast de CRO kan de onderzoeksponsor aangekondigde of onaangekondigde monitoringbezoeken of audits van de onderzoekslocaties uitvoeren.

de vertegenwoordigers van de sponsors zijn verantwoordelijk voor de voortdurende ondersteuning van de locatie, met inbegrip van omscholing, indien zich een patroon voordoet met betrekking tot de naleving van het protocol. Investigator meetings worden één keer per jaar gehouden, en routinematige nieuwsbrieven worden verstrekt aan de onderzoekssites. Mini pocket protocollen zijn verstrekt aan de sites, evenals training tools over gemeenschappelijke procedures. Sponsor vertegenwoordigers ook uitvoeren beoordelingen van patiëntengevallen met de site onderzoekers om eventuele problemen aan te pakken. Via het monitoringproces wordt de opdrachtgever in kennis gesteld van eventuele afwijkingen van het protocol en evalueert hij de reden voor de afwijking en beslist hij of een wijziging van het protocol nodig is of dat corrigerende maatregelen nodig zijn om te voorkomen dat deze zich opnieuw voordoen. Omscholing wordt uitgevoerd door de sponsor indien gerechtvaardigd als de vertegenwoordigers van de sponsor zich bezighouden met elke onderzoekslocatie.

ethiek, wijzigingen en verspreiding

de RESCUE 2-studie is ethisch goedgekeurd door bevoegde institutionele organen in de twee deelnemende landen. In Frankrijk heeft het Comité de Protection des Personnes Sud-Est VI, Clermont-Ferrand, Frankrijk (besluitnummer van 9 November 2017) en de bevoegde instantie (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé) op 31 juni 2017 een algemene vergunning verleend die relevant is voor alle onderzoekslocaties. In Duitsland is de studie goedgekeurd door de centrale Ethische Commissie RWTH Aachen (14 augustus 2017), die relevant is voor ELK deelnemend centrum, en de bevoegde autoriteit (Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)) op 1 September 2017 .

de RESCUE 2-studie is openbaar geregistreerd bij de ClinicalTrials.gov databank (NCT03096639) en de Europese databank voor medische hulpmiddelen (EUDAMED CIV)-17-06-020004).

na het controleren van de gegevens, het oplossen van alle query ‘ s en het voltooien van het controlespoor van de database volgens het protocol data management plan, zal de database worden vergrendeld en zal de vooraf geplande statistische analyse worden uitgevoerd. De resultaten zullen worden gepresenteerd op nationale en internationale conferenties en worden voorgelegd aan peer-reviewed tijdschriften. Persberichten na publicatie zijn mogelijk.

Substudies

deelnemende centra mogen substudies uitvoeren, op voorwaarde dat (1) er geen interferentie met het primaire protocol optreedt; (2) de goedkeuring van de lokale institutionele toetsingsraad wordt verkregen; en (3) de stuurgroep en de opdrachtgever aanvaarden het voorstel op basis van de originaliteit, haalbaarheid en het belang ervan. Momenteel worden substudies met elektrische impedantietomografie, magnetische frenische zenuwstimulatie, ademhalingssysteem mechanica en variabelen, en transpulmonale drukmetingen geëvalueerd. Publicatie van substudies, in welke vorm dan ook, zal niet plaatsvinden voordat de resultaten van de primaire studie zijn gepubliceerd.