translationeel onderzoek

6.1 Inleiding

de exacte definitie van translationeel onderzoek is nog steeds onderwerp van discussie. Als we 10 onderzoekers zouden vragen om het concept te definiëren, zouden we waarschijnlijk 10 verschillende definities krijgen. Een paper getiteld “The Meaning of Translational Research and Why It Matters” door S. H. Woolf, definieert translationeel onderzoek binnen het domein van de medische wetenschappen, als de “bank aan bed” onderneming van het benutten van kennis uit de basiswetenschappen om nieuwe medicijnen, apparaten, en behandelingsopties voor patiënten te produceren . Als een relatief nieuwe onderzoeksdiscipline omvat translationeel onderzoek aspecten van zowel basiswetenschap als klinisch onderzoek, waarvoor vaardigheden en middelen nodig zijn die niet direct beschikbaar zijn in een basislaboratorium of klinische omgeving. Het is om deze redenen dat translationeel onderzoek effectiever is in gespecialiseerde academische afdelingen of in specifieke onderzoekscentra. Translationeel onderzoek omvat twee gebieden van vertaling. Men is het proces van het toepassen van ontdekkingen die tijdens onderzoek in het laboratorium, en in preclinical studies, op de ontwikkeling van proeven en studies in mensen worden gegenereerd. Het tweede gebied betreft onderzoek dat erop gericht is de toepassing van beste praktijken op het gebied van de volksgezondheid te bevorderen. Translationeel onderzoek wordt gekenmerkt door stadia (T1 tot en met T4): T1, vertaling naar mensen; T2, vertaling naar patiënten; T3, vertaling naar de praktijk; T4, vertaling naar de gezondheid van de bevolking.

fundamenteel onderzoek, anders dan translationeel onderzoek, is de systematische studie gericht op een grotere kennis van de fundamentele aspecten van verschijnselen en wordt uitgevoerd boven de praktische implicaties. Het doel is om ons begrip van de natuur en haar wetten te verbeteren. Critici van translationeel onderzoek wijzen op voorbeelden van belangrijke medische remedies die ontstonden als toevallige ontdekkingen binnen de mainstream van fundamenteel onderzoek, zoals penicilline en benzodiazepines. Daarom komt fundamenteel onderzoek op de eerste plaats in het verbeteren van ons begrip van fundamentele biologische feiten (bijv., de functie en de structuur van DNA), waardoor de basis wordt gelegd voor de ontwikkeling van toegepast medisch onderzoek, dat al dan niet kan leiden tot de ontdekking van nieuwe geneeswijzen. Voorbeelden van mislukt translationeel onderzoek in de farmaceutische industrie omvatten het falen van anti-aß therapeutics in de ziekte van Alzheimer. Andere problemen zijn het gevolg van de wijdverbreide onreproduceerbaarheid waarvan wordt aangenomen dat deze bestaat in de translationele onderzoeksliteratuur .

zelfs met deze bedenkingen in het achterhoofd is het belang van translationele geneeskunde bij de behandeling van kanker reëel en is het succes ervan bij het ontwikkelen van gerichte therapie voor bepaalde soorten tumor onmiskenbaar. Onder Mendeliaanse aandoeningen was de eerste toepassing van deze aanpak bij fenylketonurie (PKU), een autosomaal recessieve aangeboren metabole fout als gevolg van fenylalaninehydroxylase (PAH) deficiëntie, die hyperfenylalaninemie en de klinische gevolgen ervan veroorzaakte. De huidige primaire behandeling van PKU is de beperking van de eiwitinname via de voeding, die op lange termijn kan worden geassocieerd met slechte naleving en andere gezondheidsproblemen als gevolg van ondervoeding. De enige alternatieve therapie die momenteel is goedgekeurd en werkzaam is bij ongeveer 30% van de PKU-patiënten, is de suppletie van tetrahydrobiopterine (BH4), de cofactor van PAH. Er is nog steeds behoefte om de werkelijke tolerantie voor fenylalanine bij PKU-patiënten te beoordelen om de kwaliteit van leven te verbeteren, de voedingstoestand te verbeteren, onnodig beperkte diëten te vermijden en de effecten van nieuwe therapieën te interpreteren (voor een overzicht zie Ref. ). Maar niemand kan ontkennen dat het verhaal van PKU behandeling is een succesvol verhaal.

om dit scenario te compliceren, moet men ook rekening houden met de complexiteit van genexpressiemechanismen, grotendeels gerealiseerd door epigenetische modificaties. Hoewel de unieke opeenvolging van de vier nucleotiden van de genetische code de blauwdruk is die één persoon van een andere onderscheidt, kan de epigenetische informatie als uitwisbare annotaties worden gezien die tussen de lijnen van de opeenvolging van DNA worden penciled, en toestaand om één celtype van een andere tijdens verschillende stadia van embryogenesis en differentiatie te onderscheiden. Het eerste artikel dat wijst op de rol van epigenetische miskenning (dwz afwijkende DNA methylering) in het verloop van tumorontwikkeling en progressie werd meer dan 30 jaar geleden gepubliceerd . Terwijl de rol van epigenetica in kanker nu goed gevestigd is, leidend tot nieuwe therapeutische strategieën die epigenetische veranderingen richten, is zijn betrokkenheid in intellectuele onbekwaamheid (ID) minder goed gedefinieerd, met enkele opmerkelijke uitzonderingen. Een voorbeeld is het syndroom van Rett (RTT), waarin een verstoring van MeCP2 proteã ne een strenge neurologische wanorde met eigenschappen van autisme veroorzaakt. Het werd onlangs getoond dat MeCP2 genuitdrukking onderdrukt door aan geméthyleerde plaatsen van CA binnen lange genen te binden, en dat in neuronen die MeCP2 ontberen, het verminderen van de uitdrukking van lange genen RTT-geassocieerde cellulaire tekorten vermindert. Deze bevindingen suggereren dat mutaties in MECP2 neurologische disfunctie kunnen veroorzaken door specifiek de lange genexpressie in de hersenen te verstoren .Tot op heden zijn er 14.719 publicaties Geciteerd in Pubmed, waarvan 4.867 recensies zijn voor de zoekopdracht “epigenetica”, terwijl er slechts 119, waarvan 58 recensies zijn, worden geciteerd voor de zoekopdracht “epigenetica en intellectuele handicap.”Geen van deze laatste artikelen is meer dan 10 jaar oud, waaruit blijkt dat de interesse voor de rol van epigenetica in de pathogenese van ID nog in de kinderschoenen staat, maar toeneemt, mede dankzij de introductie van nieuwe high-throughput technologieën (NGS, enz.), waarvan sommige specifiek bedoeld zijn voor de studie van epigenetische veranderingen (methylome, ChIP-op-chip, enz.). In een significant percentage van patiënten met aangeboren ziekten opgelost causatieve DNA-mutatie is niet gevonden, wat suggereert dat nog andere mechanismen een belangrijke rol kunnen spelen in hun etiologie. Veranderingen van de” inheemse ” epigenetische afdruk zijn waarschijnlijk een dergelijk mechanisme vertegenwoordigen. Epigenetica, dat wil zeggen erfelijke veranderingen gesuperponeerd op de nucleotideopeenvolging, is reeds getoond om een belangrijke rol in embryonale ontwikkeling, x-inactivering, en celdifferentiatie in zoogdieren te spelen. Er is, bijvoorbeeld , groeiend bewijs voor een bijdrage van epigenetica aan geheugenvorming en cognitie, die een rol in de etiologie van geestelijke stoornis suggereren. Verstoring van het epigenetische profiel als gevolg van directe veranderingen op specifieke genomische gebieden, of falen van de epigenetische machines als gevolg van een storing van een van de componenten, is aangetoond in cognitieve stoornissen in een aantal neurologische aandoeningen . Het is daarom verleidelijk om te speculeren dat het cognitieve tekort bij een significant percentage patiënten met onverklaarde ID het gevolg is van epigenetische modificaties. Bovendien zijn een aantal aandoeningen van de epigenetische machines Mendeliaanse aandoeningen waarbij de verschillende componenten van de epigenetische machines (schrijvers, gommen, Lezers en remodelers) worden verstoord en waarvan dus verwacht wordt dat ze wijdverbreide downstream epigenetische gevolgen zullen hebben . In deze gevallen, neurologische disfunctie en, in het bijzonder, ID lijkt een gemeenschappelijk fenotype, in combinatie met andere kenmerken die kenmerkend zijn voor elke aandoening. De specificiteit van sommige van deze eigenschappen roept de vraag op of specifieke celtypes bijzonder gevoelig zijn voor het verlies van epigenetische regelgeving. De meeste van deze aandoeningen vertonen dosisgevoeligheid, aangezien verlies van één enkel allel voldoende blijkt te zijn om de waargenomen fenotypen te veroorzaken. Hoewel de pathogene opeenvolging in de meeste gevallen onbekend is, zijn er verscheidene voorbeelden waar de verstoorde uitdrukking van stroomafwaartse doelgenen voor een wezenlijk deel van het fenotype verantwoordelijk is. Interessant is dat in twee van deze aandoeningen, Rubinstein–Taybi en Kabuki syndroom, de postnatale redding van markers van de neurologische dysfunctie door Histon deacetylase inhibitors suggereert dat in sommige gevallen de intellectuele stoornis behandelbaar kan zijn .

we zullen onze aandacht richten op het fragiele X-syndroom als een paradigmatische aandoening waarbij epigenetische mechanismen gen-silencing induceren en waar gedetailleerde kennis van deze mechanismen kan leiden tot de ontdekking van moleculaire targets voor nieuwe specifieke geneesmiddelen.