triglyceriden en HDL-Cholesterol
huidige therapieën gericht op het verlagen van TG en het verhogen van HDL–CHOLESTEROL
Peroxisome proliferator-activated receptor-α agonisten
fibraten behoren tot de oudste middelen die worden gebruikt voor de behandeling van patiënten met lipidenstoornissen, maar zelfs na meer dan 5 decennia van gebruik is hun rol bij het voorkomen van CAD nog steeds omstreden.
de activering van peroxisome proliferator–activated receptor (PPAR)-α heeft talrijke effecten die leiden tot een verbetering van dyslipidemie. Deze omvatten de inductie van enzymen die vetzuuroxidatie medieren, stimulatie van lipidenimport in de cel gedeeltelijk door inductie van lipoproteïnelipase, en onderdrukking van apoC-III, die de klaring van TG-bevattende lipoproteïnen verstoort. Het resultaat is een verlaging van TG-niveaus, verhoging van HDL-cholesterolniveaus en verlaging van kleine dichte LDL-niveaus. Deze veranderingen hebben een gunstig effect op endothelial functie en hemorrheologic parameters. Fibraten verhogen ook de adiponectinespiegels en kunnen de incidentie verminderen of het optreden vertragen van diabetes bij patiënten met verstoorde nuchtere glucose.
gegevens over het effect van fibraten op markers van ontsteking, celadhesie en oxidatie zijn echter controversieel: in een studie, fenofibraat niet verminderen van plasma niveaus van C-reactief proteïne, oplosbaar intercellulaire adhesie molecule-1 (sICAM)-1, vasculaire cel adhesie molecule-1 (sVCAM-1), matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), het endocrien fosfolipase A2 (sPLA2), en geoxideerd LDL (22), terwijl in andere studies, ppar d-α activering verlaagde niveaus van endotheline-1, tissue factor, en VCAM-1 (23) en cytokine release (24).
in de Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) werd fenofibraattherapie geassocieerd met minder angiografische progressie van atherosclerotische laesies bij diabetespatiënten zonder bekende coronaire aandoening. Dit effect leek, althans gedeeltelijk, te worden gemedieerd door veranderingen in de deeltjesgrootte van LDL (25).
in de Veterans Affairs High-Density lipoproteïne Intervention Trial (VA-HIT) resulteerde behandeling met gemfibrozil bij mannen met CHD, een HDL-cholesterolgehalte van ≤40 mg/dl (gemiddeld 32 mg/dl) en een TG-gehalte van ≤300 mg/dl (gemiddeld 160 mg/dl) in een vermindering van 22% van het relatieve risico op niet-fataal myocardinfarct of overlijden door coronaire oorzaken. Het risico was met 34% verminderd bij patiënten met diabetes of een hoge nuchtere Plasma-insulinespiegel (26).Post-hocanalyses uit andere studies hebben de werkzaamheid van fibraten aangetoond bij het voorkomen van cardiovasculaire voorvallen bij patiënten met diabetes of metabole dyslipidemie. In de Helsinki Heart-studie resulteerde behandeling met gemfibrozil in een 71% lagere incidentie van CHD-voorvallen in de subgroep van patiënten die bij aanvang vrij waren van CHD, met een LDL-cholesterol/HDL-cholesterol ratio boven 5 en een TG-spiegel >200 mg/dl (27). In de Bezafibraat infarct Prevention (BIP)-studie werd bezafibraat, hoewel het geen effect had op alle oorzaken en cardiale mortaliteit in de gehele studiepopulatie, geassocieerd met een relatieve vermindering van 31% van het risico op myocardinfarct bij patiënten met het metabool syndroom (28).
het grootste onderzoek dat werd opgezet om de werkzaamheid van fibraten bij het voorkomen van morbiditeit en mortaliteit te testen, was de Fenofibraatinterventie-en Gebeurtenisverlagende studie bij Diabetes (veldonderzoek) (29). In dit onderzoek slaagde fenofibraat er niet in het risico op het primaire resultaat van coronaire voorvallen significant te verminderen. Mogelijke verklaringen voor deze bevinding zijn een hoger dan verwacht aantal patiënten die statines krijgen, een lager dan verwachte toename van HDL-cholesterolspiegels en ongunstige niet-lipide effecten, waaronder verhogingen van de niveaus van homocysteïne, creatinine en hemoglobine A1C (29). Het effect van fenofibraat op lipoproteïnedeeltjesubklassen leek ook enigszins ongunstig: terwijl er een toename in LDL-deeltjesgrootte was, werd HDL2 verminderd en nam kleine dichte HDL3 toe, zonder effect op apoA-I-niveaus.
inspanningen om potentere en selectieve PPAR-α-agonisten te ontwikkelen, stuitten op veiligheidsproblemen, waaronder een verhoging van LDL-cholesterol en creatininespiegels.Omdat vrijwel alle diabetespatiënten statines moeten krijgen en de effecten van statines en fibraten complementair kunnen zijn, is de combinatie van statines en fibraten van groot belang. Klinische studies met fibraat-statinecombinaties hebben een superieure lipidenmodificerende werkzaamheid aangetoond in vergelijking met statine monotherapie in het verlagen van TG -, VLDL-cholesterol -, niet-HDL-cholesterol-en LDL-cholesterolspiegels, evenals het verhogen van HDL-cholesterolspiegels. Een groter effect in het verminderen van kleine dichte LDL-niveaus, evenals markers van ontsteking (c–Reactieve proteïne en lipoproteïne-geassocieerde fosfolipase A2) (30), werd ook gevonden. Hoewel er veiligheidsproblemen zijn, werden geen gevallen van rabdomyolyse gemeld bij ongeveer 1.000 patiënten die fenofibraat plus statine kregen in het veldonderzoek (29). In de lipidenverlagende arm van de Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)-studie, waaraan ongeveer 5.500 patiënten met diabetes type 2 deelnamen, wordt het effect van simvastatine plus fenofibraat vergeleken met simvastatine alleen op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit (30). De gegevens van ACCORD worden in 2009 verwacht.
niacine
niacine monotherapie of in combinatie met andere middelen werd eind jaren zeventig en tachtig klinisch gebruikt, maar lipidenverlagende behandelingen verschoof grotendeels naar statines. Recente mislukkingen in het ontwikkelen van HDL-cholesterolverhogende geneesmiddelen hebben interesse in deze drug opnieuw gewekt. Hoge dosis niacine (1-3 g) verlaagt VLDL, verhoogt HDL en heeft een bescheiden effect op LDL. Onder lipide-modificerende agenten, is niacine de meest machtige agent momenteel beschikbaar om HDL-cholesterol te verhogen en enige die lipoprotein(a) concentraties vermindert.
een groot deel van de VLDL-productie wordt gecontroleerd door de levering van vetzuren aan de lever. Niacine wordt verondersteld om doorgevende vetzuren te verminderen door de versie van vetzuren in vetweefsel te remmen die door hormoon-gevoelige lipase wordt bemiddeld. Het onderliggende mechanisme is onbekend, maar recente gegevens suggereren dat een orphan g proteïne–gekoppelde receptor de nicotinezuur-receptor kan zijn en de antitipolytische effecten van deze vitamine kan bemiddelen.
in het coronaire Geneesmiddelenproject verminderde niacine de mortaliteit onder overlevenden van een myocardinfarct, hoewel, in tegenstelling tot het relatief snelle effect van statines, de sterftecijfers gedurende de eerste 68 maanden van de follow-up vrijwel identiek waren en pas in maand 72 begonnen uiteen te lopen (31). In de HDL-atherosclerose Behandelingsstudie (HATS) werd de combinatie van niacine en simvastatine geassocieerd met regressie van atherosclerose, zoals bepaald door coronaire angiografie (32). De combinatie simvastatine-niacine werd ook geassocieerd met een afname van 90% van het samengestelde eindpunt van belangrijke cardiovasculaire voorvallen (32). In de arteriële Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol-2 (ARBITER-2) studie, vertraagde de toevoeging van niacine aan statine therapie de progressie van atherosclerose zoals beoordeeld door intima-media dikte bij personen met bekende CHD en matig lage HDL cholesterol (33). Naast de gunstige effecten op de progressie van de dikte van intima-media werd ook een grote, hoewel statistisch niet significante, vermindering van recidiverende CHD-voorvallen opgemerkt (33).
hoewel er bezorgdheid bestaat over het effect van niacine op de controle van diabetes, toonden de meeste studies aan dat niacine therapie slechts een gering effect heeft op de glucosespiegels bij diabetespatiënten.
alle onderzoeken naar de effecten van niacine op morbiditeit en mortaliteit waren relatief kleinschalig. Twee grote klinische outcome studies, de behandeling van HDL ter vermindering van de incidentie van vasculaire voorvallen (HPS2-THRIVE) en de atherotrombose interventie in metabool syndroom met lage HDL/hoge triglyceriden en Impact op globale gezondheidsresultaten (aim-HIGH) studies zijn aan de gang en zullen naar verwachting meer licht werpen op de rol van niacine.
ω – 3 vetzuren
ω-3 vetzuren hebben gunstige effecten bij het verlagen van de TG-spiegels, vooral in de postprandiale toestand, inclusief bij patiënten met atherogene dyslipidemie geassocieerd met het metabool syndroom en diabetes.
het mechanisme waardoor ω-3 vetzuren hun werking uitoefenen is niet volledig begrepen. Zij worden omgezet in een grote verscheidenheid van bioactive eicosanoids en handelen als ligands voor verscheidene nucleaire transcriptiefactoren, daardoor veranderend genuitdrukking. Andere voorgestelde gunstige effecten van ω-3 vetzuren omvatten effecten op aritmie, bloedplaatjesaggregatie, ontsteking, endotheliale functie en bloeddruk.
in een aantal kleine studies is de combinatie van een statine en ω-3 vetzuren als therapie onderzocht bij patiënten met gemengde dyslipidemie. In één studie verminderde de toevoeging van ω – 3-vetzuren aan simvastatine significant het TG -, VLDL-en niet-HDL-cholesterolgehalte in vergelijking met alleen simvastatine (34). Bij obese insuline-resistente mannen met dyslipidemie, consistent met het metabool syndroom, verminderde de combinatie van ω-3-vetzuren en atorvastatine de VLDL-apoB-secretie en verhoogde de fractionele katabole snelheid van VLDL-apoB en omzetting van VLDL naar LDL (35). In een andere studie verhoogde de combinatie van atorvastatine ω – 3-vetzuren de HDL2-spiegels, waardoor het functionele defect in HDL dat kenmerkend is voor het metabool syndroom werd gecorrigeerd (36).
de gegevens over de klinische werkzaamheid van ω-3 vetzuren in termen van morbiditeit en mortaliteit zijn nog steeds controversieel. Drie grote studies-Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell ‘ Infartio miocardico (GISSI)-Prevenzione (GISSI-Prevenzione) (37), Japan EPA lipide Intervention Study (JELIS) (38), en Gissi—heart failure (39)-hebben klinische uitkomstvoordelen van voedingssupplementen met ω-3 vetzuren aangetoond, maar een recente systematische beoordeling toonde geen duidelijk effect aan op de totale mortaliteit of gecombineerde cardiovasculaire voorvallen (40). Er moet echter worden opgemerkt dat patiënten in deze onderzoeken niet dyslipidemisch waren en dat de gebruikte dosis ω-3-vetzuren geen significante verandering in het niveau van triglyceriden of HDL-cholesterol veroorzaakte. In het ORIGIN-onderzoek (Outcome Reduction met een initiële Glargine-interventie) wordt onderzocht of ω-3 zure ethylesters cardiovasculaire sterfte verminderen in vergelijking met een placebo bij >12.000 patiënten met dysglycemie (41).