werkingsmechanisme van Acetylcholine in Heart Hartzell, H. Criss Emory University, Atlanta, GA, Verenigde Staten

het gewervelde hart trekt spontaan samen, maar de kracht en de frequentie van contratie worden verhoogd door afgifte van noradrenaline (NE) uit sympathische zenuwen en afgifte van acetylcholine (ACh) uit parasympathische zenuwen. Deze transmitters werken op verscheidene verschillende effectorsystemen met inbegrip van verscheidene verschillende soorten ionenkanalen in het plasmamembraan, het sarcoplasmic reticulum, en proteã nen in het contractiele apparaat in. Het werkingsmechanisme van NE is relatief goed begrepen: NE verhoogt de contractiliteit door adenylaatcyclase te stimuleren die op zijn beurt het cAMP-afhankelijke eiwitkinase activeert dat de juiste effectorproteïnen fosforyleert. De moleculaire werkingsmechanismen van ACh, daarentegen, zijn minder goed begrepen. Het algemene doel van dit onderzoek zal blijven om de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan neurale (in het bijzonder parasympathische) en hormonale controle van het hart te verduidelijken. We zouden graag willen begrijpen hoe de binding van ACh aan receptoren wordt overgedragen aan verschillende effectorsystemen, de aard van de “””””””””””””””” “”” systemen invoved, en de rol van elk van de effectorsystemen in het reguleren van contractie. In de komende periode van 5 jaar zullen we ons sterk richten op de regulatie van de trans-sarcolemmale calciumstroom (ICA), omdat deze stroom een centrale rol speelt bij het bepalen van de kracht van hartcontractie. Daarnaast zullen we experimenteren met fosforylering van C-eiwit. Het onderzoek zal 4 specifieke vragen behandelen. (1) Wat zijn de mechanismen van cGMP actie op ICa? We hebben eerder aangetoond dat intracellulaire perfusie met cGMP i Ca vermindert onder bepaalde omstandigheden, en we hebben verondersteld dat deze daling wordt gemedieerd door een cGMP-gestimuleerde fosfodiësterase. Deze hypothese zal Uitgebreid worden getest. (2) Wat zijn de mechanismen van ACh actie op ICa? Handelt ACh alleen door adenylaatcyclase te remmen, of zijn er andere wijzen van ACh actie? (3) veroorzaakt ACh zijn positieve inotrope effecten op het hart door het fosfoinositidemetabolisme te stimuleren en ICA te verhogen? (4) worden ICa en C-eiwit en troponine-1 fosforylering gecoördineerd gecontroleerd? Het is te hopen dat deze studies nieuwe inzichten in neurale controle van de hartfunctie zal bieden.