X-linked Retinoschisis

X-linked Retinoschisis

Foveale microcystische veranderingen zoals kenmerkend gezien bij patiënten met X-gebonden juveniele retinoschisis. © 2020 American Academy of oogheelkunde

ICD-10

X-linked Retinoschisis (XLRS) is een erfelijke retinale aandoening die vroegtijdig visusverlies bij mannen kan veroorzaken.

X-gebonden retinoschisis, of X-gebonden juveniele Retinoschisis is een zeldzame congenitale aandoening van het netvlies veroorzaakt door mutaties in het RS1-gen, dat codeert voor retinoschisine, een eiwit dat betrokken is bij intercellulaire adhesie en waarschijnlijke cellulaire organisatie van het netvlies. X-gebonden retinoschisis is ook aangeduid als: juveniele retinoschisis, congenitale retinoschisis, juveniele maculadegeneratie/dystrofie, degeneratieve retinoschisis, en glasvezel sluiers van het netvlies.

ziekte

X-gebonden retinoschisis, met een prevalentie van ongeveer 1 op 15.000 tot 30.000, is een van de belangrijkste oorzaken van juveniele maculadegeneratie bij mannen. Het wordt gekenmerkt door symmetrische bilaterale macula betrokkenheid vanaf het eerste decennium van het leven. Het wordt veroorzaakt door een grote verscheidenheid aan mutaties in het RS1 gen op Xp22.1-p22.3, dat codeert voor het eiwit retinoschisine. Deze proteã ne is betrokken bij intercellulaire adhesie en waarschijnlijke netvlies cellulaire organisatie. X-gebonden retinoschisis wordt op een X-gebonden manier geërfd met volledige penetrantie en variabele expressiviteit. De meest getroffen individuen zijn mannen, aangezien heterozygote vrouwen zelden worden beïnvloed. Echter, retinoschisis is gemeld bij niet-bloedverwantige vrouwen. Het fenotype kan zelfs binnen hetzelfde genotype aanzienlijk variabel zijn en kan het perifere netvlies omvatten.

Pathofysiologie

X-gebonden retinoschisis is gekoppeld aan mutaties in RS1 op Xp22.1-p22.3. Het gen codeert een 224-aminozuurproteã ne genaamd retinoschisine, dat door fotoreceptoren wordt afgescheiden. Dit eiwit wordt gevonden door het hele netvlies, en wordt verondersteld betrokken te zijn bij cel-cel adhesie en intercellulaire matrix retinale architectuur ontwikkeling door middel van interacties met αβ kristallijn en β2-laminine. Bij histopathologisch onderzoek vindt de splitsing in X-gebonden retinoschisis voornamelijk plaats in de zenuwvezellaag.

diagnose

patiënten vertonen meestal op schoolleeftijd klachten over slecht gezichtsvermogen, hoewel ze zich in de kindertijd kunnen presenteren met nystagmus, scheelzien, verziendheid, foveale ectopie, bloeding of netvliesloslating. Er is echter een grote variabiliteit in de ernst van de ziekte, variërend van normaal gezichtsvermogen tot wettelijke blindheid, zelfs bij patiënten met dezelfde mutatie. X-gebonden retinoschisis kan ook aanwezig zijn als spontane glasvocht bloeding of netvliesloslating. Deze complicaties komen vaak voor en zijn de belangrijkste oorzaken van volledig verlies van het gezichtsvermogen.

informeer naar een familiegeschiedenis die consistent is met X-gerelateerde overerving.

lichamelijk onderzoek

Optos foto van een kind met foveale retinoschisis

er is grote variatie in ernst van de ziekte onder patiënten, zelfs onder patiënten met dezelfde genetische mutatie. Patiënten vertonen doorgaans klachten over problemen op school, hoewel jongere patiënten eerder scheelzien of nystagmus kunnen vertonen. Gezichtsscherpte kan variëren van 20/20 tot blindheid, en is afhankelijk van de hoeveelheid en de locatie van schisis. Bij de eerste presentatie hebben de aangetaste mannetjes een gezichtsscherpte van 20/60 tot 20/120. Tijdens het eerste en tweede levensdecennium kan de gezichtsscherpte licht verslechteren, maar blijft dan relatief stabiel tot het vijfde of zesde decennium, wanneer langzaam progressieve maculaire atrofie kan ontstaan. Verlies van het gezichtsvermogen kan later overgaan tot wettelijke blindheid (acuity <20/200).

perifeer zicht kan normaal zijn in de onaangetast gebieden. Absolute scotomen kunnen aanwezig zijn in gebieden van perifere retinoschisis, die vaak inferotemporaal zijn. Kleurzicht is vaak normaal.

bij fundoscopisch onderzoek heeft 98-100% van de patiënten foveale schisis, waargenomen als een spaakwielpatroon dat uit de fovea straalt en een Dome-achtige verhoging van een dunne laag retina. Het kan gemakkelijker worden geïdentificeerd met oftalmoscopie met behulp van een rood-vrij licht. Schisis komt het vaakst voor in de macula, maar komt in de periferie voor bij meer dan de helft van de patiënten. De bulleuze retinoschisis kan na verloop van tijd verbeteren. Personen > 50 jaar hebben vaak pigmentveranderingen en atrofie van het pigmentepitheel van de retina in de macula. Het binnenste netvlies van de retinoschisis kan grote ovale openingen ontwikkelen.

subretinale lineaire fibrose, pigmentatie, witte retinale vlekjes, vasculaire verzwakking en vasculaire omhulsel kunnen ook aanwezig zijn. In extreme gevallen is de binnenste laag afwezig met alleen het netvlies vat drijvend in het glasvocht holte die een glasvocht sluier wordt genoemd. Perifere dendritiforme laesie die bestaan uit gescleroseerde vaten kan worden opgemerkt.

visuele functie kan ernstig beperkt zijn met progressie tot netvliesloslating, die meestal rhegmatogeen is en in 5-20% van de gevallen voorkomt. Glasvochtbloeding is een andere veel voorkomende complicatie, vooral met perifere schisis, en kan leiden tot ontbering amblyopie. Bloeding kan ook optreden in de schisis holte.

andere complicaties zijn intraretinale splitsing, subretinaal exsudaat, neovasculair glaucoom, maculaire slepen en optische atrofie.

diagnostische procedures

• digitale fundusfotografie: kan helpen bij onderzoek van een kind
• Roodvrije verlichting: kan helpen om het gebied van foveale schisis
• Fundus autofluorescentie: verhoogde fundus autofluorescentie helpt om gebieden van foveale schisis te markeren

Fundus autofluorescentie foto van een kind met foveale retinoschisis

• optische coherentietomografie (Oct): schisis in het oppervlakkige neurale netvlies en dunner worden van het netvlies. Bij de meeste schoolgaande kinderen zijn er vaak kleine cystische ruimten peri-fovea en grote cystische ruimten binnen de fovea. Na de adolescentie, kunnen de cystische ruimten niet zo duidelijk wegens het afvlakken van cysten met stijgende leeftijd zijn. Deze cystische ruimten komen voornamelijk voor in de zenuwvezellaag. OCT kan gebieden van schisis onthullen die niet zichtbaar zijn op fundus onderzoek.

OCT van een kind met foveale retinoschisis

• fluoresceïne angiografie: kan foveoschisis onderscheiden (geen petaloid lekkage, kan tonen pooling van kleurstof in schisis holten in de late fase) van cystoid maculair oedeem (CME), die karakteristieke petaloid maculaire lekkage toont. Bij jongere personen kan het normaal zijn. Bij oudere personen kunnen atrofische veranderingen in het retinale pigmentepitheel optreden.
• full-field electroretinogram (ffERG): elektronegatief (gereduceerde b-golf met behouden a-golf, “negatieve golfvorm”). Dit is niet kenmerkend aangezien het verschil voor elektronegatieve ERG verscheidene andere netvlieswanorde omvat, kan de a-golf worden verminderd aangezien de ziekte vordert, en sommige beà nvloede individuen een technisch normale ERG kunnen hebben.
• genetische tests voor mutaties in het RS1-gen kunnen de diagnose bevestigen. Meer dan 200 ziekteverwekkende mutaties in het RS1 gen zijn geïdentificeerd.

laboratoriumtest

genetische tests zijn beschikbaar voor het RS1-gen dat Voor retinoschisine codeert.

Differentiële diagnose

• Autosomaal dominante en recessieve schisis hebben een verschillende overervingspatronen en kan een normale ffERG
• Goldmann-Favre (Enhanced S kegel syndroom) heeft gekoppeld nyctalopia en pigment klonteren
• Degeneratieve retinoschisis treedt meestal op bij oudere personen
• Dominant erfelijke CME en andere oorzaken van CME
• Eales ziekte
• Wagner syndroom
• Alport syndroom

Management

Voor wie <10 jaar: Jaarlijkse evaluatie door een pediatrische oogarts of netvliesspecialist.

voorlichting van patiënten: vermijd hoofdtrauma en high-contact/impact sport

amblyopie: behandel amblyopie, vooral in gevallen van ernstige retinoschisis, hypermetropie, of na een operatie voor een glasvochtbloeding of netvliesloslating.Genetische counseling: mannelijke patiënten dienen te worden geadviseerd dat zij de mutatie zullen doorgeven aan alle dochters (die hoogstwaarschijnlijk asymptomatische heterozygote dragers zullen zijn), maar de mutatie niet aan zonen zullen doorgeven. Vrouwelijke dragers hebben 50% kans om de mutatie door te geven – alle zonen die de mutatie erven zullen worden beïnvloed, dochters die de mutatie erven zullen hoogstwaarschijnlijk asymptomatische dragers zijn.

voor slechtzienden: hulpmiddelen voor slechtzienden (tekstboeken in groot formaat), voorkeursstoelen vooraan in het klaslokaal, hand-outs met hoog contrast.

medische therapie

koolzuuranhydraseremmers kunnen de schisisholtes die op OCT worden waargenomen helpen verbeteren. Topische dorzolamide of systemische acetazolamide zijn beide gemeld om gunstig te zijn in het verbeteren van de cystic-verschijnende ruimten op OCT. Klinische verbetering kan worden gecontroleerd met verbeteringen van de gezichtsscherpte en vermindering van de cystische vloeistof op OCT.

gentherapie met intra-oculaire RS1 bij knockoutmuizen heeft de B-golffunctie hersteld. In 2015, twee menselijke XLRs gentherapie studies werden gestart (National Eye Institute: ClinicalTrials NCT02317887; AGTC, Inc: ClinicalTrials NCT0241662).

• de nei-studie evalueert de veiligheid van een gentransfervector (AVV-RS1) bij de mens. Het vond sluiting van schisisholtes in één individu bij hogere dosering, die ook oculaire ontsteking veroorzaakte.
• het AGTC-onderzoek evalueert de veiligheid en werkzaamheid van een recombinant adeno-geassocieerde virusvector die retinoschisine tot expressie brengt (rAAV2tYF-CB-HRS1) bij patiënten met X-gebonden retinoshisis. De studie werd stopgezet wegens ontsteking en een gebrek aan positieve klinische behandelingsverschijnselen.

operatie

• complicaties zoals netvliesloslating en glasvochtbloeding kunnen een chirurgische ingreep vereisen.
• laserfotocoagulatie kan loslating van het netvlies voorkomen. Het kan echter ook onthechting veroorzaken.
• externe drainage is ook geprobeerd.

prognose

aanvang vindt gewoonlijk plaats in het eerste levensdecennium en de gezichtsscherpte (VA) bij de eerste presentatie is gewoonlijk 20/60 tot 20/120. VA verslechtert vaak in de eerste en tweede decennia, maar dan is meestal stabiel tot het vijfde of zesde decennium (er kan enige vermindering van VA als gevolg van maculaire atrofie). Tegen het zesde of zevende decennium kan VA vervallen tot wettelijke blindheid (d.w.z. VA <20/200).

1. American Academy of Ophthalmology. X-linked juveniele retinoschisis. https://www.aao.org/image/x-linked-juvenile-retinoschisis Geraadpleegd Op 20 Mei 2020.
2. Sikkink SK, Biswas S, Parry NRA, Stanga PE, Trump D. X-linked retinoschisis: an update. Journal of Medical Genetics. 2007 Apr 1; 44 (4): 225-32.
3. 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 zeven PA, MacDonald IM, Hoang S. X-Linked congenitale Retinoschisis. 2003 okt 24 . In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editor. Algemene informatie . Seattle (WA): Universiteit van Washington, Seattle; 1993-2020. Beschikbaar vanaf: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1222/
4. Saleheen D, Ali A, Khanum S, Ozair MZ, Zaidi M, Sethi MJ, et al. Moleculaire analyse van het xlrs1-gen bij 4 vrouwen met X-gebonden juveniele retinoschisis. Kan J Ophthalmol. 2008 okt; 43 (5): 596-9. Rodriguez FJ, Rodriguez A, Mendoza-Londoño R, Tamayo ML. X-gebonden retinoschisis bij drie vrouwtjes uit dezelfde familie: een fenotype-genotype correlatie. Retina (Philadelphia, Pa). 2005 Jan;25 (1): 69-74. Grayson C, Reid SNM, Ellis JA, Rutherford A, Sowden JC, Yates JRW, et al. Retinoschisine, het X-gebonden retinoschisis-eiwit, is een afgescheiden fotoreceptor–eiwit en wordt tot expressie gebracht en vrijgegeven door Weri-Rb1-cellen. Hum Mol Genet. 2000 Jul 22; 9 (12):1873-9.
5. Yassur Y, Nissenkorn I, Ben-Sira I, Kaffe S, Goodman RM. Autosomaal dominante overerving van Retinoschisis. American Journal of Ophthalmology. 1982 Sep 1; 94 (3): 338-43.
6. George NDL, Yates JRW, Moore AT. Klinische kenmerken bij aangetaste mannetjes met X-gebonden Retinoschisis. Arch Ophthalmol. 1996 mrt 1; 114 (3): 274-80.
7. George NDL, Yates JRW, Moore AT. Klinische kenmerken bij aangetaste mannetjes met X-gebonden Retinoschisis. Arch Ophthalmol. 1996 mrt 1; 114 (3): 274-80.
8. Yassur Y, Nissenkorn I, Ben-Sira I, Kaffe S, Goodman RM. Autosomaal dominante overerving van Retinoschisis. American Journal of Ophthalmology. 1982 Sep 1; 94 (3): 338-43. Zhang L, Reyes R, Lee W, Chen C-L, Chan L, Sujirakul T, et al. Snelle resolutie van retinoschisis met acetazolamide. Doc Ophthalmol. 2015 Aug; 131(1): 63-70.
9. Apushkin MA, Fishman GA. Gebruik van dorzolamide bij patiënten met X-gebonden retinoschisis. Retina (Philadelphia, Pa). 2006 Sept.;26(7):741–5.
10. Gupta K, Das D, Bhattacharjee H, Deka H, Magdalene D, Deshmukh S. Juvenile X-Linked retinoschisis: Response to topical dorzolamide therapy. TNOA J oogheelkundige Sci Res 2018 ;56:35-7. Beschikbaar vanaf: http://www.tnoajosr.com/text.asp?2018/56/1/35/233726
11. Cukras CA, Wiley HE, Jeffrey BG, Sen HN, Turriff A, Zeng Y, Vijayasarathy C, Marangoni D, Ziccardi L, Kjellstrom s, Park TK, Hiriyanna S, Wright JF, Colosi P, Wu X, Bush RA, Wei LL, Sieving PA. Retinale AAV8-RS1 gentherapie voor X-gebonden retinoschisis: eerste bevindingen van een Fase I/IIa-studie door intravitreale bevalling. Mol Ther. 2018;26:2282–94.
12. Rishi E, Gopal L, Rishi P, Deshmukh H. Congenital x-linked retinoschisis: a novel approach for management of a large schitic holte overhanging the macula. Retin Cases Brief Rapport 2009;3 (1): 105-7.