Zyclara
waarschuwingen
opgenomen als onderdeel van de rubriek voorzorgsmaatregelen.
voorzorgsmaatregelen
lokale huidreacties
Intense lokale huidreacties, inclusief huidafwijkingen of erosie, kunnen optreden na enkele toepassingen van ZYCLARACream en kunnen een onderbreking van de toediening vereisen . ZYCLARA crème kan ontstekingen van de huid verergeren, waaronder chronicgraft versus host disease.
ernstige lokale ontstekingsreacties van de vrouwelijke uitwendige genitaliën kunnen leiden tot ernstige vulvaire zwelling.Ernstige vulvaire zwelling kan leiden tot urineretentie. De dosering dient onderbroken of gestaakt te worden bij ernstige vulvaire zwelling.
toediening van ZYCLARA Creamis niet aanbevolen totdat de huid is genezen van een eerder geneesmiddel of een chirurgische behandeling.
systemische reacties
griepachtige tekenen en symptomen kunnen lokale huidreacties omvatten, of zelfs voorafgaan, zoals vermoeidheid,misselijkheid, koorts, myalgieën, artralgieën, malaise en rillingen. Een onderbreking van de toediening en een beoordeling van de patiënt moeten worden overwogen .Lymfadenopathie kwam voor bij 2% van de patiënten met actinische keratose behandeld met Zyclara crème, 3,75% en bij 3% van de patiënten behandeld met Zyclara crème, 2,5% .Deze reactie verdween bij alle proefpersonen binnen 4 weken na beëindiging van de behandeling.
risico ‘ s voor blootstelling aan Ultraviolet licht
blootstelling aan zonlicht (inclusief lampen) dient te worden vermeden of geminimaliseerd tijdens het gebruik van Zyclara crème. Patiënten moeten worden gewaarschuwd om beschermende kleding (bijvoorbeeld een hoed) te gebruiken bij het gebruik van ZYCLARACream. Patiënten met zonnebrand dient te worden geadviseerd Zyclara crème niet te gebruiken totdat zij volledig zijn hersteld. Patiënten die aanzienlijke blootstelling aan de zon kunnen hebben, bijvoorbeeld als gevolg van hun beroep, en patiënten met een inherente gevoeligheid voor zonlicht moeten voorzichtig zijn bij het gebruik van Zyclara crème.
in een dierfoto-carcinogeniciteitsstudie verkortte imiquimod crème de tijd tot huidtumorvorming . De verhoging van ultravioletcarcinogeniciteit is niet noodzakelijk afhankelijk van fototoxische mechanismen.Daarom moeten patiënten natuurlijke of kunstmatige blootstelling aan zonlicht minimaliseren of vermijden.
verhoogd risico op bijwerkingen bij gelijktijdig gebruik van Imiquimod
gelijktijdig gebruik van ZYCLARACream en andere imiquimod producten, in hetzelfde behandelgebied, dient te worden uitgesloten omdat ze hetzelfde werkzame bestanddeel (imiquimod) bevatten en het risico op en de ernst van lokale huidreacties kunnen verhogen.
de veiligheid van gelijktijdig gebruik van Zyclara crème en andere imiquimod-producten is niet vastgesteld en dient te worden vermeden omdat ze hetzelfde werkzame bestanddeel (imiquimod) bevatten en het risico op en de ernst van systemische reacties kunnen verhogen.
activatie van immuuncellen bij auto-immuunziekten
ZYCLARA crème dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met reeds bestaande auto-immuunaandoeningen omdat imiquimod immuuncellen activeert .
informatie over Patiëntbegeleiding
zie FDA-goedgekeurde patiëntlabels (informatie over patiënten)
instructies voor toediening
ZYCLARA crème dient te worden gebruikt zoals voorgeschreven door een arts. Zyclara crème is alleen voor uitwendig gebruik. Contact met de ogen, lippen, neusgaten, anus en vagina moet worden vermeden .
het te behandelen gebied mag niet worden verbonden of anderszins worden afgesloten. Gedeeltelijk gebruikte pakketten dienen te worden weggegooid en niet opnieuw te worden gebruikt. Pompen dienen te worden weggegooid na voltooiing van een volledige behandelingskuur. De voorschrijvende arts dient de juiste toepassingstechniek aan te tonen om het voordeel van de behandeling met Zyclara crème te maximaliseren.
het wordt aanbevolen dat patiënten hun handen wassen voor en na het aanbrengen van ZYCLARA crème.
lokale huidreacties
patiënten kunnen tijdens de behandeling met Zyclara crème lokale huidreacties ervaren. Mogelijke lokale huidreacties zijn erytheem, oedeem, erosies/ulceraties, huilen/exsudaat,schilferen/schilferen/droogheid, en korsten/korsten. Deze reacties kunnen variëren van milde tot strenge inintensity en kunnen zich verder uitstrekken dan de plaats van toediening op de omringende huid.Patiënten kunnen ook reacties op de aanbrengplaats ervaren, zoals jeuk, irritatie of pijn .
lokale huidreacties kunnen zo intens zijn dat patiënten rustperioden van de behandeling nodig kunnen hebben.De behandeling met Zyclara crème kan worden hervat nadat de huidreactie issubsidiëring, zoals bepaald door de arts. Voor actinische keratose mag echter niet langer dan 2 weken worden behandeld vanwege gemiste doses of rustperioden. Voor uitwendige genitale wratten mag de behandeling niet langer dan 8 weken worden verlengd als gevolg van gemiste doses of rustperioden. Patiënten dienen onmiddellijk contact op te nemen met hun arts als ze een teken of symptoom ervaren op de toepassingsplaats die hun dagelijkse activiteit beperkt of verbiedt of het langdurig aanbrengen van de crème moeilijk maakt.
vanwege lokale huidreacties tijdens de behandeling en totdat de huid genezen is, zal het te behandelen gebied waarschijnlijk merkbaar verschillen van de normale huid. Gelokaliseerde hypopigmentatie en hyperpigmentatie zijn gemeld na gebruik van imiquimod crème. Deze veranderingen in de huidkleur kunnen permanent zijn bij sommige patiënten.
systemische reacties
patiënten kunnen tijdens de behandeling met Zyclara crème flu-achtige systemische tekenen en symptomen ervaren.Systemische tekenen en symptomen kunnen bestaan uit vermoeidheid, misselijkheid, koorts, myalgie,malaise, artralgie en koude rillingen . Een onderbreking van de dosering en een beoordeling van de patiënt moeten worden overwogen.
patiënten die worden behandeld voor actinische keratose (AK)
dosering is eenmaal daags vóór de behandeling op de huid van het aangedane gebied (gehele gezicht of kalende hoofdhuid) gedurende twee behandelingscycli van 2 weken, gescheiden door een periode van 2 weken zonder behandeling. De behandelingsperiode mag echter niet langer worden verlengd dan twee behandelcycli van 2 weken als gevolg van gemiste doses of rustperioden. De behandeling moet gedurende de volledige behandelingsperiode worden voortgezet, zelfs als alle actinische keratosen verdwenen lijken te zijn .
het wordt aanbevolen dat patiënten hun handen wassen voor en na het aanbrengen van ZYCLARA crème. Voordat de crème wordt aangebracht, moet de patiënt het behandelgebied wassen met milde zeep en water en het gebied grondig laten drogen.
aanbevolen wordt het behandelgebied 8 uur na het aanbrengen van ZYCLARACream met milde zeep en water te wassen.
de meeste patiënten die ZYCLARACream gebruiken voor de behandeling van AK ervaren erytheem, schilfering/schilfering/droogheid en schilfering/korstvorming op de toedieningsplaats bij normale dosering .
het gebruik van zonnebrandcrème wordt aangemoedigd en patiënten dienen blootstelling aan natuurlijke of kunstmatige zonnelicht (zonnebanken of UVA/B-behandeling) te minimaliseren of te vermijden tijdens het gebruik van ZYCLARA crème .
tijdens de behandeling kunnen bijkomende laesies in het behandelgebied zichtbaar worden .
patiënten die worden behandeld voor uitwendige genitale wratten (EGW)
dosering is eenmaal daags vóór bedtijd op de huid van de aangetaste wratten. De behandeling met Zyclara crème moet worden voortgezet totdat de genitale/perianale wratten volledig zijn verdwenen of tot 8 weken.
aanbevolen wordt het behandelgebied ongeveer 8 uur na het aanbrengen van ZYCLARA Cream met milde zeep en water te wassen.
het komt vaak voor dat patiënten lokale huidreacties ervaren zoals erytheem, erosie, exsudaat,schilfering/schilfering, korstvorming/korstvorming en oedeem op de plaats van aanbrengen of rond de huid.Seksueel (genitaal, anaal, oraal)contact dient te worden vermeden zolang ZYCLARA crème op de huid aanwezig is. Het aanbrengen van Zyclara crème in de vagina wordt beschouwd als inwendig en moet worden vermeden.Vrouwelijke patiënten moeten extra voorzichtig zijn als het aanbrengen van de crème bij de opening van de vagina, omdat lokale huidreacties op de delicate vochtige oppervlakken kunnen resulteren in pijn of zwelling, en kan leiden tot problemen bij het plassen.
Onbesneden mannetjes die wratten onder de voorhuid behandelen, moeten de voorhuid terugtrekken en het gebied dagelijks reinigen.
tijdens de therapie kunnen zich nieuwe wratten ontwikkelen, omdat Zyclara crème geen genezing is.
het effect van Zyclara crème op de overdracht van genitale/perianale wratten is onbekend.
ZYCLARA crème kan verzwakendondomen en vaginale diafragma ‘ s, daarom wordt gelijktijdig gebruik niet aanbevolen.
indien ernstige lokale huidreacties optreden, moet de crème worden verwijderd door het behandelgebied te wassen metmildzeep en water.
niet-klinische Toxicologie
carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid
in een oraal (maagsonde) rattencarcinogeniciteitsonderzoek werd imiquimod toegediend aan Wistar-ratten op een 2x/week(tot 6 mg/kg/dag) of dagelijks (3 mg/kg/dag) doseringsschema gedurende 24 maanden. Niet aan de behandeling gerelateerde tumoren werden waargenomen in de orale carcinogeniteitsstudie bij ratten tot de hoogste in deze studie geteste doses van 6 mg/kg toegediend 2x/week infemale ratten (7,1 X MRHD gebaseerd op wekelijkse AUC vergelijkingen), 4 mg/kg toegediend 2x/week bij mannelijke ratten (6,1 X MRHD gebaseerd op wekelijkse AUC vergelijkingen) of 3 mg/kg toegediend 7X/week bij mannelijke en vrouwelijke ratten (12X MRHD gebaseerd op wekelijkse AUC vergelijkingen).
in een huidcarcinogeniciteitsstudie werd imiquimod crème (tot 5 mg/kg/toepassing imiquimod of 0,3% imiquimod crème) gedurende 24 maanden 3X per week op de rug van muizen aangebracht. Een statistisch significante toename van de incidentie van leveradenomen en carcinomen werd waargenomen bij mannelijke muizen met een hoge dosis in vergelijking met mannelijke muizen uit de controlegroep (21XMRHD gebaseerd op wekelijkse AUC-vergelijkingen). Alleen op de behandelde plaats werd een verhoogd aantal huidpapillomas waargenomen bij dieren uit de vehiculumcrème-controlegroep.
in een 52 weken durende huidfoto-carcinogeniciteitsstudie was de mediane tijd tot het begin van de vorming van huidtumoren afgenomen bij haarloze muizen na chronische topische dosering (3X/week).; 40 weken behandeling gevolgd door 12 weken observatie) met gelijktijdige blootstelling aan UV-straling (5 dagen per week) met het voertuig alleen. Geen extra effect op tumorontwikkeling buiten het voertuig effect werd opgemerkt met de toevoeging van het actieve ingrediënt, imiquimod, aan het voertuig crème.Imiquimod toonde geen bewijs van mutageen of clastogeen potentieel op basis van de resultaten van vijf vitrogenotoxiciteitstesten (Ames-test, muislymfoom l5178y-test, Chinese hamsterovaire chromosoomaberratietest, humaan lymfocyt-chromosoomaberratieassay en SHE-celtransformatietest) en drie in vivo genotoxiciteitstesten(cytogeneticiteitstesten in het beenmerg van ratten en hamsters en een dominante letale test bij muizen).
dagelijkse orale toediening van imiquimod aan ratten, gedurende de paring, de dracht, de bevalling en de lactatie,vertoonde geen effecten op de groei, vruchtbaarheid of voortplanting, bij doses tot 25x MRHD gebaseerd op AUC-vergelijkingen.
gebruik bij specifieke populaties
zwangerschap
zwangerschap categorie C
er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen. ZYCLARA crème mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
de veelvouden van humane blootstellingsberekeningen bij dieren zijn gebaseerd op vergelijkingen van de dagelijkse dosis voor de reproductietoxicologiestudies die in deze rubriek en in Rubriek 13.1 worden beschreven. De vele dieren in de blootstelling bij de mens waren gebaseerd op wekelijkse dosisvergelijkingen voor de in Rubriek 13.1 beschreven onderzoeken naar carcinogeniciteit. Voor het veelvoudige van de menselijke blootstellingsratio ‘ s bij dieren zoals weergegeven in deze rubriek en in Rubriek 13.1, werd de aanbevolen maximale humane dosis (MRHD) vastgesteld op 2 pakjes (500 mg crème) per behandeling van actinische keratose met ZYCLARA crème (imiquimod 3,75%, 18).75 mg imiquimod) ter vergelijking van het lichaamsoppervlak. De maximale humane AUC-waarde die werd verkregen bij de behandeling van uitwendige genitale en perianale wratten was hoger dan die verkregen bij de behandeling van actinische keratose en werd gebruikt bij de berekening van diermultiples van MRHD die gebaseerd waren op een AUC-vergelijking.
systemische embryofetale ontwikkeling studies werden uitgevoerd bij ratten en konijnen. Orale doses van 1, 5 en 20 mg/kg / dag imiquimod werden toegediend tijdens de periode van organogenese (zwangerschapsdagen 6-15) aan drachtige vrouwelijke ratten. In aanwezigheid van maternale toxiciteit omvatten foetale effecten die werden waargenomen bij 20 mg/kg/dag (163X MRHD op basis van Aucanalyses) verhoogde resorpties, verlaagd foetaal lichaamsgewicht, vertragingen in botvorming van het skelet,gebogen ledematen, en twee foetussen in één nest(2 van de 1567 foetussen) toonden exencefalie, uitstekende tongen en lage setears. Er werden geen behandelingsgerelateerde effecten op embryofoetale toxiciteit of teratogene effecten waargenomen bij 5 mg/kg/dag (28X MRHD gebaseerd op AUC-vergelijkingen).
intraveneuze doses van 0.5, 1 en 2 mg/kg/dag imiquimod werden toegediend tijdens de periode van organogenese(zwangerschapsdagen 6-18) aan drachtige vrouwelijke konijnen. Er werden geen behandelingsgerelateerde effecten op embryofoetale toxiciteit of teratogeniciteit waargenomen bij 2 mg/kg/dag(2,1 x MRHD gebaseerd op vergelijkingen van het lichaamsoppervlak), de hoogste dosis die in dit onderzoek werd geëvalueerd,of 1 mg/kg/dag (115X MRHD gebaseerd op vergelijkingen van de AUC).
een gecombineerd onderzoek naar de fertiliteit en peri-en postnatale ontwikkeling werd uitgevoerd bij ratten. Orale doses van 1, 1.5, 3 en 6 mg/kg/dag imiquimod werden toegediend aan mannelijke ratten vanaf 70 dagen voorafgaand aan tomating tot en met de paringsperiode en aan vrouwelijke ratten vanaf 14 dagen voorafgaand aan tomating tot en met de bevalling en lactatie. Er werden geen effecten op de groei, vruchtbaarheid,reproductie of postnatale ontwikkeling waargenomen bij doses tot 6 mg / kg / dag (25X MRHD gebaseerd op AUC-vergelijkingen), de hoogste dosis geëvalueerd in deze study.In bij een dosis van 6 mg/kg/dag (25X MRHD op basis van AUC-vergelijkingen) werden bij de F1-foetussen geen maternale toxiciteit waargenomen. Dit foetale effect werd ook waargenomen in de orale embryofoetale ontwikkelingsstudie bij ratten die werd uitgevoerd met imiquimod. Er werden geen behandelingsgerelateerde effecten op de teratogeniciteit waargenomen bij 3 mg/kg / dag (12X MRHD gebaseerd op AUC-vergelijkingen).
moeders die borstvoeding geven
het is niet bekend of imiquimod wordt uitgescheiden in de moedermelk na gebruik van Zyclara crème. Omdat veel geneesmiddelen in de moedermelk worden uitgescheiden, is voorzichtigheid geboden wanneer ZYCLARACream wordt toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
pediatrisch gebruik
AK is een aandoening die niet algemeen voorkomt in de pediatrische populatie. De veiligheid en werkzaamheid van ZYCLARACream voor AK bij patiënten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
veiligheid en werkzaamheid bij patiënten met uitwendige genitale/perianale wratten jonger dan 12 jaar zijn niet vastgesteld.
Imiquimod 5% crème werd geëvalueerd in twee gerandomiseerde, vehiculumgecontroleerde, dubbelblinde onderzoeken waarbij 702 pediatrische patiënten met molluscum contagiosum (MC) betrokken waren (470 blootgesteld aan imiquimod; mediane leeftijd 5 jaar, bereik 2-12 jaar). Proefpersonen brachten gedurende maximaal 16 weken 3 maal per week imiquimodcream of vehiculum aan. De volledige klaring (geen Mc laesies)werd beoordeeld in Week 18. In Studie 1 was het totale klaringspercentage 24% (52/217) in de imiquimod crème-groep vergeleken met 26% (28/106) in de voertuiggroep. In Studie 2 waren de klaringspercentages 24% (60/253) in de imiquimod creamgroep vergeleken met 28% (35/126) in de vehiculumgroep. In deze onderzoeken werd de werkzaamheid niet aangetoond.
net als in de studies bij volwassenen was de meest gemelde bijwerking uit 2 studies bij kinderen met molluscum contagiosum reactie op de toedieningsplaats.Bijwerkingen die vaker voorkwamen bij met imiquimod behandelde patiënten in vergelijking met met het medium behandelde patiënten leken over het algemeen op de bijwerkingen die werden gezien bij indicaties die zijn goedgekeurd voor volwassenen en omvatten ook otitis media (5% imiquimod vs.3% vehiculum) en conjunctivitis (3% imiquimod vs. 2% vehiculum).
erytheem was de meest frequent gemelde lokale huidreactie. Ernstige lokale huidreacties gemeld door met imiquimod behandelde proefpersonen in de pediatrische studies waren erytheem (28%),oedeem (8%), korstvorming/korstvorming (5%), schilfering/schilfering (5%), erosie (2%) enweeping/exsudaat (2%).
systemische absorptie van imiquimod door de aangetaste huid van 22 proefpersonen in de leeftijd van 2 tot 12 jaar met een extensieve MC waarbij ten minste 10% van het totale lichaamsoppervlak betrokken was, werd waargenomen na enkelvoudige en meervoudige doses met een doseringsfrequentie van 3 toediening per week gedurende 4 weken. De onderzoeker bepaalde de toegepaste dosis, 1, 2 of 3 verpakkingen per dosis, op basis van de grootte van het te behandelen gebied en het gewicht van de patiënt. De totale mediane piekserum geneesmiddelconcentraties aan het einde van week 4 lagen tussen 0,26 en 1.Behalve bij een 2-jarige vrouw Die 2 pakketten onderzoeksgeneesmiddel per dosis kreeg toegediend, had de Cmax na meervoudige dosering 9,66 ng/mL. Kinderen in de leeftijd van 2-5 jaar kregen doses van 12,5 mg (één pakket) of 25 mg (twee pakketten) imiquimod en hadden mediane piekwaarden in het serum met meervoudige doses van respectievelijk ongeveer 0,2 of 0,5 ng/mL. Kinderen in de leeftijd van 6-12 jaar kregen doses van 12,5 mg, 25 mg of 37,5 mg (drie pakjes) en hadden mediane serumwaarden voor multipledose van respectievelijk ongeveer 0,1, 0,15 of 0,3 ng/mL.Van de 20 proefpersonen met Evalueerbare laboratoriumbeoordelingen daalde de mediane WBC-telling met 1,4*109/L en daalde de mediane absolute neutrofielentelling met 1,42*109/l
geriatrisch gebruik
van de 320 proefpersonen behandeld met Zyclara crème in de klinische onderzoeken met AK, waren 150 proefpersonen (47%) 65 jaar of ouder. Er werden geen algemene verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen deze proefpersonen en jongere proefpersonen.