Novoseven
CLINICAL PHARMACOLOGY
Pharmacodynamics
NovoSeven (coagulation factor viia (recombinant)) is recombinant Factor VIIa and, when complexed with tissue factor can activate coagulation Factor X to Factor Xa, as well as coagulation Factor IX to Factor IXa. I kombination med andre faktorer omdanner protrombin til thrombin, hvilket fører til dannelsen af en hæmostatisk prop ved at omdanne fibrinogen til fibrin og derved inducere lokal hæmostase. Denne proces kan også forekomme på overfladen af aktiverede blodplader.
virkningen af NovoSeven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) på koagulation hos patienter med eller uden hæmofili er blevet vurderet i forskellige modelsystemer. I en in vitro-model af vævsfaktorinitieret blodkoagulation (Figur A)2 øgede tilsætningen af NovoSeven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) både hastigheden og niveauet af thrombingenerering i normalt blod og hæmofili A-blod med en effekt vist ved NovoSeven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) koncentrationer så lave som 10 nM. I denne model blev frisk humant blod behandlet med majs trypsininhibitor (CTI) for at blokere kontaktvejen for blodkoagulation. Vævsfaktor (TF) blev tilsat for at initiere koagulation i nærvær og fravær af NovoSeven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) for begge typer blod.
i en separat model og i overensstemmelse med tidligere rapporter3 viser eskalerende doser af NovoSeven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) i hæmofili plasma en dosisafhængig stigning i thrombin generation (Figur B). I denne model blev blodpladerigt normalt og hæmofiliplasma justeret med autologt plasma til 200.000 blodplader/liter. Koagulation blev initieret ved tilsætning af vævsfaktor og CaCl2. Trombingenerering blev målt i nærvær af et trombinsubstrat og forskellige tilsatte koncentrationer af rFVIIa.
Figur A
Figur B
TF-initieret koagulation af normal og hæmofili et blodpladerigt plasma i nærvær af rFVIIa.
farmakokinetik
hæmofili A eller B
medfødt faktor VII-mangel
den normale faktor VII plasmakoncentration er 0. 5 kg/mL. Faktor VII niveauer på 15-25% (0,075-0.125 kg / mL) er generelt tilstrækkelige til at opnå normal hæmostase. 5 et individ på 70 kg med fvii-mangel (plasmavolumen på cirka 3000 mL) ville således kræve 3,2 – 5,4 liter/kg NovoSeven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) for at sikre hæmostase under forudsætning af 100% bedring. Da den gennemsnitlige plasmagendannelse for NovoSeven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) er 20% for patienter med FVII-mangel, ville der kræves et dosisinterval på NovoSeven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) på 16-27 liter for at opnå tilstrækkelige fvii-plasmaniveauer til hæmostase.
kliniske studier
der er ikke foretaget nogen direkte sammenligning med andre koagulationsprodukter, derfor kan der ikke drages konklusioner vedrørende den sammenlignende sikkerhed eller virkning.
hæmofili A eller B med inhibitorer til faktor VIII eller faktor ik
brug af åben protokol
det største antal patienter, der fik NovoSeven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) i undersøgelsesfasen af produktudviklingen, var i en åben protokolundersøgelse (studie a)6,7,8, der begyndte tilmelding i 1988, kort efter afslutningen af den farmakokinetiske undersøgelse. Disse patienter omfattede personer med hæmofili type A eller B (med eller uden hæmmere), personer med erhvervede hæmmere til faktor VIII eller faktor IK og nogle få FVII-mangelfulde patienter. De kliniske situationer var forskellige og omfattede muskel – /ledblødninger, mukokutane blødninger, kirurgisk profylakse, intracerebrale blødninger og andre nye situationer. Dosisplaner blev foreslået af Novo Nordisk, men de var underlagt investigatorens mulighed. Kliniske resultater blev ikke rapporteret på en standardiseret måde. Derfor er de kliniske data fra studie a problematiske for evalueringen af produktets sikkerhed og virkning ved hjælp af statistiske metoder.
Doseringsstudie
et dobbeltblindt, randomiseret sammenligningsforsøg (studie B)9 af to dosisniveauer af NovoSeven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) til behandling af led -, muskel-og mukokutane blødninger blev udført hos hæmofili A-og B-patienter med og uden hæmmere. Patienterne fik NovoSeven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)), så snart de kunne evalueres i behandlingscentrene (4 til 18 timer efter blødning). Femogtredive patienter blev behandlet med en dosis på 35 kg (59 LED -, 15 muskel-og 5 mukokutane blødningsepisoder), og 43 patienter blev behandlet med en dosis på 70 kg (85 led-og 14 muskelblødningsepisoder). Doseringen skulle gentages med 2, 5 timers intervaller, men varierede op til fire timer for nogle patienter. Effekten blev vurderet ved 12 til 2 timer eller ved behandlingens afslutning, alt efter hvad der skete først. Baseret på en subjektiv evaluering foretaget af efterforskeren var de respektive effektivitetsgrader for grupperne 35 og 70 liter/kg: fremragende 59% og 60%, effektive 12% og 11% og delvist effektive 17% og 20%. Det gennemsnitlige antal injektioner, der kræves for at opnå hæmostase, var henholdsvis 2,8 og 3,2 for grupperne 35 og 70 liter/kg.
en patient i gruppen med 35 kg og tre i gruppen med 70 kg oplevede alvorlige bivirkninger, som ikke blev anset for at være relateret til NovoSeven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) . To ikke-relaterede dødsfald opstod; den ene patient døde af AIDS og den anden af intrakraniel blødning sekundært til traume.
kirurgiske studier
to kliniske forsøg (studie C og D) blev udført for at evaluere sikkerheden og effekten af administration af rfviia under og efter operationen hos hæmofili A-eller B-patienter med hæmmere.
studie C var et randomiseret, dobbeltblindt klinisk forsøg med parallel gruppe (29 patienter med hæmofili A eller B og hæmmere eller erhvervede hæmmere til FVIII/rettelse, der gennemgik større eller mindre kirurgiske procedurer). 10 patienter fik bolus intravenøs rFVIIa (enten 35 liter/kg, N=15; eller 90 liter/kg, N=14) før operationen, intraoperativt efter behov, derefter hver 2.time i de følgende 48 timer begyndende ved lukning af såret. Yderligere doser blev administreret hver 2.til 6. time op til yderligere 3 dage for at opretholde hæmostase. Efter maksimalt 5 dages dobbeltblind behandling kunne behandlingen fortsættes på en åben måde, hvis det var nødvendigt (90 liter/kg rFVIIa hver 2-6 timer). Effekten blev vurderet i den intraoperative periode og postoperativt fra tidspunktet for sårlukning (Time 0) til og med Dag 5.
når effektivitetsvurderinger på hvert tidspunkt blev tabuleret ved hjælp af en sidste værdi fremført tilgang (patienter, der afsluttede undersøgelsen tidligt efter at have opnået effektiv hæmostase, blev talt som “effektive”, og dem, der ophørte på grund af behandlingssvigt eller bivirkninger, blev talt som “ineffektive”på hvert tidspunkt derefter), resultaterne ved afslutningen af den 5-dages dobbeltblinde behandlingsperiode var som opsummeret i nedenstående tabel. Treogtyve patienter gennemførte hele undersøgelsen (inklusive den åbne periode efter 5-dages dobbeltblind periode) med tilfredsstillende hæmostase.
Studie C: Dosissammenligning af effekt ved større og mindre operationer – Lastvalue fremført*
| antal effektive (E)/ineffektive (i) responser i hver dosisgruppe | ||||||||||||
| større operationer | mindre operationer | |||||||||||
| 35 kg (n= 5) |
90 kg (n= 6) |
35 kg (n =10) |
90 kg (n= 8) |
i alt (n =29) |
||||||||
| E | I | E | I | E | I | E | E | I | E | I | ||
| Intraoperativ | 5 | 0 | 6 | 0 | 10 | 0 | 7 | 1 | 28 | 1 | ||
| Post-Op | ||||||||||||
| Time | 0 | 5 | 0 | 6 | 0 | 8 | 2 | 6 | 2 | 25 | 4 | |
| 8 | 4 | 1 | 5 | 1 | 9 | 1 | 7 | 1 | 25 | 4 | ||
| 24 | 4 | 1 | 6 | 0 | 9 | 1 | 6 | 2 | 25 | 4 | ||
| 48 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | ||
| dag | 3 | 2 | 3 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 | |
| 4 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | ||
| 5 | 3 | 2 | 5 | 1 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 | ||
| *patienter, der afsluttede undersøgelsen tidligt efter at have opnået effektiv hæmostase, blev talt som effektive på efterfølgende tidspunkter, og patienter, der ophørte på grund af behandlingssvigt eller bivirkninger, blev talt som ineffektiv på efterfølgende tidspunkter. Kun effektive vurderinger blev talt som vellykket hæmostase (vurderinger af “delvist effektive” blev ikke talt). Ti patienter afsluttede undersøgelsen på dag 5, fordi deres blødning var løst, og de blev udskrevet fra hospitalet. Tre patienter droppede ud af undersøgelsen på grund af ineffektiv behandling, og 1 patient forlod undersøgelsen på grund af en bivirkning. | ||||||||||||
E: antal patienter, hvor rfviia-behandling var effektiv; I: antal patienter, hvor rfviia-behandling var ineffektiv
studie C: Dosering efter Operationskategori
før operationen blev en bolusdosis på 90 kg/kg rfviia administreret til både bolus-og kontinuerlige infusionsgrupper. Bolusinjektionsgruppen modtog derefter 90 liter / kg rFVIIa ved i. V. bolusinjektion hver 2.time under proceduren og i de første 5 dage, derefter hver 4. time fra dag 6 til dag 10. Den kontinuerlige infusionsgruppe modtog 50 liter / kg/time rFVIIa ved i. V. kontinuerlig infusion i de første 5 dage og infusion af 25 liter/kg / time fra dag 6 til dag 10. For begge rfviia-behandlede grupper var to bolusredningsdoser på 90 kg tilladt i en hvilken som helst 24-timers periode.
bolusinjektionen (90 liter/kg) og kontinuerlig infusion (50 liter/kg/time) behandlingsgrupper viste sammenlignelig effekt til opnåelse og opretholdelse af hæmostase ved større operationer fra sårlukning til dag 10. Til den globale Hæmostasebehandlingsevaluering for samlet succes med at opnå og opretholde hæmostase i slutningen af undersøgelsesperioden blev behandlingen vurderet som effektiv hos 9 patienter (75%) og ineffektiv hos 3 patienter (25%) for begge behandlingsgrupper.
når effektivitetsvurderinger på hvert tidspunkt blev tabuleret med en sidste værdi fremført tilgang (patienter, der afsluttede undersøgelsen tidligt efter at have opnået effektiv hæmostase, blev talt som “effektive” på hvert tidspunkt, og dem, der ophørte på grund af behandlingssvigt, tælles som “ineffektive” på hvert tidspunkt derefter), resultaterne blev som opsummeret i nedenstående tabel.
studie D: effekt af bolusdosering vs. Kontinuerlig Infusion ved større operationer – sidste værdi fremført*
| antal effektive (E)/ineffektive (i) responser i hver dosisgruppe |
|||||
| bolusinjektion (rFVIIa 90 liter/kg) n = 12 |
kontinuerlig Infusion (rFVIIa 50 liter/kg/time) n =12 |
||||
| E | I | E | I | ||
| Post-Op | |||||
| Time | 0 | 12 | 0 | 12 | 0 |
| 8 | 12 | 0 | 11 | 1 | |
| 24 | 12 | 0 | 10 | 2 | |
| 48 | 10 | 2 | 11 | 1 | |
| 72 | 9 | 3 | 11 | 1 | |
| dag | 4 | 11 | 1 | 10 | 2 |
| 5 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 6 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 7 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 8 | 10 | 2 | 10 | 2 | |
| 9 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 10 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| *patienter, der afsluttede undersøgelsen tidligt efter at have opnået hæmostase, tælles som effektive ved efterfølgende patienter, der ophørte på grund af behandlingssvigt, tælles som ineffektive ved efterfølgende tidspunkter. Otte patienter afsluttede undersøgelsen tidligt, fordi deres blødning var løst, og de blev udskrevet fra hospitalet. Fire patienter droppede ud af undersøgelsen på grund af ineffektiv behandling, og 1 patient forlod undersøgelsen på grund af en hæftrose, der blev beskrevet som en bivirkning. | |||||
E: antal patienter, hvor rfviia-behandling var effektiv; I: antal patienter, hvor rfviia-behandling var ineffektiv
studie D: Dosering efter behandlingsgruppe
medfødt faktor VII-mangel
Data blev indsamlet fra den offentliggjorte litteratur og interne kilder for 70 patienter med faktor VII-mangel behandlet med NovoSeven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) til 124 blødningsepisoder, operationer eller profylakse regimer. Toogtredive af disse patienter blev inkluderet i nød-og medfølende brugsforsøg udført af Novo Nordisk (43 ikke-kirurgiske blødningsepisoder, 26 operationer); 35 blev rapporteret i den offentliggjorte litteratur (20 operationer, 10ikke-kirurgiske blødningsepisoder, 4 tilfælde af kejsersnit eller vaginal fødsel og 10 tilfælde af langvarig profylakse og 1 tilfælde af on-demand-Terapi); og 3 var fra et register, der blev opretholdt af Hemophilia and Thrombosis Research Society (9 blødningsepisoder, 1 Operation). Doseringen varierede fra 6-98 liter / kg administreret hver 2-12 timer (undtagen profylakse, hvor doser blev administreret fra 2 gange om dagen op til 2 gange om ugen). Patienterne blev behandlet med et gennemsnit på 1-10 doser. Behandlingen var effektiv (blødning stoppet eller behandling blev vurderet som effektiv af lægen) i 93% af episoderne (90% for forsøgspatienter, 98% for offentliggjorte patienter, 90% for htrs-registerpatienter).
erhvervet hæmofili
Data blev indsamlet fra fire undersøgelser i det medfølende brugsprogram udført af Novo Nordisk og hemophila and Thrombosis Research Society (htrs) register. I alt 70 patienter med erhvervet hæmofili blev behandlet med NovoSeven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) for 113 blødningsepisoder, operationer eller traumatiske skader. Enogtres af disse patienter var fra programmet for medfølende brug med 100 blødningsepisoder (68 ikke-kirurgiske og 32 kirurgiske blødningsepisoder), og 9 patienter var fra htrs-registreringsdatabasen med 13 blødningsepisoder (8 ikke-kirurgiske, 3 kirurgiske og 2 episoder klassificeret som andre). Samtidig brug af andre hæmostatiske midler forekom i 29/70 (41%); 13 (19%) modtaget mere end et hæmostatisk middel. De mest almindelige anvendte hæmostatiske midler var antifibrinolytika, faktor VIII og aktiverede protrombinkomplekskoncentrater.
programmerne for medfølende brug og htrs-registreringsdatabasen var ikke designet til at vælge doser eller sammenligne førstelinjes effektivitet eller effektivitet, når de blev brugt efter svigt af andre hæmostatiske midler (bjærgningsbehandling). Der blev ikke set dosisrespons i doser mellem 70-90 g/kg.
effekt efter Dosisgruppe til patienter, der får doser fra < 61 til > 90 liter / kg rFVIIa, programmer til anvendelse med særlig udleveringstilladelse og Htrs-Register
2. Butenas, S., et al. : Mekanisme for faktor VIIa-afhængig koagulation i hæmofili blod, blod 2002; 99: 923-930. Figur A Copyright American Society of Hematology, brugt med tilladelse.
3. Allen, G. A., et al. : Virkningen af faktor-niveau på thrombin generation og prokoagulerende virkning af Aktiveret faktor VII i en cellebaseret model af koagulation, blodkoagulation og fibrinolyse 2000;11 (suppl 1): 3-7.
5. Bauer, K. A.: behandling af faktor VII-mangel med rekombinant faktor VIIa, hæmostase 1996; 26 (suppl 1):155-158.
6. Lusher, J., et al. : Klinisk erfaring med rekombinant faktor VIIa, blodkoagulation og fibrinolyse 1998; 9: 119-128.
7. Bech, M. R.: rekombinant faktor VIIa i led-og Muskelblødningsepisoder, hæmostase 1996; 26 (suppl 1): 135-138.
9. Lusher, J. M., et al. : En randomiseret, dobbeltblind sammenligning af to doseringsniveauer af rekombinant faktor VIIa til behandling af led -, muskel-og mukokutane blødninger hos personer med hæmofili A og B, med og uden hæmmer, hæmofili 1998; 4: 790-798.
10. Shapiro A. D., et al: Prospektivt, randomiseret forsøg med to doser rFVIIa (NovoSeven (koagulationsfaktor viia (rekombinant)) ) hos hæmofilipatienter med inhibitorer, der gennemgår operation, trombose og Hæmostase 1998; 80: 773-778.