Omim Entry – # 177200-LIDDLE SYNDROME 1; LIDLS1

tekst

et taltegn (#) bruges med denne post, fordi Liddle syndrome-1 (LIDLS1) er forårsaget af heterosygøs mutation i SCNN1B-genet (600760), der koder for beta-underenheden i den renale epitelnatriumkanal (ENaC) på kromosom 16p12.

Liddle syndrom er en autosomal dominerende lidelse, der er kendetegnet ved saltfølsom hypertension, hypokalæmi, metabolisk alkalose og undertrykkelse af plasma-reninaktivitet og aldosteronsekretion (resume af Yang et al., 2014).

genetisk heterogenitet af Liddle syndrom

Liddle syndrom-2 (618114) er forårsaget af mutation i SCNN1G-genet (600761), som koder for ENAC gamma-underenheden. Liddle syndrom-3 (618126) er forårsaget af mutation i SCNN1A-genet (600228), som koder for ENAC alpha-underenheden.

Hanukoglu og Hanukoglu (2016) leverede en detaljeret gennemgang af ENAC-genfamilien, herunder struktur, funktion, vævsfordeling og tilknyttede arvelige sygdomme.

Liddle et al. (1963) beskrev hypertension forbundet med hypokalemisk alkalose, der ikke skyldtes hyperaldosteronisme, men snarere en renal tubulær ejendommelighed. Tre generationer blev påvirket, uden kendt mand-til-mand transmission. Botero-Veles et al. (1994) leverede en opfølgning af indekssagen. Hun var 16 år gammel i 1960, da hun blev studeret af Liddle et al. (1963) og fundet at have hypertension og hypokalæmisk metabolisk alkalose. En bror og søster, henholdsvis 14 og 19 år, havde de samme abnormiteter. Det faktum, at deres udskillelse af aldosteron i urinen var lav, selv mens de var på en diæt med lavt natriumindhold, udelukkede primær aldosteronisme. Indtagelse eller hypersekretion af andre mineralocorticoider blev udelukket ved konstatering af høje forhold mellem natrium og kalium i spyt og sved, manglende virkning af spironolacton på elektrolytudskillelse og hypertension og normal urinudskillelse af glukokortikoidmetabolitter. Nyresvigt udviklede sig til sidst i proposita, der modtog en kadaverisk nyretransplantation i 1989, hvorefter hendes lidelse blev løst med normalisering af aldosteron-og reninresponserne på saltrestriktion.

undersøgelser af Rodrigues et al. (1981), Jørgen et al. (1981), Nakada et al. (1987), og andre bekræftede den oprindelige beskrivelse af Liddle et al. (1963) og demonstrerede, at amilorid og triamteren, men ikke spironolacton, var effektive behandlinger for hypertension og hypokalæmi hos patienter med dette syndrom, så længe diætindtagelse af natrium var begrænset. Gardner et al. (1971) og Jens et al. (1981) fandt en forbedret tilstrømning af natrium til røde celler hos patienter med Liddle syndrom, men der var ingen generaliseret stigning i permeabiliteten af cellemembranen til natrium.

Hansson et al. (1995) beskrev en afroamerikansk Slægt (K242) med Liddle syndrom, hvor proband var en 11-årig pige, der havde forhøjet blodtryk fra 18 måneders alderen. Hun udviste også hypokalæmi og undertrykte plasma-reninaktivitet og aldosteronkoncentration. Hendes hypertension var resistent over for behandling, men forbedrede sig i sidste ende på triamteren i forbindelse med en diæt med lavt natriumindhold. Hendes tilsvarende berørte 13-årige bror blev også behandlet med triamteren og lavt salt kost. Deres mor, der var blevet diagnosticeret med svær hypertension og hypokalæmi i en alder af 15, oplevede et slagtilfælde i en alder af 21, hvilket efterlod hende med mild resterende højre sidet svaghed.

Tamura et al. (1996) restudied 2 japanske brødre med Liddle syndrom, som oprindeligt blev rapporteret af Matsui et al. (1976) i alderen 17 og 21 år. En bror havde kronisk nyresvigt på grund af nefrosclerose og var i hæmodialyse i en alder af 37 år. Den anden bror var på antihypertensiv medicin i en alder af 41 år og havde en 17-årig berørt søn. Brødrenes mor havde en historie med hypertension og var i hæmodialyse for kronisk nyresvigt før hendes død i en alder af 72 år. Derudover havde 2 søstre også hypertension med lav aldosteronkoncentration i plasma, skønt de ikke var hypokalæmiske. Tamura et al. (1996) bemærkede, at hypokalæmi ikke er et universelt fund blandt berørte individer, som det var blevet observeret i den oprindelige Liddle stamtavle., 1994).

Findling et al. (1997) rapporterede en stor slægt (K176), hvor 8 levende og 2 afdøde familiemedlemmer havde Liddle syndrom. Proband var en 16-årig pige, der blev diagnosticeret med hypertension i førskolealderen, med blodtryk fra 136/114 til 142/100 mmHg. Undersøgelsen afslørede intermitterende mild hypertension og hypokalæmi såvel som lav plasma-reninaktivitet og aldosteronniveauer. Der var en familiehistorie med hypertension med tidlig begyndelse hos hendes mor og 2 moderlige tanter, hvoraf 1 havde et hjerteinfarkt i en alder af 44; 2 flere moderlige tanter havde graviditetsrelateret hypertension. Probands morfar døde af komplikationer af hypertensive hjerte-kar-sygdomme i 70 ‘ erne, og hans mor havde en lang historie med hypertension og døde af et slagtilfælde i en alder af 90 år. Det yngste berørte familiemedlem var 2 år og havde blodtryk over den 90.percentil for alder og køn; hans plasma reninaktivitet og aldosteronniveau var under detektionsgrænserne. Forfatterne bemærkede variabilitet i sværhedsgraden af hypertension og hypokalæmi hos denne slægt og foreslog, at Liddle syndrom kan være underdiagnosticeret blandt patienter med mild essentiel hypertension.

Jeunemaitre et al. (1997) rapporterede en familie, hvor en mor og hendes 3 sønner havde Liddle syndrom og en heterosygøs mutation i SCNN1B genet. Alle 4 patienter havde tidlig debut moderat til svær hypertension såvel som mild hypokalæmi og undertrykte niveauer af plasma renin og aldosteron. Administration af 10 mg/dag amilorid i 2 måneder normaliserede blodtrykket og plasmakaliumniveauerne hos alle 4 patienter, mens plasma-og urinaldosteronniveauerne forblev lave. Et lignende mønster blev observeret efter 11 års opfølgning. Mange af moderens slægtninge havde haft slagtilfælde eller pludselig død før 60 år.

anmeldelser

Scheinman et al. (1999) leverede en omfattende gennemgang af genetiske lidelser ved renal elektrolyttransport. Hvert af de gennemgåede syndromer demonstrerede kraften i molekylære og genetiske teknikker til at definere den underliggende patofysiologi af menneskelig sygdom. Kandidatgenmetoden blev direkte anvendt i eksemplet med Liddle syndrom og type i pseudohypoaldosteronisme (264350).

de kliniske abnormiteter hos personer med Liddle-syndrom kan korrigeres ved hjælp af en diæt med lavt saltindhold plus antagonister af epitelnatriumkanalen i den distale nefron, men forbedres ikke af antagonister af mineralocorticoidreceptoren. Disse træk antydede, at hypertensionen hos disse patienter skyldes overdreven natriumreabsorption i nyrerne. Botero-Veles et al. (1994) foreslog, at konstitutiv aktivering af enhver komponent i epitelnatriumkanalkomplekset eller konstitutiv aktivering af mineralocorticoidreceptoren, specifikt i opsamlingsrøret, kunne forklare syndromet.

Snyder et al. (1995) undersøgte den mekanisme, hvormed afkortning af C-terminalen af beta-og gamma-underenhederne ændrer funktionen af den renale epitelnatriumkanal. De identificerede et konserveret motiv i C-terminalen for alle 3 underenheder af natriumkanalen, der, når de blev muteret, gengav effekten af Liddle-trunkeringer. Yderligere øgede både trunkering af C-terminalen og mutation af det konserverede C-terminale motiv overfladeekspression af kimære proteiner indeholdende C-terminalen af beta-underenheden. Ved at slette et konserveret motiv øgede mutationer i Liddle-syndromet antallet af natriumkanaler i den apikale membran, hvilket øger renal natriumabsorption og skaber en disposition for hypertension.

Abriel et al. (1999) viste, at overekspression af vildtype NEDD4 (602278) sammen med epitelnatriumkanalen (ENAC) hæmmede kanalens aktivitet. Disse virkninger var afhængige af tilstedeværelsen af C-terminale PY-motiver af ENAC, og ændringer i kanalaktivitet skyldtes udelukkende ændringer i ENAC-numre ved plasmamembranen. Abriel et al. (1999) konkluderede, at NEDD4 er en negativ regulator af ENAC og foreslog, at tab af nedd4-bindingssteder i ENAC observeret i Liddle syndrom kan forklare stigningen i kanalnummer ved celleoverfladen, øget natriumresorption af den distale nefron og dermed hypertension.

Baker et al. (1998) målt transnasal potentiel forskel i 3 brødre med genetisk bevist Liddle syndrom, deres upåvirkede søster og 40 normotensive kontroller. Forøgelse af epithelial natriumkanalaktivitet med stigning i natriumreabsorption i den renale distale tubule er grundlaget for hypertension i Liddle syndrom. Målingerne hos patienterne repræsenterede den første in vivo demonstration af øget natriumkanalaktivitet i Liddle syndrom. Nasale potentialeforskelmålinger skal give en simpel klinisk test for Liddle syndrom.

i undersøgelser af familiens udvidede stamtavle oprindeligt rapporteret af Liddle et al. (1963), Botero-Veles et al. (1994) demonstrerede autosomal dominerende arv med flere tilfælde af transmission fra mand til mand.

i undersøgelser af slægten oprindeligt beskrevet af Liddle et al. (1963), Shimkets et al. (1994) demonstrerede fuldstændig binding af lidelsen til genet, der koder for beta-underenheden i epitelnatriumkanalen på kromosom 16.

i berørte medlemmer af slægten oprindeligt beskrevet af Liddle et al. (1963), Shimkets et al. (1994) identificerede et for tidligt stopkodon (R564H; 600760.0001) i beta-underenheden af den renale epitelnatriumkanal, der trunkerede den cytoplasmatiske C-terminal af proteinet. Analyse af forsøgspersoner med lidelsen fra 4 yderligere slægtninge demonstrerede enten for tidlig afslutning eller frameshift-mutationer i det samme C-terminale domæne. (Klinisk evaluering af 1 af disse slægtninge var tidligere rapporteret af Gardner et al. (1971).)

hos en afroamerikansk mor og 2 børn (kindred K242) med Liddle syndrom, Hansson et al. (1995) screenede den sidste kodende ekson for både SCNN1B-og SCNN1G-generne af SSCP og identificerede heterosygositet for en missense-mutation i SCNN1B (P616L; 600760.0002), der adskilt fuldt ud med sygdom i familien og ikke blev fundet i 1.000 kontroller. Fordi haplotypeanalyse afslørede, at mutationen opstod de novo hos moderen, konkluderede forfatterne, at Fravær af familiehistorie ikke bør bruges til at udelukke diagnosen Liddle syndrom hos tilsyneladende sporadiske patienter.

i 4 berørte SIB ‘er og søn af 1 af Sib’ erne fra en japansk familie med Liddle syndrom, Tamura et al. (1996) sekventerede carboksyl-terminalen af SCNN1B-og SCNN1G-generne og identificerede heterosygositet for en missense-mutation i SCNN1B (Y618H; 600760.0004), der blev adskilt med sygdom.

i en stor slægt (K176) med Liddle syndrom, Findling et al. (1997) screenede underenheder af den renale amilorid-følsomme epitelnatriumkanal og identificerede en 1-bp-indsættelse i SCNN1B-genet (600760.0005), der adskilt fuldt ud med sygdom og ikke blev fundet i mere end 750 kontroller. Bemærk den kliniske variabilitet, der blev udvist i denne familie, konkluderede forfatterne, at vedvarende hypertension og hypokalæmi ikke er obligatoriske blandt patienter, der bærer mutationer, der forårsager Liddle syndrom. Derudover tillod lav 24-timers urin aldosteron og / eller et stumpt respons af plasma aldosteron til cosyntropin fuldstændig og nøjagtig adskillelse af berørte og upåvirkede familiemedlemmer, hvilket antyder, at disse ville være nyttige tests til udelukkelse af diagnosen.

hos en mor og 3 sønner med Liddle syndrom, Jeunemaitre et al. (1997) identificerede heterosygositet for en 32-bp-deletion i SCNN1B-genet (600760.0006).

hos berørte medlemmer af en 3-generations Japansk familie med Liddle syndrom, Inoue et al. (1998) identificerede heterosygositet for en missense-mutation i SCNN1B-genet (P615S; 600760.0007).

i en japansk mor og datter med Liddle syndrom, Furuhashi et al. (2005) identificeret heterosygositet for en missense-mutation i SCNN1B (P616R; 600760.0008).