opioider – virkningsmekanismer

sammendrag
opioide lægemidler, der er karakteriseret ved morfin, producerer deres farmakologiske virkninger, herunder analgesi, ved at virke på receptorer placeret på neuronale cellemembraner. Den præsynaptiske virkning af opioider til at hæmme frigivelse af neurotransmitter anses for at være deres største virkning i nervesystemet. Nylige fremskridt inden for molekylærbiologi af opioidreceptorer har bekræftet, at der er 3 typer opioidreceptorer, m, d og k. alle er koblet til intracellulære mekanismer via G-proteiner. Opdagelsen af den molekylære struktur af opioidreceptorer giver mere præcise tilgange til undersøgelse af opioidfarmakologi. Disse bør føre til udvikling af nye lægemidler til terapeutisk brug.

introduktion
opioidmedicinerne, der er karakteriseret ved morfin, har potentialet til at producere dyb analgesi, humørsvingninger, fysisk afhængighed, tolerance og en hedonisk (‘givende’) effekt, som kan føre til kompulsiv stofbrug. Opioide lægemidler virker i både det centrale og perifere nervesystem. Inden for centralnervesystemet har opioider virkninger på mange områder, herunder rygmarven. I det perifere nervesystem er handlinger af opioider i både den myenteriske pleksus og submucøse pleksus i tarmvæggen ansvarlige for den kraftige forstoppende virkning af opioider. I perifere væv, såsom LED, virker opioider for at reducere betændelse.

der er gjort store fremskridt med at forstå opioidernes virkningsmekanisme. De vigtigste nylige fremskridt har været kloning og karakterisering af receptorer, der påvirkes af opioider (opioidreceptorer), øget viden om opioidernes cellulære virkning og identifikation af opioidernes virkningssteder i hjernen.

opioidreceptorer
opioider producerer virkninger på neuroner ved at virke på receptorer placeret på neuronale cellemembraner. Tre hovedtyper af opioidreceptor, m, d og k (mu, delta og kappa) blev defineret farmakologisk for flere år siden. For nylig er de 3 opioidreceptorer blevet klonet, og deres molekylære strukturer beskrevet. Disse receptorer hører til den store familie af receptorer, der besidder 7 transmembran-spændende domæner af aminosyrer (Fig. 1).

farmakologiske undersøgelser har vist, at det naturligt forekommende opioidpeptid, b-endorfin, fortrinsvis interagerer med m-receptorer, enkephalinerne med d-receptorer og dynorphin med k-receptorer (tabel 1). Morfin har betydeligt højere affinitet for M-receptorer end for andre opioidreceptorer. Opioidantagonisten hæmmer alle opioidreceptorer, men har den højeste affinitet for M-receptorer. Alle 3 receptorer producerer analgesi, når et opioid binder til dem. Aktivering af k-receptorer producerer imidlertid ikke så meget fysisk afhængighed som aktivering af m-receptorer.

Fig. 1

Diagram over human m opioidreceptor. Kæder af aminosyrer er vist som sorte linjer. De 7 transmembran-spændende domæner (hver indeholder 20 eller flere aminosyrer) er vist som cylindre.

Table 1 Selectivity of naturally occurring opioid peptides and opioid drugs for opioid receptors
	u	Receptor d	k
Opioid peptides
b endorphin Leu-enkephalin Met-enkephalin Dynorphin Opioid drugs Agonists Morphine Codeine Pethidine Fentanyl Partial/mixed agonists Pentazocine Buprenorphine Antagonists Naloxone Naltrexone	+++ + ++ ++ +++ + ++ +++ + ± ± ± +++ +++	+++ +++ +++ + + + + + + – ++ ++	+++ – – +++ ++ + + – ± ± – ++ ++
± indicates partial agonist The number of + or ± indicates potency

The opioid receptors and many andre membranreceptorer er koblet til guaninnukleotidbindende proteiner kendt som G-proteiner. G-proteiner består af 3 underenheder (a, b og g). Når receptoren er optaget, kobles a-underenheden ud og danner et kompleks, der interagerer med cellulære systemer for at frembringe en effekt (Fig. 2).

Fig. 2

funktionen af G-proteiner. Under hvileforhold er guanosindiphosphat (BNP) forbundet med a-underenheden. Når opioidet binder til receptoren, adskiller BNP sig fra a-underenheden, og guanosintrifosfat (GTP) tager sin plads. Dette frembringer en konformationsændring, der får opioidet til at adskille sig fra receptoren. A-underenheden bundet til GTP adskiller sig også fra b-og g-underenhederne og interagerer med systemet i cellen, der producerer effekten (effektor). A-underenhedens iboende aktivitet får GTP til at blive konverteret tilbage til BNP, og a-underenheden forbindes nu igen med b-og g-underenhederne for at bringe komplekset tilbage til dets normale tilstand.

der er fundet flere typer G-proteiner. De typer, som opioidreceptorerne er koblet til, producerer hæmmende virkninger i neuroner.

virkningssteder for opioider på neuroner
opioider har handlinger på to steder, den presynaptiske nerveterminal og den postsynaptiske neuron. De postsynaptiske virkninger af opioider er normalt hæmmende. Den præsynaptiske virkning af opioider er at hæmme frigivelse af neurotransmitter, og dette anses for at være deres største virkning i nervesystemet. Den endelige virkning af et opioid i hjernen er imidlertid resultatet, ikke kun af dets virkning på flere presynaptiske steder på både hæmmende og ophidsende neuroner, men også af dets postsynaptiske virkninger. For eksempel kan presynaptisk hæmning af frigivelse af neurotransmitter resultere i ophidsende virkninger i en målneuron, hvis neurotransmitteren normalt producerer en hæmmende virkning. Men hvis opioidet også har en postsynaptisk hæmmende virkning på målneuronen, kan de ophidsende virkninger muligvis ikke forekomme. Således bestemmer placeringen og densiteten af opioidreceptorer på en neuron den samlede virkning af opioider på neuronen.

nervesystemet omfatter neuroner af mange forskellige typer, der adskiller sig i størrelse, form, funktion og den kemiske natur af neurotransmitterne frigivet fra deres terminaler for at bære information til andre neuroner. Morfin, ved en virkning på M-receptorer, hæmmer frigivelse af flere forskellige neurotransmittere, herunder noradrenalin, acetylcholin og neuropeptidet, stof P.

opioider og smerteveje
smerter er normalt forbundet med øget aktivitet i primære sensoriske neuroner induceret af stærke mekaniske eller termiske stimuli eller af kemikalier frigivet ved vævsskade eller betændelse. Primære sensoriske neuroner involveret i smertefølelse frigiver overvejende stof P og glutamat i rygmarvets dorsale horn. Nociceptiv information overføres til hjernen via de spinothalamiske kanaler. Denne stigende information kan aktivere nedadgående veje fra mellemhjernen periakeduktalt gråt område, som udøver en hæmmende kontrol over dorsalhornet.

opioidreceptorer er til stede i mange regioner i nervesystemet, der er involveret i smertetransmission og kontrol, herunder primære afferente neuroner, rygmarv, mellemhjerne og thalamus. Den fysiologiske rolle af naturligt forekommende opioidpeptider i reguleringen af smertetransmission er ikke klar. Under patologiske forhold aktiveres det endogene opioidsystem imidlertid.

opioide lægemidler producerer analgesi ved handlinger på flere niveauer af nervesystemet, især inhibering af neurotransmitterfrigivelse fra de primære afferente terminaler i rygmarven og aktivering af faldende hæmmende kontroller i mellemhjernen.

et stort fremskridt i forståelsen af smertemekanismer har været erkendelsen af, at løbende aktivitet i nociceptive veje kan føre til dybe ændringer i niveauerne af neurotransmittere i primære afferente neuroner og til ændringer i følsomhed over for opioid analgesi. Neuropatisk smerte er således forbundet med nedsat opioidfølsomhed, mens inflammatorisk smerte kan være forbundet med øget følsomhed over for opioider. Desuden er de ændringer, der forekommer i smertefølsomhed i kroniske smertetilstande, tilskrevet aktivering af glutamat NMDA-receptoren.

Opioidinhibering af frigivelse af neurotransmitterese
frigivelse af Neurotransmitter fra neuroner foregår normalt med depolarisering af nerveterminalen og Ca++-indgang via spændingsfølsomme Ca++ – kanaler. Lægemidler kan hæmme frigivelse af neurotransmitter ved en direkte effekt på Ca++ – kanaler for at reducere ca ++ – indgangen eller indirekte ved at øge den udadvendte K + – strøm og dermed forkorte repolariseringstiden og varigheden af handlingspotentialet. Opioider producerer begge disse effekter, fordi opioidreceptorer tilsyneladende kobles via G-proteiner direkte til K+ kanaler og spændingsfølsomme Ca++ kanaler. Opioider interagerer også med andre intracellulære effektormekanismer, hvoraf det vigtigste er adenylatcyclase-systemet (Fig. 3).

Fig. 3

opioider er blevet foreslået at hæmme neurotransmitterfrigivelse ved at hæmme calciumindtrængning, ved at øge udadgående bevægelse af kaliumioner eller ved at hæmme adenylatcyclase (AC), som omdanner adenosintrifosfat (ATP) til cyklisk adenosinmonophosphat (cAMP).

nedsat Ca++ – indgang
spændingsfølsomme kanaler aktiveres kun, når der er depolarisering af neuronen. Tre typer spændingsfølsomme Ca++ – kanaler er kendt, L-typen (stor konduktans) følsom over for calciumkanalblokkere, T-typen (lille konduktans) og N-typen (mellemliggende konduktans). Opioider hæmmer N-type Ca++ – kanaler og hæmmer således frigivelse af neurotransmitter. Denne effekt alene tager ikke fuldt ud højde for virkningen af opioider på frigivelse af neurotransmitter.

øget udadgående bevægelse af K+
mange typer K+ kanaler er nu kendt, hvoraf nogle er spændingsfølsomme og andre, der er følsomme over for intracellulære stoffer. Opioider åbner spændingsfølsomme K+ – kanaler og øger således udadgående bevægelse af K+ fra neuroner. Denne effekt forekommer i flere hjerneområder såvel som i rygmarven og myenterisk pleksus. Øget udadgående bevægelse af K+ er den mest sandsynlige mekanisme til postsynaptisk hyperpolarisering og hæmning af neuroner induceret af opioider i hele nervesystemet. Det er imidlertid fortsat endeligt fastslået, at denne mekanisme også er involveret i den præsynaptiske virkning af opioider for at hæmme neurotransmitterfrigivelse.

hæmning af adenylatcyclase
adenylatcyclase er et middel, der nedbryder adenosintrifosfat (ATP) til dannelse af cyklisk adenosinmonophosphat (cAMP). Alle 3 typer opioidreceptorer parres til adenylatcyclase. Hæmning af adenylatcyclase kan resultere i hæmning af frigivelse af neurotransmitter.

Tolerance og afhængighed
Tolerance og afhængighed induceres ved kronisk eksponering for morfin og andre opioider mere end nogen anden gruppe af lægemidler. Tolerance betyder, at der kræves højere doser opioider for at producere en effekt. Når graden af tolerance er meget markant, reduceres det maksimale respons, der kan opnås med opioidet, også. Tolerance skyldes hovedsageligt receptordesensibilisering induceret ved funktionel afkobling af opioidreceptorer fra G-proteiner og dermed afkobling af receptorerne fra deres effektorsystemer. Mekanismen for denne desensibilisering er dog stadig ikke fuldt ud forstået.

selvom afhængighed normalt ledsager tolerance, er de forskellige fænomener. Afhængighed maskeres, indtil opioidlægemidlet fjernes fra dets receptorer, enten ved at stoppe lægemidlet eller ved at give en opioidreceptorantagonist, såsom nalokson. En tilbagetrækning eller abstinensrespons forekommer derefter. Tilbagetrækningsresponsen er meget kompleks og involverer mange hjerneområder. Afhængighed forekommer meget hurtigere end tolerance, og nalokson-udfældet tilbagetrækning kan ses efter en enkelt dosis morfin hos mennesker. Adenylatcyclase har længe været impliceret i opioidudtagning, og øget adenylatcyclaseaktivitet efter kronisk morfinbehandling er blevet observeret i locus ceruleus, en central noradrenerg cellegruppe, der anses for at spille en vigtig rolle i opioidudtagningen. Imidlertid er mekanismerne involveret i andre hjerneområder fortsat at blive belyst.

konklusion
inhibering af frigivelse af neurotransmitter anses for at være den vigtigste virkningsmekanisme, der er ansvarlig for de kliniske virkninger af opioider. På trods af omfattende undersøgelser er forståelsen af de cellulære virkninger af morfin og andre opioider ikke desto mindre ufuldstændig. Dette er overraskende for en gruppe lægemidler med så kraftige virkninger og afspejler kompleksiteten af mekanismerne involveret i frigivelse af neurotransmitter. Bekræftelse af aktuelle hypoteser vedrørende mekanismer til opioidinhibering af frigivelse af neurotransmitter skal afvente anvendelsen af mere raffinerede teknikker. Nylige fremskridt inden for molekylærbiologi af opioidreceptorer lover betydelige fremskridt inden for opioidfarmakologi og bør hjælpe opdagelsen af opioider med mere selektive handlinger.

yderligere læsning
Akil H, Simon EJ, redaktører. Opioider I og II. håndbog for eksperimentel farmakologi. Berlin: Springer-Verlag, 1993; vol. 104.

Reisine T, Bell GI. Molekylærbiologi af opioidreceptorer. Tendenser Neuroci 1993; 16:506-10.

Dickenson AH. Hvor og hvordan virker opioider? Forhandlinger fra den 7. verdenskongres om smerte. I: Gebhart GF, Hammond DL, Jensen TS, redaktører. Udvikling inden for smerteforskning og-ledelse, Vol. 2. Seattle: IASP Press, 1994: 525-52.