Parasympathomimetics

Areca frugter og frø indeholder forskellige biokemiske stoffer, herunder polyphenoler, fedtstoffer, vitaminer og parasympathomimetic alkaloider. Polyfenoler er hovedsagelig sammensat af flavonoider og tanniner, såsom catechin, epicatechin, leucocyanidin, kvercetin og dets metabolit isorhamnetin, likvitigenin, resveratrol og 5,7,4′-trihydroksi-3′,5′-dimethilsflavon. Fats mainly include myristic acid, lauric acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, dodecanoic acid, decanoic acid, tetradecanoic acid and hexadecanoic acid, vanillic acid, gallic acid, ferulic acid, de-O-methyllasiodiplodin, beta-sitosterol, cycloartenol, stigmasta-4-en-3-one, and 5,8-epidioxiergosta-6-22-dien-3beta. Minerals include calcium, phosphorus, and iron while vitamins include B6 and C. Alkaloider inkluderer arecolin, arecaidin, guvacolin, guvacin, isoguvacin og cholin (arecaidin og guvacin er afledt af henholdsvis arecolin og guvacolin gennem hydroksylering i nærvær af kalk) (Figur 1 og tabel 1) (Chandak, Chandak, & rav, 2013; Senthil Amudhan, Begum, & Hebbar, 2012; Yang et al., 2012). Arecolin, den mest rigelige alkaloid af areca, virker som en ikke-selektiv muskarin-og nikotinreceptoragonist. Det er ansvarligt for de parasympatomimetiske virkninger af areca-præparater (Coppola & Mondola, 2012). Forskelligt fra arecolin og guvacolin fungerer arecaidin og guvacin som konkurrencedygtige gamma-aminosmørsyre (GABA) optagehæmmere. De transporteres over membranen af enterocytter via H + – koblet aminosyretransportør 1 (PAT1, SLC36A1), som udtrykkes i tarmepitelet. Arecaidin synes at være hovedansvarlig for de psykotrope virkninger produceret af areca. Modsat har isoguvacin vist sig at være en GABA-receptoragonist (Voigta et al., 2013). Derudover har isoguvacin, gallinsyre, tanninsyre og diosgenin vist acetylcholinesterasehæmmende aktivitet in vitro (tabel 2) (Ghayur et al., 2011). Undersøgelser udført i dyremodeller af depression har vist, at alkoholiske og vandige fraktioner af areca kan producere antidepressive virkninger gennem både hæmning af monoaminoksidase A og frigivelse af serotonin og noradrenalin. I betragtning af at de testede Areca-alkaloider ikke var i stand til at frembringe disse virkninger, er det plausibelt, at antidepressiv aktivitet er relateret til polyfenolernes aktivitet (figur 2 og 3) (Abbas et al., 2013; Dar & Khatoon, 2000). Talrige beviser har vist, at ethanolisk ekstrakt af areca udøver antioksidativ, fri radikal rensning og blodpladeaktivitet (Ghayur et al., 2011; Jeng et al., 2002; Senthil Amudhan et al., 2012). Antioksidativ aktivitet ser ud til at svare til den, der produceres af tocopherol og er højere end den, der produceres af ascorbinsyre (Kim, Kim, Kim, & Heo, 1997). Desuden er antiinflammatoriske og analgetiske virkninger af areca-ekstrakter også blevet testet i prækliniske undersøgelser (Khan et al., 2011). På den anden side har undersøgelser udført på mononukleære celler i perifert blod fundet, at Areca-ekstrakter kan producere betændelse, der øger sekretionen af prostaglandin E2, tumornekrosefaktor-kur, interleukin-1 kur, interleukin-1, interleukin-6 og interleukin-8 samt øge ekspressionen af både cyclooksygenase-2 og nuklear redoksfølsom faktor NF-kB. I betragtning af at betændelse dæmpes af antioksidanter såsom curcumin, er det sandsynligt, at denne effekt er relateret til den oksidative stress (Chang et al., 2009, 2013). En undersøgelse af mus behandlet med en intraperitoneal administration af areca-ekstrakter viste en signifikant dosisafhængig reduktion i thymocytlevedygtighed. Mus behandlet med en dosis areca-ekstrakter på 25 mg/kg frembragte et markant fald i det totale antal thymocytter og andelen af thymiske CD4+CD8+ celler. Omvendt blev andelen af CD4−og CD8− enkeltpositive og CD4-CD8-celler signifikant forøget. Desuden undertrykte Areca-ekstrakter produktionen af interleukin – 2 og inducerede apoptose i thymiske T-celler gennem aktivering af casapase-3 og apoptoseinducerende faktor (Lee, Lin, Liu, Jan, & Vang, 2014). Denne modsigelse kan forklares ved, at phenolfraktion og alkaloider udøver modsatte virkninger på inflammation og oksidativ aktivitet. I overensstemmelse med denne hypotese fandt undersøgelser udført i både humane navlevene endotelceller og rotte kortikale neuroner, at arecolin kan producere cytotoksicitet, der øger den oksidative stress (Hung et al., 2011; Shih et al., 2010). Desuden fremhævede undersøgelser af humane keratinocytter, at oral kræft og submucøs fibrose relateret til kronisk tygning af areca skyldes betændelse og oksidativ stress induceret af arecolin og andre alkaloider (Jeng et al., 2003; Thangjam & Kondaiah, 2009). En undersøgelse i B16 melanomceller har vist, at areca-ekstrakt kan hæmme syntesen af melanin (Lee & Choi, 1999). Præcancerøse tilstande forværres af aktiveringen af lysyl oksidase, som er et kobberaktiveret stof, der er kritisk for kollagentværbindingen og organiseringen af den ekstracellulære matrice. Areca indeholder en stærk mængde kobber, der er i stand til at aktivere dette f.eks., 2009). Derudover er hæmning af hyaluronidase -, elastase-og tyrosinaseaktivitet såvel som stigningen i både kollagensyntese og fibroblastproliferation også blevet påvist. På grund af disse egenskaber er den phenoliske fraktion af areca blevet foreslået som et potentielt antiaging middel til kosmetik (Lee & Choi, 1999; Lee, Cho, Park, & Choi, 2001). En in vitro-undersøgelse udført på Schvann-celler viste, at arecolin favoriserede overlevelse og udvækst af celler sammenlignet med kontroller behandlet med medium. Forfatterne vurderede også virkningerne af arecolin på perifer nervegenerering in vivo. De viste, at arecolin øgede antallet og densiteten af myeliniserede aksoner, hvilket tyder på en potentiel anvendelse til behandling af alvorlige perifere nerveskader (Lee, Yao, Hsu, Chen, & Vu, 2013). Den antimikrobielle virkning af areca er blevet undersøgt i adskillige prækliniske undersøgelser. En undersøgelse af spytmikroorganismer viste, at tanninsyre, der var til stede i tanninfraktionen af areca, hæmmede væksten af Streptococcus salivarius, Streptococcus mutans og Fusobacterium nucleatum på en dosisafhængig måde (de Miranda, van Vyk, van Der Biji, & Basson, 1996). Desuden hæmmede den phenoliske fraktion af areca væksten af S. mutans via 5′-nukleotidaseinhibering., 1991). Væksten af S. mutans blev også hæmmet fra nogle fedtsyrer, der var til stede i areca, såsom myristinsyre og oliesyre. Procyanidiner var i stedet i stand til at hæmme den glucosyltransferase, der var til stede i S. mutans (Hada, Kakiuhi, Hattori, & Namba, 1989). Endelig har foreløbige værker fundet, at Areca-ekstrakter kan producere hypoglykæmi, reduktion af kolesterol-og triglyceridabsorption, antihypertensiv aktivitet og en karafslappende virkning. Især fandt en undersøgelse i en dyremodel af diabetes, at en subkutan administration af alkaloidekstrakter af areca bestemte hypoglykæmi, der varede i 4-6 timer (Chempakam, 1993). Desuden fremhævede undersøgelser i dyremodeller, at kosttilskud med areca reducerede absorptionen af kolesterol og triglycerid via hæmning af både pancreascholesterolesterase og acyl-CoA-cholesterolacyltransferase (Byun, Kim, Jeon, Park, & Choi, 2001; Jeon et al., 2000; Park, Jeon, Byun, Kim, & Choi, 2002). Omvendt viste en undersøgelse i mus 3T3-L1 preadipocytter, at arecolin hæmmede adipogen differentiering og induceret adenylylcyclase-afhængig lipolyse, der forårsager hyperlipidæmi, hyperglykæmi og insulinresistens (Hsu et al., 2010). Den dosisrelaterede antihypertensive effekt af areca-ekstrakter er påvist hos rotter. Denne effekt var omkring fem gange så potent som captopril anvendt som et komparativt lægemiddel. In vitro har tanniner ekstraheret fra areca produceret en potent angiotensin-konverterende hæmmende aktivitet (Inokuchi et al., 1986). Desuden har arecolin vist sig at være i stand til at producere afslappende virkning på humane navlebeholdere via aktivering af produktion af salpetersyre (Kuo et al., 2005). Imidlertid kan arecolin også hæmme endotelcellevækst, der forårsager en endotel dysfunktion, der potentielt er forbundet med alvorlige vaskulære sygdomme (Kuo et al., 2005).

Figur 1. Areca alkaloider.

Areca indeholder følgende alkaloider: arecolin, arecaidin, guvacolin, guvacin, isoguvacin og cholin. Arecaidin og guvacin er afledt af henholdsvis arecolin og guvacolin gennem hydroksylering i nærvær af kalk (Chandak et al., 2013; Senthil Amudhan et al., 2012; Yang et al., 2012).

Figure 2. Neurobiological targets of all phytochemical compounds of the areca plant.

areca-planten indeholder forskellige fytokemikalier såsom polyphenoler, fedtstoffer, vitaminer og parasympatomimetiske alkaloider, der virker på forskellige neurobiologiske mål. Figuren viser alle mål (Abbas et al., 2013; Chandak et al., 2013; Coppola & Mondola, 2012; Dar & amp; Khatoon, 2000; Ghayur et al., 2011; Senthil Amudhan et al., 2012; Voigta et al., 2013; Yang et al., 2012).

figur 3. Neurobiologiske mål, der formidler de antidepressive virkninger af areca i en dyremodel.

Areca-ekstrakter udøver antidepressive virkninger i en dyremodel. Disse virkninger synes at være relateret til aktiviteten af fytokemikalier på de mål, der er rapporteret ovenfor (Abbas et al., 2013; Dar & amp; Khatoon, 2000).