4g/4g genotyp genu PAI-1 wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem udaru u osób w podeszłym wieku

BY admin
|

inhibitor aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI-1), który tworzy kompleks z tkankowym aktywatorem plazminogenu (TPA), jest silnym inhibitorem fibrynolizy.1 wysoka aktywność PAI – 1 była związana ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń wieńcowych w populacjach chorych na dławicę piersiową2,3 oraz u pacjentów po zawale mięśnia sercowego.4,5 jednak PAI-1 prawdopodobnie nie jest niezależnym czynnikiem ryzyka choroby wieńcowej w populacji ogólnej (zdrowej).6-9

polimorfizm 4G/5G jest powszechnym polimorfizmem w regionie promotora genu PAI – 1.10 zarówno allele 4G, jak i 5G mają miejsce wiążące dla aktywatora transkrypcji. Allel 5G ma jednak dodatkowe miejsce wiązania dla represora, co skutkuje niższym tempem transkrypcji i mniejszą aktywnością PAI – 1.11-13 związek między polimorfizmem 4G / 5G a chorobą sercowo-naczyniową (CVD) zapewniłby wsparcie dla przyczynowej roli PAI-1, ponieważ jest mało prawdopodobne, aby na genetycznie określony poziom wpływał proces choroby (zapalnej) i czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Niedawna metaanaliza 9 badań wykazała 20% zwiększone ryzyko zawału mięśnia sercowego dla genotypu 4G/4G.14

skojarzenia PAI-1 i polimorfizmu 4G/5G z udarem cieszą się niewielką uwagą w porównaniu z relacją z chorobą wieńcową serca. W badaniu monitorującym trendy i determinanty w chorobach sercowo-naczyniowych w północnej Szwecji (MONICA) ryzyko pierwszego udaru mózgu było przewidywane przez kompleks TPA*PAI-1, ale nie przez aktywność PAI-1.Dane epidemiologiczne sugerują ochronne działanie allelu 4G przeciwko zdarzeniom naczyniowo-mózgowym.16-21 w obecnym badaniu populacyjnym z udziałem 637 Holenderskich osób w podeszłym wieku zbadaliśmy oddzielny i połączony wpływ aktywności PAI-1 i polimorfizmu 4G/5G na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Zobacz komentarz redakcyjny, strona 2828

przedmioty i metody

badana populacja

badanie Arnhem w podeszłym wieku jest badaniem kohortowym opartym na populacji, które rozpoczęto w latach 1991/1992. Zaprosiliśmy losową próbkę (podzieloną ze względu na wiek i płeć) 1793 niezależnie żyjących mężczyzn i kobiet w wieku od 65 do 84 lat w mieście Arnhem w Holandii. Łącznie 1012 osób zgodziło się na przesłuchanie, a 685 zgodziło się na badanie fizykalne i wkłucie dożylne. Projekt badania i charakterystyka populacji zostały szczegółowo opisane w innym miejscu.22

u 641 pacjentów uzyskano pojedynczą próbkę krwi nieczystej. Brak danych dotyczących zarówno aktywności PAI-1, jak i polimorfizmu 4G/5G dla 4 osób, pozostawiając do analizy 637 osób. Aktywność PAI – 1 nie mogła zostać oceniona u 31 pacjentów, a genotypowanie nie powiodło się u 8 pacjentów. Populacja do niniejszego badania obejmowała więcej mężczyzn niż populacja, która nie brała udziału lub miała tylko Wywiad (52% wobec 44%; P=0,01) i była znacząco młodsza (73,6 wobec 76,1 lat; P<0,001). Inne cechy, w tym czynniki stylu życia i samoocena zdrowia, nie różniły się znacząco między tymi grupami. Wszystkie przedmioty dostarczyły pisemnej świadomej zgody, a badanie zostało zatwierdzone przez Komitet etyczny Uniwersytetu Wageningen.

zbieranie danych

przeszkoleni ankieterzy zbierali dane na temat stylu życia, obecnego i przeszłego stanu zdrowia oraz leków. Status palenia został zakodowany jako aktualny, były lub nigdy. Wskaźnik masy ciała (BMI) obliczono jako masę podzieloną przez wzrost do kwadratu (kg/m2). CVD uznano za obecne, jeśli pacjenci zgłaszali w wywiadzie chorobę serca lub udar. Osoby, które przyjmowały leki sercowo-naczyniowe, przyjmowały inhibitory konwertazy angiotensyny, leki blokujące receptory β-adrenergiczne, leki trombolityczne, środki zmniejszające stężenie lipidów i (lub) salicylany w okresie 3 miesięcy poprzedzających Wywiad. Nadciśnienie definiowano jako ciśnienie krwi ≥160/95 mm Hg lub stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych.

oznaczenia laboratoryjne

wkłucie dożylne wykonano w godzinach 8.00 – 17.00:30 pm przy użyciu rurek do pobierania cytrynianów i zarejestrowano czas pobierania krwi. Próbki przechowywano w temperaturze -80°C. aktywność PAI-1 w osoczu oznaczano za pomocą zestawu Chromolize (Biopool). Zmienną dla PAI-1, która została użyta w tym badaniu, jest część całkowitego PAI-1, która pozostaje po utworzeniu kompleksu TPA*PAI-1. antygen tPA mierzono za pomocą zestawu Imulyse (Biopool). Genotypowanie 4G / 5G przeprowadzono zgodnie z Margaglione i wsp., 23 z niewielką modyfikacją. Krótko mówiąc, zsyntetyzowano zmutowany oligonukleotyd, który wstawił miejsce dla enzymu BseLI w produkt amplifikacji. Produkty łańcuchowej reakcji polimerazy trawiono w temperaturze 55°c za pomocą enzymu BseLI (MBI Fermentas). Stężenie cholesterolu całkowitego w surowicy oznaczano enzymatycznie (CHOD-PAP), a stężenie cholesterolu HDL i LDL mierzono bezpośrednio (odpowiednio metodą Dimension HDL i N-Geneous LDL). Insulinę w surowicy oznaczano metodą immunometryczną (insulina Immulite 2000). Białko C-reaktywne (CRP) oceniano za pomocą wysoce czułej procedury testu immunosorbentów enzymatycznych.24

działania następcze

rejestry Miejskie dostarczyły dane dotyczące śmiertelności i migracji do lutego 2001 r. Z powodu emigracji jedna osoba została stracona. Dane dotyczące zachorowalności i śmiertelności specyficznej dla przyczyny uzyskano od lekarzy ogólnych za pomocą standardowego formularza. W Holandii lekarz ogólny stanowi centralne ogniwo całej specjalistycznej opieki medycznej i jest mało prawdopodobne, aby zdarzenia kliniczne zostały pominięte przez naszą procedurę kontrolną. 39 osób nie wyraziło zgody na zbieranie kolejnych danych. W przypadku wielu pacjentów lekarz ogólny nie mógł być namierzony (n=31), nie współpracował (n=39) lub nie dostarczył odpowiednich danych (n = 10). Obserwacja zachorowalności i śmiertelności specyficznej dla przyczyny była kompletna u 518 pacjentów(268 mężczyzn i 250 kobiet; 81% pacjentów z danymi dotyczącymi genotypu PAI-1 i (lub) 4G/5G). Charakterystyka obserwowanych osób była podobna do tych, których nie obserwowano, z wyjątkiem niższego stężenia cholesterolu w surowicy (6, 0 wobec 6, 3 mmol/L; P=0, 02).

zdarzenia sercowo-naczyniowe i przyczyny zgonu zostały zakodowane przez lekarza (E. J. G.) na podstawie informacji uzyskanych przez lekarza ogólnego, zgodnie z międzynarodową statystyczną klasyfikacją chorób, 10 rewizja (ICD-10). Punkty końcowe obejmowały śmiertelność z dowolnej przyczyny, śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych (kody ICD od I00 do I96), częstość występowania zawału mięśnia sercowego (od I21 do I22, śmiertelny i niezakończony zgonem), częstość występowania udaru mózgu (od I60 do I69, śmiertelny i niezakończony zgonem) oraz częstość występowania przemijającego ataku niedokrwiennego (tia) (G45). W przypadku powtarzających się zdarzeń w analizie uwzględniono tylko pierwsze zdarzenie.

Analiza statystyczna

różnice w cechach badanych pomiędzy genotypami 4G / 5G badano za pomocą ANOVA (zmienne ciągłe) lub χ2 (zmienne kategoryczne). Obecność równowagi Hardy’ego-Weinberga dla polimorfizmu 4G / 5G zbadano za pomocą testu χ2. Obliczono współczynniki korelacji Spearmana (RS) dla związku PAI-1 z innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Współczynniki ryzyka (określane później jako ryzyko względne) w tertylach PAI-1 i tPA uzyskano poprzez proporcjonalną analizę ryzyka Coxa, przy czym najniższy tertyl został użyty jako punkt odniesienia. RRs zostały dostosowane do wieku i płci (model 1) oraz dodatkowo dla BMI, stanu palenia tytoniu (aktualny, były, nigdy), historii chorób sercowo-naczyniowych, leków sercowo-naczyniowych, nadciśnienia tętniczego, cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i CRP w surowicy (model 2). Analizy PAI-1 i tPA zostały dodatkowo dostosowane do czasu pobierania próbek krwi ze względu na zmienność dobową. Do analiz statystycznych wykorzystano system SAS. Poziom istotności został ustalony na 2-stronnej wartości prawdopodobieństwa <0,05.

wyniki

w tabeli 2 przedstawiono ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny u tertyli o aktywności PAI-1 (<0, 9, 0, 9 do 3, 9 i >3, 9 J.M./mL). 3-krotnie zwiększone ryzyko udaru obserwowano w środkowych i najwyższych tertylach PAI-1, które stały się silniejsze (RR >5) po dostosowaniu do czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (głównie BMI i lipidów w surowicy). Wykluczenie 129 osób z CVD w wywiadzie nie zmieniło zależności (dane nie zostały pokazane). Dodatkowe dostosowanie TPA osłabiło nieco związek PAI-1 ze śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych (RR=2,0; 95% CI, 1,0 do 3,9 w środkowym tertylu i RR=2,5; 95% CI, 1,1 do 5,7 w najwyższym tertylu) i ogólną śmiertelnością (RR=1,1; 95% CI, 0,8 do 1,6 i RR=1,4; 95% CI, 0,9 do 2,1, odpowiednio). Aktywność PAI – 1 była pozytywnie związana z częstością występowania MI i TIA, ale trend w tertylach nie osiągnął istotności statystycznej (Tabela 2).

związek genotypu 4G / 5G ze zdarzeniami sercowo-naczyniowymi i śmiertelnością niezależnie od przyczyny przedstawiono w tabeli 3. Po dostosowaniu ze względu na wiek i płeć ryzyko udaru, TIA i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych zmniejszyło się o >50% u osób z genotypem 4G/4G. Dostosowanie ze względu na czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego (model 2) nie zmieniło istotnie tych powiązań. Ograniczenie analizy do udaru niedokrwiennego spowodowało silniejsze zmniejszenie ryzyka dla genotypu 4G / 4G (RR=0,2; 95% CI, 0,04 do 1,0). Polimorfizm 4G / 5G nie przewidywał znacząco incydentu zawału mięśnia sercowego i śmiertelności z dowolnej przyczyny(Tabela 3).

Rysunek 1 przedstawia przegląd badań epidemiologicznych dotyczących polimorfizmu 4G / 5G i udaru mózgu. Rycina 2 przedstawia ryzyko udaru mózgu w kategoriach osocza PAI-1, genotypu 4G/5G i tych czynników łącznie. Przewidywane 10-letnie przeżycie bez udaru było silnie zmniejszone do 72,2% u nosicieli 5G z podwyższonym PAI-1 (≥0,9 J. M./mL) w porównaniu z 97,6% dla homozygotów 4G z niskim PAI-1 (<0,9 J. M. / mL). Proporcjonalna analiza ryzyka Coxa dostosowana do wieku, płci i czasu pobierania próbek krwi wykazała podobne wyniki.

Rysunek 1. Przegląd badań epidemiologicznych nad polimorfizmem 4G / 5G i udarem mózgu.

Rysunek 2. Interakcja polimorfizmu 4G / 5G i aktywności PAI – 1 w określaniu ryzyka udaru u holenderskich osób w podeszłym wieku. Analiza Kaplana-Meiera pod kątem przeżycia bez udaru mózgu według (a) genotypu 4G/4G i (B) aktywności PAI-1 (tertyle: <0, 9 J.M./mL, 0, 9 do 3, 9 J. M./mL, >3, 9 J. M. / mL) podczas 10 lat obserwacji 637 Holenderskich osób w podeszłym wieku. Krzywe przeżycia dla PAI-1 i 4G / 5G łącznie (C) pokazują, że pacjenci w podeszłym wieku z allelem 5G i podwyższonym PAI-1 w osoczu mają największe ryzyko udaru.

dyskusja

w ogólnej populacji Holenderskich osób w podeszłym wieku stwierdzono silnie zmniejszone ryzyko udaru mózgu, TIA i śmiertelności sercowo-naczyniowej dla genotypu 4G/4G genu PAI-1. W przeciwieństwie do tego, duża aktywność PAI-1 w osoczu była związana ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń naczyniowo-mózgowych. Ryzyko udaru mózgu było szczególnie wysokie u nosicieli 5G z podwyższonym poziomem PAI-1 w osoczu.

nasza badana populacja nie była w równowadze Hardy ’ ego-Weinberga dla polimorfizmu 4G/5G (4G/4G, 31%; 4G/5G, 46%; i 5g/5g, 24%). Genotyp 5G / 5G wydaje się nadmiernie reprezentowany w naszej populacji w porównaniu z innym holenderskim badaniem u >12 000 kobiet (Dystrybucja odpowiednio 31%, 51% i 18%).20 nierównowaga w naszym badaniu może wynikać z selekcji związanej z genotypem, być może z powodu wykluczenia zinstytucjonalizowanej osoby w podeszłym wieku lub zróżnicowanego przeżycia. Jednak Dystrybucja genotypu 4G / 5G w naszym badaniu nie była bardzo odbiegająca od dystrybucji innych białych populacji. W badaniu miażdżycy tętnic oporności na insulinę 25 dystrybucja w białkach wynosiła 29% Dla 4G/4G, 47% Dla 4G/5G i 25% dla 5G / 5g, co stwierdzono w równowadze Hardy ’ ego-Weinberga. U 205 pacjentów w wieku >80 lat, odpowiadające im dystrybucje wynosiły 30%, 47% i 23%.26 ze względu na prospektywny charakter naszych analiz nie uważamy, aby brak równowagi Hardy’ego-Weinberga dla polimorfizmu 4G / 5G spowodował poważne zniekształcenie naszych wyników.

zgłaszamy działanie ochronne allelu 4G przeciwko udarowi, co jest zgodne z wcześniejszymi badaniami epidemiologicznymi.16-21 Koreańskie badanie dostarczyło kontrastowych danych, prawdopodobnie w wyniku różnic rasowych.27 W odniesieniu do innych wyników zaobserwowaliśmy niewielkie zwiększenie ryzyka incydentu zawału mięśnia sercowego u pacjentów 4G/4G. To stwierdzenie, chociaż nie jest statystycznie istotne, jest zgodne z metaanalizą przeprowadzoną przez Boekholdta i wsp., 14, którzy podali ogólny współczynnik szans wynoszący 1,2 (95% CI, 1,0 do 1,4). Wykryliśmy silnie zmniejszone ryzyko śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych dla 4G/4G, prawdopodobnie w wyniku chorób naczyń mózgowych, które stanowiły 43% przypadków śmiertelnych.

osocze PAI – 1 wydaje się nie być bardzo silnym czynnikiem ryzyka zawału mięśnia sercowego w naszym badaniu (RR ≈1,5). Dostosowanie markera zapalnego CRP lub wykluczenie częstych przypadków CVD nie miało wpływu na tę zależność. Nasze dane są zgodne z badaniem zdrowia sercowo-naczyniowego wśród osób starszych,w którym PAI-1 nie był silnym predyktorem zdarzeń wieńcowych. Związek między PAI-1 A incydentalnym zawałem mięśnia sercowego stwierdzono głównie u pacjentów z zaburzeniami wieńcowymi, 2-5, co może wyjaśniać stosunkowo słaby związek w ogólnej populacji osób w podeszłym wieku. Jako jedni z pierwszych wykazujemy, że podwyższone stężenie PAI-1 w osoczu (głównie niezależne od 4G/5G) jest silnym wskaźnikiem ryzyka udaru w podeszłym wieku. Mechanizm uniesienia PAI-1 może być pochodzenia genetycznego, ale genetyczna Regulacja PAI-1 w osoczu jest w dużej mierze nieznana. Alternatywnie, podwyższenie PAI – 1 może być spowodowane mechanizmem oporności na insulinę i ogólnoustrojowym stanem zapalnym, będącym częścią procesu CVD.1

nasze dane sugerują, że związek genotyp-fenotyp dla polimorfizmu 4G/5G i PAI-1 jest słaby. Różnicowa Regulacja lub funkcja PAI-1 w osoczu i tkankach może wyjaśnić przeciwstawne wyniki polimorfizmu 4G/5G i aktywności PAI-1, które znaleźliśmy w związku z udarem. U zwierząt wykazano lokalną komórkową produkcję PAI-1 i tPA oraz zdecydowaną rolę tego układu proteaz w tkankach.28,29 zlokalizowane procesy zapalne odgrywają główną rolę w procesie miażdżycy i pękania płytki nazębnej. Na podstawie naszych danych sugerujemy, że istnieją lokalne mechanizmy w tkance mózgowej, które odpowiadają za działanie ochronne 4G / 5G przed udarem. Zakładamy, że w miejscach zapalnych przypuszczalny wzrost PAI – 1 jest silniejszy dla allelu 4G i że hamuje to proteolizę. Może to na przykład spowodować stabilizację płytki nazębnej i zwiększoną neutralizację tPA, która jest potencjalnie neurotoksyczna.30

podsumowując, nasze dane sugerują ochronną rolę allelu 4G w rozwoju udaru w podeszłym wieku, podczas gdy aktywność PAI-1 w osoczu wydaje się być szkodliwa. Ta pozornie paradoksalna zależność musi zostać potwierdzona w dużych badaniach populacyjnych, które koncentrują się zarówno na aktywności PAI-1, jak i polimorfizmie 4G/5G.

to badanie było wspierane przez holenderską Fundację serca (grant 96-125). Jesteśmy wdzięczni lekarzom ogólnym za ich wkład w kontynuację badania w Arnhem w podeszłym wieku.

Przypisy

korespondencja do Dr Johanna M. Geleijnse, Wydział Żywienia Człowieka, Uniwersytet Wageningen, PO Box 8129, 6700 EV Wageningen, Holandia. E-mail
  • 1 Kohler HP, Grant PJ. Mechanizmy choroby: inhibitor plazminogenu-aktywatora typu 1 i choroba wieńcowa. N Engl J Med. 2000; 342: 1792–1801.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 2 Takazoe K, Ogawa H, Yasue H, Sakamoto T, Soejima H, Miyao Y, et al. Zwiększona aktywność inhibitora aktywatora plazminogenu i cukrzyca przewidują kolejne zdarzenia wieńcowe u pacjentów z dławicą piersiową. Ann Med. 2001; 33: 206–212.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 3 Juhan-Vague I, Pyke SM, Alessi MC, Jespersen J, Haverkate F, Thompson SG. Czynniki fibrynolityczne i ryzyko zawału mięśnia sercowego lub nagłej śmierci u pacjentów z dławicą piersiową. Krążenie. 1996; 94: 2057–2063.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 4 Hamsten a, Wiman B, de Faire U, Blomback M. Zwiększenie stężenia w osoczu szybkiego inhibitora tkankowego aktywatora plazminogenu u młodych, którzy przeżyli zawał mięśnia sercowego. N Engl J Med. 1985; 313: 1557–1563.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 5 Hamsten a, de Faire U, Walldius G, Dahlen G, Szamosi a, Landou C, et al. Inhibitor aktywatora plazminogenu w osoczu: czynnik ryzyka nawracającego zawału mięśnia sercowego. Lancet. 1987; 2: 3–9.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 6 Cushman m, Lemaitre RN, Kuller LH, Psaty BM, Macy EM, Sharrett AR, Tracy RP. Markery aktywacji fibrynolitycznej przewidują zawał mięśnia sercowego u osób w podeszłym wieku: badanie zdrowia układu sercowo-naczyniowego. Arterioskler Thromb Vasc Biol. 1999; 19: 493–498.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 7 Lowe GO, Yarnell JG, Sweetnam PM, Rumley a, Thomas HF, Elwood PC. Fibrynowy D-dimer, tkankowy aktywator plazminogenu, inhibitor aktywatora plazminogenu oraz ryzyko poważnej choroby niedokrwiennej serca w badaniu Caerphilly. Thromb Hemost. 1998; 79: 129–133.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 8 Folsom AR, Aleksik N, Park E, Salomaa V, Juneja H, Wu KK. Prospektywne badanie czynników fibrynolitycznych i incydentalnej choroby wieńcowej serca: badanie ryzyka miażdżycy w społecznościach (ARIC). Arterioskler Thromb Vasc Biol. 2001; 21: 611–617.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 9 Thögersen AM, Jansson JH, Boman K, Nilsson TK, Weinehall L, Huhtasaari F, Hallmans G. wysoki poziom inhibitora aktywatora plazminogenu i aktywatora plazminogenu tkankowego w osoczu poprzedzają pierwszy ostry zawał mięśnia sercowego zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet: dowód na istnienie układu fibrynolitycznego jako niezależnego podstawowego czynnika ryzyka. Krążenie. 1998; 98: 2241–2247.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 10 Dawson S, Hamsten A, Wiman B, Henney A, Humphries S. Zmienność genetyczna w locus inhibitora aktywatora plazminogenu-1 jest związana ze zmienionymi poziomami aktywności inhibitora aktywatora plazminogenu-1 w osoczu. Arterioskler Thromb Vasc Biol. 1991; 11: 183–190.CrossrefGoogle Scholar
  • 11 Eriksson P, Kallin B, van ’ t Hooft FM, Bävenholm P, Hamsten A. wzrost specyficzny dla alleli w podstawnej transkrypcji genu inhibitora 1 aktywatora plazminogenu jest związany z zawałem mięśnia sercowego. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995; 92: 1851-1855.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 12 Henry M, Tregouët DA, Alessi MC, Aillaud MF, Visvikis S, Siest G, et al. Determinanty metaboliczne są znacznie ważniejsze od polimorfizmów genetycznych w określaniu aktywności PAI-1 i stężenia antygenu w osoczu: badanie rodzinne z częścią kohorty Stanislas. Arterioskler Thromb Vasc Biol. 1998; 18: 84–91.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 13 Burzotta F, Di Castelnuovo a, Amore C, D ’ Orazio A, Di Bitondo R, Donati MB, Iacoviello L. promotor 4G/5G polimorfizm genu PAI-1 jest związany z aktywnością plazmatycznego PAI-1 u Włochów: a model of gene-environment interaction. Thromb Haemost. 1998; 79: 354–358.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 14 Boekholdt SM, Bijsterveld NR, Moons AHM, Levi M, Büller HR, Peters RJG. Genetic variation in coagulation and fibrinolytic proteins and their relation with acute myocardial infarction. Circulation. 2001; 104: 3063–3068.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 15 Johansson L, Jansson JH, Boman K, Nilsson TK, Stegmayr B, Hallmans G. Tissue plasminogen activator, plasminogen activator inhibitor-1, and tissue plasminogen activator/plasminogen activator inhibitor-1 complex as risk factors for the development of a first stroke. Stroke. 2000; 31: 26–32.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 16 Catto AJ, Carter AM, Stickland M, Bamford JM, Davies JA, Grant PJ. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) 4G/5G promoter polymorphism and levels in subjects with cerebrovascular disease. Thromb Haemost. 1997; 77: 730–734.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 17 Endler G, Lalouschek w, Exner m, Mitterbauer G, Haring D, Mannhalter C. genotyp 4g/4g w pozycji nukleotydowej -675 w regionie promotorowym genu inhibitora aktywatora plazminogenu 1 (PAI-1) występuje rzadziej u młodych pacjentów z niewielkim udarem niż w grupie kontrolnej. Br J Haematol. 2000; 110: 469–471.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 18 Hindorff LA, Schwartz SM, Siscovick DS, Psaty BM, Longstreth WT, Reiner AP. Związek polimorfizmu insercji/delecji PAI-1 promotora 4G/5G z zawałem mięśnia sercowego i udarem mózgu u młodych kobiet. J Ryzyko Kardiowasc. 2002; 9: 131–137.MedlineGoogle Scholar
  • 19 Heijmans BT, Westendorp RGJ, Knook DL, Kluft C, Slagboom PE. Warianty genu konwertazy angiotensyny I i inhibitora aktywatora plazminogenu-1: ryzyko śmiertelności i śmiertelnej choroby sercowo-naczyniowej w kohorcie populacji w podeszłym wieku. J Am Coll Cardiol. 1999; 34: 1176–1183.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 20 Roest M, van der Schouw YT, Banga JD, Tempelman MJ, de Groot PG, Sixma JJ, Grobbee DE. Polimorfizm 4G inhibitora aktywatora plazminogenu jest związany ze zmniejszonym ryzykiem śmiertelności naczyniowo-mózgowej u starszych kobiet. Krążenie. 2000; 101: 67–70.LinkGoogle Scholar
  • 21 Elbaz a, Cambien F, Amarenco P, w imieniu śledczych GÉNIC. Genotyp inhibitora plazminogenu i zawał mózgu. Krążenie. 2001; 103: E13-E14.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 22 Van den Hombergh CE, Schouten EG, van Staveren WA, van Amelsvoort LG, Kok FJ. Aktywność fizyczna osób w podeszłym wieku nieinstytucjonalizowanych i charakterystyka osób w podeszłym wieku nieaktywnych zawodowo. Med Sci Sports Exerc. 1995; 27: 334–339.MedlineGoogle Scholar
  • 23 Margaglione M, Grandone E, Cappucci G, Colaizzo D, Giuliani N, Vecchione G, et al. Alternatywna metoda polimorfizmu promotora PAI-1 (4G/5G). Thromb Hemost. 1997; 77: 605–606.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 24 De maat MM, de Bart AW, Hennis BC, Meijer P, Havelaar AC, Mulder PH, Kluft C. interindidual and intraindidual variability in plasma fibrinogen, TPA antigen, PAI activity, and CRP in healthy, young volunteers and patients with angina pectoris. Arterioskler Thromb Vasc Biol. 1996; 16: 1156–1162.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 25 Festa A, D ’ Agostino R Jr, Rich SS, Jenny NS, Tracy RP, Haffner SM. Promotor (4G / 5G) inhibitor aktywatora plazminogenu-1 genotyp i poziomy inhibitora aktywatora plazminogenu-1 w czarnych, Hiszpańskich i nie-hiszpańskich białkach: badanie miażdżycy tętnic insulinooporności. Krążenie. 2003; 107: 2422–2427.LinkGoogle Scholar
  • 26 Lottermoser K, Dusing R, Ervens P, Koch B, Bruning T, Sachinidis a, Vetter H, Ko Y. polimorfizm aktywatora plazminogenu 1 4G/5G nie jest związany z długowiecznością: badanie u ośmiornic. J Mol Med. 2001; 79: 289–293.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 27 Bang co, Park HK, Ahn MY, Shin HK, Hwang KY, Hong Sy. Polimorfizm 4G / 5G genu inhibitora aktywatora plazminogenu-1 i polimorfizm insercji / delecji genu aktywatora plazminogenu typu tkankowego w udarze miażdżycowym. Cerebrovasc Dis. 2001; 11: 294–299.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 28 Nagai n, de Mol m, Lijnen HR, Carmeliet P, Collen D. Role of plasminogen system components in focal cerebral ischemic infarction: a gene targeting and gene transfer study in mice. Krążenie. 1999; 99: 2440–2444.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 29 Carmeliet P, Moons L, Dewerchin M, Mackman N, Luther T, Breier G, et al. Spostrzeżenia dotyczące rozwoju naczyń i zaburzeń naczyniowych z wykorzystaniem ukierunkowanej inaktywacji i transferu czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, receptora czynnika tkankowego i układu plazminogenu. Ann N Y Acad Sci. 1997; 811: 191–206.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 30 Liberatore GT, Samson a, Bladin C, Schleuning WD, Medcalf RL. Aktywator plazminogenu śliny nietoperza (desmoteplaza): unikalny enzym fibrynolityczny, który nie sprzyja neurodegeneracji. Udar. 2003; 34: 537–543.LinkGoogle Scholar