artykuł

John Plante*, Chelsea Eason, Alan Snyder, Dirk Elston

Department of Dermatology and Dermatologic Surgery, Medical University of South Carolina, Charleston, South Carolina

Lichen planopilaris (LPP) jest pierwotnym łysieniem bliznowatym charakteryzującym się świąd, tkliwość, kolce pęcherzykowe i rumień w fazie Aktywnej1-3. Chociaż dokładna etiologia nie jest znana, patogeneza obejmuje przewlekłe zapalenie za pośrednictwem limfocytów, które może ostatecznie prowadzić do nieodwracalnego, bliznowacenia wypadania włosów poprzez selektywne niszczenie mieszków włosowych1, 2. Istnieją trzy warianty LPP i obejmują klasyczną formę, łysienie włókniste czołowe (FFA)i zespół Grahama-Little-Piccardi-Lassueura (postępujące łysienie skóry głowy, osi, brwi i łonu) 2. LPP często okazuje się oporny na standardowe terapie i przechodzi nieprzewidywalny, nawracający kurs, często prowadzący do znacznego obniżenia jakości życia1,2, 4, 5. Poniżej omawiamy nasze ostatnie badania dotyczące stosowania tofacitynibu w leczeniu opornego LPP6.

w leczeniu LPP ze zmiennym powodzeniem stosowano liczne terapie1-3,5,7-9. Ponieważ obecnie dostępne zabiegi zazwyczaj nie prowadzą do odrastania włosów, zarządzanie jest ukierunkowane na zmniejszenie tempa wypadania włosów, kontrolowanie objawów i zmniejszanie stanów zapal-nych2,9. Terapie pierwszego rzutu obejmują miejscowe kortykosteroidy o wysokiej mocy, ale mogą one prowadzić do atrofii skóry głowy i zagrozić sukcesowi przyszłego przeszczepu włosów. Inne leki stosowane miejscowo mają mniejsze ryzyko atrofii i obejmują inhibitory kalcyneuryny, takrolimus i pimekrolimus2. Chociaż nie kontroluje podstawowego procesu zapalnego, zarówno miejscowo, jak i doustnie minoksydyl można również stosować w celu zmaksymalizowania odrastania włosów u pacjentów, którzy również cierpią z powodu łysienia dziedzicznego-prawie 50% populacji9,10. Dodatkowe terapie ogólnoustrojowe obejmują hydroksychlorochinę, mykofenolan mofetylu, cyklosporynę, metotreksat, talidomid, doksycyklinę, retinoidy, pioglitazon, inhibitory 5-alfa-reduktazy i krótkotrwałe prednizolone1,2,9. Ostatnie badania sugerują potencjał niskich dawek naltreksonu doustnego, wstrzyknięć osocza bogatopłytkowego i interwencji niefarmakologicznych, takich jak laser excimerowy, ale żadne nie były jednolicie skuteczne 5, 7,8. Chociaż kawałki włosów i ich przedłużanie mogą zwiększać objętość i pokrywać obszary łysienia, należy zachować ostrożność, aby uniknąć trakcji 9.

w niedawno opublikowanym badaniu zbadaliśmy potencjał miejscowych i doustnych (ogólnoustrojowych) preparatów tofacitynib6. Tofacitynib jest inhibitorem kinazy Janusowej (JAK) 1/3 o skuteczności przeciw kilku schorzeniom dermatologicznym, w tym atopowemu zapaleniu skóry, łysieniu plackowatemu i bielactwu 11-14. Jego aktywność immunomodulująca jest pośredniczona poprzez hamowanie ścieżki sygnałowej JAK / STAT12, 13. W przypadku LPP interferony są zaangażowane w ułatwianie rekrutacji limfocytarnej i utratę wybrzuszenia komórek nabłonka1. Poprzez wpływ tofacitynibu na szlak JAK / STAT, zapalenie za pośrednictwem interferonu może być zmniejszone, tym samym łagodząc objawy i zapobiegając dalszemu destrukcji pęcherzyków włosowych1,11-13.

zbadaliśmy potencjał terapeutyczny tofacytynibu w leczeniu opornego na leczenie LPP poprzez retrospektywny przegląd wykresów6. Zgodnie z wiedzą autorów jest to drugie badanie badające zastosowanie tofacitynibu w zarządzaniu LPP1. Nasze badanie obejmowało dziewięciu pacjentów, u których nie powiodło się inne leczenie – trzech stosowało miejscowo, pięciu doustnie, a jeden stosował obie preparaty.

korzystną odpowiedź początkową uzyskano u wszystkich pacjentów z wyjątkiem jednego. Pozostała osoba słabo reagowała na leczenie miejscowe, ale poprawiła się po leczeniu ogólnoustrojowym tofacitynibem. Chociaż bezwzględna liczba pacjentów jest niewielka, zaobserwowano tendencję do uzyskania lepszej odpowiedzi klinicznej u pacjentów leczonych ogólnoustrojowo w porównaniu z pacjentami stosującymi leczenie miejscowe. Czas do uzyskania korzystnej odpowiedzi wynosił od 1 do 7 miesięcy, przy czym 5 i 8 pacjentów wykazywało poprawę odpowiednio w ciągu pierwszych 3 i 5 miesięcy leczenia.

nasza obecna praktyka polega na leczeniu szybko postępującej choroby krótkim kursem prednizonu lub cyklosporyny, a następnie próbie przejścia na miejscową terapię inhibitorem kalcyneuryny, jeśli to możliwe (ryc. 1). U podgrupy pacjentów wystąpi remisja choroby po zastosowaniu pioglitazonu w dawkach 15-45 mg na dobę. Pacjentów należy poinformować o oznakowanym wskazaniu,mieszanych danych dotyczących skuteczności i ostrzeżeniu o raku pęcherza moczowego przy długotrwałym stosowaniu. Nasza praktyka nie polega na kontynuowaniu pioglitazonu po maksymalnie 9 miesiącach ze zwiększanymi dawkami. Leki wspomagające obejmują naltrekson w dawce 5 mg na dobę i N-acetylocysteinę w dawkach 600-1200 mg trzy razy na dobę. Laser excimerowy, ręczny wąskopasmowy UVB lub terapia laserowa o niskiej intensywności jest często stosowana jako terapia wspomagająca u osób z częściową odpowiedzią. Hydroksychlorochina czasami może być korzystna, ale większość pacjentów skierowanych do naszej kliniki już nie powiodło się terapii hydroksychlorochiną. Osoby, które nie reagują na leczenie, mogą wymagać leczenia metotreksatem, mykofenolanem mofetylu lub tofacitynibem. Wyniki naszych ostatnich badań stanowią dodatkowe poparcie dla idei, że zarówno tofacitynib stosowany miejscowo, jak i ogólnoustrojowo może być skutecznym sposobem leczenia wspomagającego w przypadkach opornych na leczenie. Zaburzenia włosów często reagują powoli, a my ponownie oceniamy w odstępach 3-miesięcznych, aby określić odpowiedź na terapię i potrzebę eskalacji.

ryc. 1: algorytm leczenia krokowego dla LPP

NAC, N-acetylocysteina; ILK, kortykosteroidy dooponowe; HCQ, hydroksychlorochina; MTX, metotreksat, MMF, mykofenolan mofetylu

rozważając stosowanie tofacytynibu w praktyce, lekarze muszą zrównoważyć korzyści płynące z tego leku z jego ryzykiem. W naszej kohorcie wystąpiły tylko niewielkie nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych (jedna na leczeniu miejscowym i dwie na terapii systemowej), które nie wymagały interwencji. Jednak dostawcy powinni być świadomi potencjalnych działań niepożądanych podczas przepisywania tego leku, w tym zwiększonego ryzyka zakażenia, cytopenii, hiperlipidemii, zaburzeń czynności wątroby i nerek, a także możliwości wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych14-16. Chociaż postać podawana miejscowo wykazywała mniejsze stężenia w osoczu niż jej ogólnoustrojowy odpowiednik, w dalszym ciągu zgłaszano niewielkie działania niepożądane i nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych podczas stosowania miejscowego terapia13.

chociaż nasze wyniki są obiecujące, muszą być interpretowane po rozważeniu kilku ograniczeń. Zastosowaliśmy projekt badań retrospektywnych i nie byliśmy w stanie zastosować zatwierdzonego pomiaru ciężkości choroby, takiego jak wskaźnik aktywności liszajów Planopilaris (Lppai)1,3. Lppai nadaje się do badań prospektywnych i stanowi znormalizowane narzędzie, za pomocą którego dostawcy mogą bezpośrednio porównywać wyniki w różnych trybach leczenia. Do oceny odpowiedzi terapeutycznej wykorzystano objawy przedmiotowe i podmiotowe, takie jak rumień, tkliwość, obecność kolców pęcherzykowych i dotkniętego obszaru, ale przyszłe badania powinny również obejmować pomiar jakości życia. Nie można wykluczyć możliwości błędu obserwatora, ponieważ nasze badania nie były zaślepione i nie były randomizowane.

ponadto cała nasza kohorta stosowała tofacitynib wspomagająco, co utrudnia ocenę niezależnego udziału leku. We wcześniejszym badaniu część (N=5) kohorty stosowała tofacytynib w monoterapii, a większość pacjentów uzyskała korzystne wyniki, ale badanie to było również ograniczone ze względu na niewielką wielkość próby i retrospektywny projekt1.

obecne badania są ograniczone przez ich małe rozmiary próbek i projekty badań retrospektywnych, a dobrze zaprojektowane badania prospektywne są bardzo potrzebne. Doradzamy stopniowe podejście do terapii, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Ryzyko trwałego powstawania blizn należy rozważyć w porównaniu z ryzykiem wystąpienia ciężkich działań niepożądanych w świetle czynników indywidualnych pacjenta i chorób współistniejących, a pacjenci powinni być aktywnymi partnerami w podejmowaniu decyzji. Przeszczep włosów można rozważyć po opanowaniu choroby i ustąpieniu stanu zapalnego. Ważne jest, aby pamiętać, że agresywne leczenie, takie jak prednizon lub cyklosporyna jest zwykle potrzebne w ciągu tygodni po transplantacji, aby uniknąć zaostrzeń choroby. Można się spodziewać stopniowego ścierania przeszczepionych włosów, nawet po udanym przeszczepie, ale dane sugerują, że pacjenci są na ogół zadowoleni z wyników i stwierdzają, że przeszczep poprawia jakość życia.

skróty

LPP, lichen planopilaris; FFA, frontal fibrosing alopecia; JAK, Janus kinase; STAT, przetwornik sygnału i aktywator białek transkrypcyjnych; Lppai, Lichen Planopilaris Activity Index.

konflikty interesów

autorzy nie deklarują konfliktu interesów.

1. Yang CC, Khanna T, Sallee B, et al. Tofacitynib do leczenia porostów planopilaris: seria przypadków. Dermatol Ther. 2018; 31(6): e12656. doi: 10.1111 / dth.12656
2. Babahosseini H, Tavakolpour S, Mahmoudi h, et al. Lichen planopilaris: retrospektywne badanie charakterystyki i leczenia 291 pacjentów. J Dermatolog Treat. 2019; 30(6): 598–604. doi:10.1080/09546634.2018.1542480
3. Chiang C, Sah D, Cho BK i in. Hydroksychlorochina i lichen planopilaris: skuteczność i wprowadzenie systemu oceny wskaźnika aktywności Lichen Planopilaris. J Am Acad Dermatol. 2010; 62(3): 387-392. doi: 10.1016 / j.jaad.2009.08.054
4. Alirezaei P, Ahmadpanah M, Rezanejad A, et al. W porównaniu do kontroli, osoby z liszaj Planopilaris mają większą depresję, niższą samoocenę i niższą jakość życia. Neuropsychobiologia. 2019; 78(2): 95-103. doi:10.1159/000499135
5. WSH AK. Osocze bogatopłytkowe jako leczenie wspomagające w liszaju planopilaris. J Am Acad Dermatol. 2019; 80(5): e109-e110. doi: 10.1016 / j.jaad.2018.09.013
6. Plante J, Eason C, Snyder A, et al. Tofacitynib w leczeniu porostów planopilaris: przegląd retrospektywny . J Am Acad Dermatol. 2020; S0190-9622 (20) 30979-8. doi:10.1016 / j.jaad.2020.05.104
7. Lajevardi V, Salarvand F, Ghiasi m, et al. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania naltreksonu w małych dawkach doustnych w porównaniu z placebo u pacjentów z liszajem planopilaris: randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne . J Dermatolog Treat. 2020; 1-5. doi:10.1080/09546634.2020.1774488
8. Lee B, Elston DM. Zastosowania naltreksonu w Warunkach dermatologicznych. J Am Acad Dermatol. 2019; 80(6): 1746-1752. doi: 10.1016 / j.jaad.2018.12.031
9. Bolduc C, Sperling LC, Shapiro J. pierwotne łysienie bliznowate: Limfocytowe pierwotne łysienie bliznowate, w tym przewlekły toczeń rumieniowaty skórny, liszaj planopilaris, łysienie włókniste czołowe i zespół Grahama-Little ’ A. J Am Acad Dermatol. 2016; 75(6): 1081-1099.
10. Vano-Galvan S, Trindade de Carvalho L, Saceda-Corralo D, et al. Doustny minoksydyl poprawia grubość włosów tła u porostów planopilaris . J Am Acad Dermatol. 2020; S0190-9622 (20) 30566-1. doi: 10.1016 / j.jaad.2020.04.026
11. Tegtmeyer K, Zhao J, Maloney NJ, et al. Badania Off-label dotyczące tofacitynibu w dermatologii: przegląd . J Dermatolog Treat. 2019; 1–11. doi: 10.1080/09546634.2019.1673877
12. Montilla AM, Gomez-Garcia F, Gomez-Arias PJ, et al. Przegląd dotyczący stosowania leków ukierunkowanych na szlak jak / STAT w atopowym zapaleniu skóry, bielactwie i łysieniu plackowatym. Dermatol Ther (Heidelb). 2019; 9(4): 655–683. doi: 10.1007 / s13555-019-00329-y
13. Hosking AM, Juhasz M, Mesinkowska NA. Miejscowe inhibitory kinazy Janus: przegląd zastosowań w dermatologii. J Am Acad Dermatol. 2018; 79(3): 535–544. doi: 10.1016 / j.jaad.2018.04.018
14. Shreberk-Hassidim R, Ramot Y, Złotogorski A. Janus inhibitory kinazy w dermatologii: przegląd systematyczny. J Am Acad Dermatol. 2017; 76(4): 745-753.e19. doi: 10.1016 / j.jaad.2016.12.004
15. Xeljanz/Xeljanz XR (tofacitynib) . Nowy Jork, NY: Pfizer Laboratories Division of Pfizer Inc. https://labeling.pfizer.com/showlabeling.aspx?id=959; 2019. [Dostęp 7 Lipca 2020]
16. Badanie bezpieczeństwa stwierdza ryzyko zakrzepów krwi w płucach i śmierci z większą dawką tofacitynibu (Xeljanz, Xeljanz XR) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów; FDA do zbadania. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/safety-trial-finds-risk-blood-clots-lungs-and-death-higher-dose-tofacitinib-xeljanz-xeljanz-xr; 2019. [Dostęp 6 Lipca 2020]