badania translacyjne

6.1 wprowadzenie

dokładna definicja badań translacyjnych jest nadal przedmiotem dyskusji. Gdybyśmy mieli poprosić 10 badaczy o zdefiniowanie tego pojęcia, prawdopodobnie uzyskalibyśmy 10 różnych definicji. Artykuł pt.” znaczenie badań translacyjnych i dlaczego ma to znaczenie ” autorstwa S. H. Woolf, definiuje badania translacyjne w dziedzinie nauk medycznych, jako” ławkę do łóżka ” Przedsiębiorstwo wykorzystujące wiedzę z nauk podstawowych do produkcji nowych leków, urządzeń i opcji leczenia dla pacjentów . Jako stosunkowo nowa dyscyplina badawcza, badania translacyjne obejmują aspekty zarówno nauki podstawowej, jak i badań klinicznych, wymagające umiejętności i zasobów, które nie są łatwo dostępne w podstawowych warunkach laboratoryjnych lub klinicznych. To właśnie z tych powodów badania translacyjne są bardziej skuteczne w wyspecjalizowanych wydziałach akademickich lub w dedykowanych ośrodkach badawczych. Badania translacyjne obejmują dwa obszary Tłumaczenia. Jednym z nich jest proces zastosowania odkryć uzyskanych podczas badań w laboratorium i w badaniach przedklinicznych do rozwoju prób i badań na ludziach. Drugi obszar dotyczy badań mających na celu lepsze przyjęcie najlepszych praktyk w dziedzinie zdrowia publicznego. Badania translacyjne charakteryzują się etapami (T1 do T4): T1, tłumaczenie na ludzi; T2, tłumaczenie na pacjentów; T3, tłumaczenie na praktykę; T4, tłumaczenie na zdrowie populacji.

badania podstawowe, różniące się od badań translacyjnych, są systematycznym badaniem ukierunkowanym na większą wiedzę na temat podstawowych aspektów zjawisk i są wykonywane poza praktycznymi implikacjami. Jego celem jest poprawa naszego zrozumienia natury i jej praw. Krytycy badań translacyjnych wskazują na przykłady ważnych środków medycznych, które powstały jako przypadkowe odkrycia w głównym nurcie badań podstawowych, takich jak penicylina i benzodiazepiny. Dlatego badania podstawowe są na pierwszym miejscu w poprawie naszego zrozumienia podstawowych faktów biologicznych (np., funkcja i struktura DNA), stwarzając grunt dla rozwoju Stosowanych Badań Medycznych, które mogą, ale nie muszą, prowadzić do odkrycia nowych lekarstw. Przykłady nieudanych badań translacyjnych w przemyśle farmaceutycznym obejmują niepowodzenie terapii anty-aß w chorobie Alzheimera. Inne problemy wynikały z rozpowszechnionej, uważanej za istniejącą w literaturze badań translacyjnych, nieproduktywności .

nawet mając na uwadze te zastrzeżenia, znaczenie Medycyny Translacyjnej w terapii raka jest prawdziwe, a jej sukces w opracowaniu terapii celowanej dla niektórych typów nowotworów jest niezaprzeczalny. Wśród zaburzeń mendeliana pierwszym zastosowaniem tego podejścia była fenyloketonuria (PKU), autosomalny recesywny wrodzony błąd metabolizmu spowodowany niedoborem hydroksylazy fenyloalaniny (PAH), powodujący hiperfenyloalaninemię i jej konsekwencje kliniczne. Obecnie podstawowym leczeniem PKU jest ograniczenie spożycia białka w diecie, co w dłuższej perspektywie może wiązać się ze złym przestrzeganiem przepisów i innymi problemami zdrowotnymi wynikającymi z niedożywienia. Jedyną obecnie zatwierdzoną i skuteczną alternatywną terapią u około 30% pacjentów z PKU jest suplementacja tetrahydrobiopteryną (BH4), kofaktorem PAH. Nadal należy ocenić rzeczywistą tolerancję na fenyloalaninę u pacjentów z PKU, aby poprawić jakość życia, poprawić stan odżywienia, uniknąć niepotrzebnie ograniczonych diet i zinterpretować efekty nowych terapii(patrz Ref. ). Ale nikt nie może zaprzeczyć, że historia leczenia PKU jest udana.

aby skomplikować ten scenariusz, należy również wziąć pod uwagę złożoność mechanizmów ekspresji genów, w dużej mierze zrealizowanych poprzez modyfikacje epigenetyczne. Chociaż unikalna Sekwencja czterech nukleotydów kodu genetycznego jest planem, który odróżnia jedną osobę od drugiej, informacja epigenetyczna może być postrzegana jako wymazywalne adnotacje pisane między liniami sekwencji DNA i pozwalające odróżnić jeden typ komórki od drugiego podczas różnych etapów embriogenezy i różnicowania. Pierwszy artykuł wskazujący na rolę lekceważenia epigenetycznego (tj. nieprawidłowej metylacji DNA) w przebiegu rozwoju i progresji nowotworu został opublikowany ponad 30 lat temu . Chociaż rola epigenetyki w leczeniu raka jest już ugruntowana, co prowadzi do nowych strategii terapeutycznych ukierunkowanych na zmiany epigenetyczne, jej zaangażowanie w niepełnosprawność intelektualną (ID) jest mniej dobrze zdefiniowane, z pewnymi godnymi uwagi wyjątkami. Przykładem jest zespół Retta (RTT), w którym zaburzenie białka MECP2 powoduje ciężkie zaburzenie neurologiczne z cechami autyzmu. Niedawno wykazano, że MECP2 hamuje ekspresję genów poprzez wiązanie się z metylowanymi miejscami CA w długich genach, a w neuronach pozbawionych MECP2, zmniejszenie ekspresji długich genów zmniejsza deficyty komórkowe związane z RTT. Wyniki te sugerują, że mutacje w MECP2 mogą powodować zaburzenia neurologiczne, szczególnie zaburzając długą ekspresję genów w mózgu .

na dzień dzisiejszy w Pubmed jest cytowanych 14719 publikacji, z czego 4867 to Recenzje, do wyszukiwania „epigenetyka”, podczas gdy tylko 119, 58 z nich to Recenzje, do wyszukiwania „epigenetyka a niepełnosprawność intelektualna.”Żaden z tych ostatnich artykułów nie ma więcej niż 10 lat, co dowodzi, że zainteresowanie rolą epigenetyki w patogenezie ID jest jeszcze w powijakach, ale rośnie, również dzięki wprowadzeniu nowych technologii o wysokiej przepustowości (NGS itp.), z których niektóre są specjalnie przeznaczone do badania zmian epigenetycznych (metylom, ChIP-on-chip itp.). U znaczącego odsetka pacjentów z chorobami wrodzonymi nie stwierdzono przyczynowej mutacji DNA, co sugeruje, że jeszcze inne mechanizmy mogą odgrywać ważną rolę w ich etiologii. Zmiany „rodzimego” odcisku epigenetycznego prawdopodobnie reprezentują jeden z takich mechanizmów. Wykazano już, że epigenetyka, czyli dziedziczne zmiany nałożone na sekwencję nukleotydów, odgrywają kluczową rolę w rozwoju embrionalnym, inaktywacji X i różnicowaniu komórek u ssaków. Istnieją na przykład coraz większe dowody na wkład epigenetyki w tworzenie pamięci i poznawanie , sugerujące rolę w etiologii upośledzenia umysłowego. Zaburzenie profilu epigenetycznego z powodu bezpośrednich zmian w określonych regionach genomowych lub uszkodzenie maszyny epigenetycznej z powodu nieprawidłowego działania jednego z jej składników, wykazano w zaburzeniach poznawczych w wielu zaburzeniach neurologicznych . Kuszące jest zatem spekulowanie, że deficyt poznawczy u znaczącego odsetka pacjentów z niewyjaśnionym ID wynika z modyfikacji epigenetycznych. Co więcej, szereg zaburzeń maszyny epigenetycznej to zaburzenia mendeliana, w których dochodzi do zakłócenia różnych elementów maszyny epigenetycznej (pisarze, gumki, czytelnicy i remodelerzy) i w związku z tym oczekuje się, że będą miały powszechne następstwa epigenetyczne . W tych przypadkach dysfunkcja neurologiczna, a w szczególności ID, wydaje się być wspólnym fenotypem, w połączeniu z innymi cechami typowymi dla każdego zaburzenia. Specyficzność niektórych z tych cech rodzi pytanie, czy określone typy komórek są szczególnie wrażliwe na utratę regulacji epigenetycznej. Większość z tych zaburzeń wykazuje wrażliwość na dawkowanie, ponieważ utrata pojedynczego allelu wydaje się wystarczająca do wywołania obserwowanych fenotypów. Chociaż Sekwencja patogenna jest w większości przypadków nieznana, istnieje kilka przykładów, w których zaburzona ekspresja genów docelowych stanowi znaczną część fenotypu. Co ciekawe, w dwóch z tych zaburzeń, Rubinstein–Taybi i, zespół Kabuki Ratownictwo poporodowe markerów zaburzeń neurologicznych przez inhibitory deacetylazy histonowej sugeruje, że w niektórych przypadkach upośledzenie intelektualne może być uleczalne .

skupimy naszą uwagę na zespole fragile X jako stanie paradygmatycznym, w którym mechanizmy epigenetyczne indukują wyciszanie genów i gdzie szczegółowa wiedza o tych mechanizmach może prowadzić do odkrycia molekularnych celów dla nowych specyficznych leków.