Bedakilina jako potencjalny czynnik w leczeniu zakażeń Mycobacterium abscessus

do Redakcji:

Mycobacterium abscessus jest coraz częściej rozpoznawany jako znaczący czynnik chorobotwórczy u ludzi, zwłaszcza u pacjentów z mukowiscydozą, a specyficzny podgatunek M. abscessus wydaje się wpływać na wynik kliniczny . Manifestacja płucna tej nietuberculous mycobacteria (NTM) jest jedną z najtrudniejszych do leczenia postaci, co prowadzi do znacznej zachorowalności i śmiertelności w tej populacji . M. szczepy ropnia są wysoce odporne na większość leków przeciwbakteryjnych . Niedawny rozwój liposomalnej amikacyny do inhalacji u pacjentów z mukowiscydozą sugerował przełom terapeutyczny. Jednakże, mimo że konwersja plwociny uległa poprawie w badaniu fazy 2, pierwotny punkt końcowy (zmiana od wartości wyjściowej do dnia 84 w półilościowej skali wzrostu prątków) nie został osiągnięty . Przeanalizowaliśmy minimalne stężenie hamujące (Mic) innego obiecującego nowego leku przeciwprątkowego, bedakiliny, używając 20 izolatów klinicznych M. abscessus. Nie przeprowadzono wcześniej systematycznych badań nad rozmieszczeniem MIC dla M. abscessus.

Bedakilina jest lekiem diarylochinoliny niedawno dopuszczonym do leczenia zakażeń Mycobacterium tuberculosis opornych na wiele leków. Działa poprzez hamowanie syntazy prątków f1f0-ATP i charakteryzuje się doskonałą wewnątrzkomórkową aktywnością bakteriobójczą i wysokim tempem akumulacji . W poprzednich badaniach bedakilina wykazywała doskonałą aktywność in vitro przeciwko M. tuberculosis, w tym szczepom wielolekoopornym . Nowy lek był z powodzeniem i bezpiecznie stosowany w leczeniu gruźlicy wielolekoopornej i intensywnie lekoopornej zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, nawet przez dłuższy okres nawet 18 miesięcy .

podobnie jak w przypadku innych NTM, badanie wrażliwości in vitro szczepów M. abscessus przy użyciu konwencjonalnych leków jest zalecane tylko po niepowodzeniu leczenia . Prezentujemy wyniki badań in vitro bedakiliny MIC 20 szczepów klinicznych M. ropień izolowany w naszym ośrodku w latach 2011-2016 od pacjentów z płucną chorobą NTM, w tym trzech pacjentów z mukowiscydozą. W badaniu tym 4/20 szczepów (20%) zostało sklasyfikowanych jako podgatunek M. abscessus bolletii, podczas gdy wszystkie pozostałe należały do podgatunku M. abscessus abscessus. Trzeci. podgatunek abscessus, M. abscessus podgatunek massiliense nie został zidentyfikowany wśród naszych szczepów. MIC oznaczono zmodyfikowaną metodą rozcieńczania agaru na agarze Middlebrook 7h10, jak opisano wcześniej . MIC zdefiniowano jako najniższe stężenie leku, które hamowało co najmniej 99% proporcji bakterii po dwukrotnym seryjnym rozcieńczeniu danego leku (MIC99).

wyniki przedstawiono w tabeli 1. Wszystkie badane szczepy M. abscessus wykazywały MIC dla bedakiliny ≤1 µg·mL−1, A 17/20 (85%) miało MIC ≤0,5 µg·mL−1. Mediana MIC dla wszystkich szczepów M. abscessus wynosiła 0,5 µg·mL−1, tylko nieznacznie wyższa niż dla M. tuberculosis (0,4 µg·mL−1) . Dla każdego z trzech szczepów M. abscessus wyizolowanych od pacjentów z mukowiscydozą MIC wynosił również 0,5 µg * mL-1. Podgatunek M. abscessus bolletii wykazywał tendencję do niższych wartości MIC niż podgatunek M. abscessus abscessus (test chi-kwadrat: p=0,135). Według naszej wiedzy jest to pierwsza seria opublikowanych wartości MIC dla klinicznych szczepów M. abscessus testowanych przeciwko bedakilinie. Pojedyncze szczepy testowane przez Obregón-Henao et al. and Andries et al. ujawnił Mikrofony odpowiednio 1,0 µg * mL-1 i 0,25 µg·mL−1, oba podobne do naszych. European Committee on Antimicrobial sensibility Testing break-point for M. tuberculosis is 0.25 µg * mL-1, zatem 3/20 szczepów (15%) miało MIC równy lub niższy od tego punktu przerwania, a większość szczepów (17/20, 85%) wykazywała MIC niższy lub tylko nieznacznie wyższy od tego (≤0,5 µg·mL-1).

należy pamiętać, że tylko kilka opcji leczenia M. dostępne są infekcje ropne, bedakilina może być skuteczną alternatywą w wielolekowej terapii drugiego rzutu tej choroby prątkowej. W standardowych dawkach doustnych bedakilina utrzymywała średnie stężenie w osoczu na poziomie 0,6 mg·L−1, jak wykazano we wczesnych badaniach farmakokinetycznych i była w znacznym stopniu rozprowadzana do tkanek, w tym do płuc . Bedakilina znacznie zmniejszyła obciążenie bakteryjne w płucach po 4 dniach leczenia co najmniej w jednym mysim modelu zakażonym M. abscessus, ale dla kontrastu, Lerat i wsp. w 2014 poinformowano, że bedakilina nie wykazuje prawie żadnej aktywności u nagich myszy. Philley et al. donoszono, że gdy bedakilina była stosowana jako terapia ratunkowa w badaniu na ludziach z udziałem czterech pacjentów z chorobą M. ropnia, we wszystkich przypadkach po 3 miesiącach leczenia wystąpiła poprawa kliniczna, trwałe zmniejszenie obciążenia bakteryjnego w plwocinie u połowy wszystkich pacjentów i brak poważnych działań niepożądanych. Jednak po 6 miesiącach obserwacji tylko jeden pacjent nadal wykazywał poprawę objawów klinicznych. W badaniu opisanym przez Philley et al. , takie same dawki bedakiliny jak zalecane dla M. stosowano gruźlicę. Ze względu na wysoką szybkość wewnątrzkomórkowej akumulacji leku lipofilowego bedakiliny, jest prawdopodobne, że nawet przy nieco wyższym MIC w porównaniu z tym dla M. tuberculosis, lek będzie skuteczny przeciwko szczepom M. abscessus bez zwiększania dawek leku. Wczesne badania aktywności bakteriobójczej mogą być pomocne w selektywnym wykazywaniu aktywności in vivo bedakiliny bez innych leków złożonych.

zakażenia ropne na całym świecie, jak również częsta oporność wielolekowa z późniejszym niepowodzeniem leczenia, bedakilina może być alternatywą w schematach leczenia wielolekowego w ciężkiej lub nawracającej chorobie, potencjalnie obejmującej pacjentów z mukowiscydozą. W naszym badaniu uwzględniono tylko trzech pacjentów z mukowiscydozą podstawową, dlatego konieczne są badania kliniczne z udziałem pacjentów z mukowiscydozą w celu potwierdzenia tego potencjalnego zastosowania.