częstość występowania mutacji CDKN2A u pacjentów z rakiem trzustki: implikacje dla poradnictwa genetycznego

nasze badanie wykazało,że wzór i lokalizacja mutacji w CDKN2A nie wydaje się znacząco różnić od obserwowanego u rodzin czerniaka, 25, 26, chociaż częstość mutacji wykrytych w probandach raka trzustki (0,6%) jest mniejsza niż obserwowana w populacji chorych na czerniaka (1,8%). Częstość ta jest również znacznie niższa niż 4% częstości występowania u 120 niezabezpieczonych włoskich pacjentów z rakiem trzustki, chociaż mutacja założyciela w G101W mogła zwiększyć tę częstość.Oprócz wcześniej opisanych mutacji, które wpływają na kodowanie białka p16, zidentyfikowaliśmy dwa warianty, które zmieniają zasadę aminokwasu w p14, ale nie p16 (L64L/A120P i V106V/A162T). Ten pierwszy nie został wcześniej zgłoszony, podczas gdy ten drugi został zgłoszony co najmniej raz u pacjenta z czerniakiem.

trudno jest poznać znaczenie wariantów pozornie wpływających tylko na p14ARF, z wyjątkiem tego, że u obu pacjentów występowała choroba o młodym początku choroby (w wieku 58 i 45 lat), podczas gdy u żadnego z nich nie występowały dodatkowe historie rodzinne raka trzustki lub czerniaka. Jednak ich obecność stanowi kolejny dowód na pytanie o znaczenie P14 w dziedzicznym ryzyku raka trzustki. Wcześniejsze doniesienia sugerują, że mutacje p14ARF są ważne w ryzyku raka trzustki, ponieważ w jednym raporcie zidentyfikowano dwa delecje w eksonie 1B u 66 sporadycznych pacjentów z rakiem trzustki, ale żadnego nie stwierdzono u 49 rodzinnych pacjentów z czerniakiem.13 raport genomowy badania przesiewowego CDKN2A w 466 rodzinach czerniaków wykazał większą częstość mutacji wpływających zarówno na p16, jak i P14 (49%), a nie na samą p16 (26%) w rodzinach z chorymi na raka trzustki.Jednak jedno mniejsze badanie z udziałem 23 rodzin z rodzinnym rakiem trzustki wykazało dwie mutacje obcięte (obie w rodzinach również dotkniętych czerniakiem) wpływające na p16, ale żadna w P14.3 jeśli chodzi o rodzaj mutacji w CDKN2A, jeden z wcześniejszych raportów sugeruje,że mutacje splicingowe były bardziej powszechne w rodzinach czerniaków dotkniętych rakiem trzustki niż w rodzinach bez (17 vs 5% mutacji), 29 jednak przyczyna rozwoju raka trzustki u danej osoby, a nie czerniaka, nie jest jeszcze w pełni poznana.

wykryte mutacje eksonu 1A L16R i r24p występują w rodzinach podatnych na czerniaka.Mutacja D153spl w ostatnim nukleotydzie eksonu 2 również została wcześniej zgłoszona, 25 i wpływa na splicing zarówno w p16, jak i p14. 30 co ciekawe, jeden z dwóch zidentyfikowanych nosicieli miał czerniaka w wywiadzie osobistym i rodzinnym, podczas gdy drugi miał tylko raka trzustki. Dwie mutacje frameshift (R80fs i V95fs) prawdopodobnie znacząco wpływają na funkcje białek ze względu na wpływ na wszystkie kodowania poniżej ich lokalizacji. Oba są najwyraźniej nowatorskie, a te pierwsze kodują hybrydowe białko p16 / p14 po przesunięciu ramki. Jeden z tych pacjentów zgłosił w wywiadzie rodzinnym raka trzustki, ale w żadnej z rodzin nie odnotowano czerniaka. Wreszcie, mutacja wykryta w 5 ’ UTR, – 34G> T, została wcześniej zgłoszona w rodzinie czerniaka, 25 i tworzy przedwczesne miejsce rozpoczęcia translacji, zmniejszając w ten sposób translację natywnego białka.Pacjent posiadający tę mutację zgłaszał w wywiadzie rodzinnym raka trzustki.

polimorfizm A148T był niespójnie związany z ryzykiem czerniaka, przy czym zwiększone ryzyko czerniaka odnotowano w Polsce (lub 2,53),32, ale nie we Francji, Niemczech czy Islandii.20, 21, 24 nie został dobrze zbadany w raku trzustki. Wykryliśmy częstość alleli 3,1%, podobną do tej w innych badaniach zerowych,20, chociaż nie testowaliśmy grupy kontrolnej. Niemożliwe jest zatem wyciągnięcie wniosków, chociaż niska częstotliwość alleli sugeruje, że istnieje co najwyżej skromne skojarzenie.

CDKN2A jest ustalany jako gen sprawczy w rodzinnych rodzinach raka trzustki.3, 33, 34 to badanie stanowi największe badanie tego genu w niezbrojonej serii pacjentów z rakiem trzustki. Jako takie, istnieje wiele obserwacji w tym badaniu opisowym. Po pierwsze, u pacjentów z rakiem trzustki występuje <1% częstości występowania mutacji linii zarodkowej CDKN2A. Oczywiście, wszystkie probandy raka trzustki nie powinny być badane pod kątem mutacji CDKN2A. Posiadanie w rodzinie czerniaka lub raka trzustki lub osobistego czerniaka w wywiadzie zwiększa jednak prawdopodobieństwo przeniesienia mutacji. Wyniki te nie są zaskakujące, biorąc pod uwagę istniejącą wiedzę na temat rodzin dotkniętych CDKN2A, chociaż należy również zauważyć, że mutacje są powszechne tylko u mniejszości tych wybranych pacjentów w naszym badaniu.

ograniczenia tego badania obejmują ogólną Niską liczbę wykrytych mutacji, co ogranicza siłę szacowania penetracji. Nie byliśmy również w stanie bezpośrednio potwierdzić wielu przypadków raka trzustki lub czerniaka w rodzinach-tylko 33% raka trzustki i 23% czerniaka zostało potwierdzone przez autoportret, dokumentację medyczną, akt zgonu lub patologię. Status palenia u krewnych można było również określić tylko na podstawie raportu probanda w większości przypadków. Mocne strony obejmują wielkość badania, niezbadany charakter rozpoznawania przypadków wśród probantów raka trzustki oraz dostępność dokumentacji elektronicznej u wszystkich pacjentów.

nasze wyniki mogą być przydatne do informowania poradnictwa genetycznego w uzupełnieniu do innych dostępnych źródeł w literaturze, z szacunkami ryzyka wykrycia mutacji dla danych scenariuszy w różnych kombinacjach osobistych i rodzinnych historii czerniaka i raka trzustki (Tabela 3). Nasze liczby dla niektórych grup są bardzo małe, a zatem szacunki są prawdopodobnie nieprecyzyjne, chociaż uważamy, że dostarczają one wcześniej brakujących informacji dla rodzin poza zestawieniem rodzin stwierdzonych głównie dla czerniaka rodzinnego. Na przykład, w tym badaniu, pacjenci, którzy zgłaszali osobiście czerniaka i raka trzustki w wywiadzie, mieli 9,1% (2/22) (95% CI 0-22, 1%) prawdopodobieństwo wystąpienia mutacji w CDKN2A.jednak ci dwaj nosiciele mutacji mieli również historię rodzinną czerniaka, podczas gdy 20 pacjentów z czerniakiem i rakiem trzustki bez historii rodzinnej żadnego z nowotworów nie nosiło mutacji w CDKN2A. wśród pacjentów zgłaszających historię osobistą i rodzinną raka trzustki, 4. 2% nosiło mutacje w CDKN2A, co sugeruje, że rodziny posiadające mutacje w tym genie stanowią tylko niewielką mniejszość rodzinnego raka trzustki.

nie odpowiedzieliśmy ostatecznie na pytanie, czy nosiciele mutacji CDKN2A mają młodszy wiek zachorowania na raka trzustki, ponieważ nasi nosiciele mutacji byli nieco młodsi niż nie-nosiciele (średnio 61,3 vs 65,6 lat), a różnica nie osiągnęła istotności statystycznej (P=0,40). Co najmniej jedno inne badanie również nie wykazało różnicy wieku w momencie rozpoznania.Jeśli wiek jest w ogóle młodszy wśród nosicieli, efekt jest niewielki. Ograniczyliśmy również nasz raport do nie-latynoskich białych pacjentów. Pomocne w przyszłych badaniach będzie rozszerzenie tych analiz na inne populacje w celu ustalenia, czy uzyskane przez nas szacunki mogą być stosowane do pacjentów wszystkich ras.

penetracja raka trzustki u nosicieli CDKN2A—prawie 60% w wieku 80 lat (95% CI 8-86%) – jest wyższa niż wcześniejsze szacunki 15-25% w badaniach z rodziną czerniaka.8, 14 istnieje kilka możliwych wyjaśnień tej różnicy. Może istnieć tendencja do raportowania (nad raportowaniem w kindreds trzustki lub niedostatecznym raportowaniem w kindreds czerniaka), a nasze badanie jest ograniczone przez opieranie się na raporcie proband o raku wśród krewnych. Nie może być również po prostu różnice w naszej badanej próbki w porównaniu z innymi, zwłaszcza w odniesieniu do zagrożeń dla środowiska (np. wysoka częstotliwość palenia). W rzeczywistości różnica w ryzyku dla przewoźników została wykryta tylko wśród osób stale palących. Możliwe jest jednak również, że specyficzne różnice genetyczne w locus CDKN2A lub Genie modyfikującym mogą być związane z różnicami w penetracji, objawiającymi się rakiem trzustki. Zgodnie z naszą wiedzą, jest to pierwsze badanie, w którym opisano penetrację obejmującą stan palenia; informacje te są istotne z punktu widzenia doradztwa genetycznego, ponieważ są potencjalnie modyfikowalnym czynnikiem ryzyka. Ponieważ istnieje niewielka liczba przypadków w rodzinach nosicieli, nie można było przeprowadzić bardziej szczegółowych badań, takich jak czy zaprzestanie palenia zmieniło ryzyko raka trzustki. Jednakże różnica pomiędzy palaczami stale palącymi w połączeniu z wysokim ryzykiem życiowym jest w naszej ocenie wystarczająca do promowania zaleceń dotyczących zaprzestania palenia/unikania palenia wśród przewoźników CDKN2A.

Opublikowane zalecenia dotyczące badań przesiewowych CDKN2A obejmują pacjentów z mnogim (≥3) czerniakiem pierwotnym lub rodziny z co najmniej jednym czerniakiem i dwoma innymi wystąpieniami czerniaka lub raka trzustki w rodzinie, z wskaźnikami wykrywalności mutacji 20-40% w tym zestawieniu.36, 37, 38 zgodnie z tymi zaleceniami dwie z siedmiu (29%) rodzin spełniających kryteria zostały uznane za posiadające mutację w tym badaniu i uważamy, że jest to rozsądny odsetek dla dyskryminujących kandydatów do badań genetycznych. Należy jednak również zauważyć, że większość mutacji nie byłaby utożsamiana z takim podejściem. Rola klinicznych badań genetycznych pod kątem ryzyka raka trzustki jest nadal kontrowersyjna w przypadku braku sprawdzonych metod przesiewowych lub prewencyjnych. Jednakże unikanie/zaprzestanie palenia tytoniu jest prawdopodobnie uzasadnione ze względu na jego ugruntowany wpływ na ryzyko raka trzustki,39, 40 oprócz powszechnie zalecanych regularnych badań skóry i unikania Słońca w celu zmniejszenia ryzyka czerniaka.

wnioski

mutacje linii germinalnej CDKN2A u pacjentów z rakiem trzustki występują rzadko. Osoby noszące takie mutacje częściej zgłaszają czerniaka w wywiadzie osobistym lub rodzinnym oraz raka trzustki w wywiadzie rodzinnym. Prawdopodobieństwo wykrycia mutacji w wywiadzie osobistym i rodzinnym czerniaka i raka trzustki jest zgłaszane do celów poradnictwa genetycznego. Wiek w momencie rozpoznania raka trzustki może być nieco młodszy dla nosicieli mutacji, choć nie osiągnął istotności statystycznej. Penetracja raka trzustki i czerniaka zwiększyła się u nosicieli mutacji, przy szacowanym ryzyku raka trzustki wynoszącym 58% (95% CI 8-86%) w wieku 80 lat i ryzyku czerniaka wynoszącym 39% (95% CI 0-80) w wieku 80 lat u nosicieli mutacji. Penetracja dla przewoźników była wyższa wśród palaczy. Nosiciele mutacji linii zarodkowej w CDKN2A powinni zatem unikać używania tytoniu i powinni być ukierunkowani na badania profilaktyczne i badania przesiewowe.