czasowa przeponowa stymulacja przeponowa vs. standard opieki dla odsadzenia od wentylacji mechanicznej: protokół badania dla randomizowanego badania

BY admin

| 4 listopada, 2021

ustawienie badania

to prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane, otwarte badanie interwencyjne ocenia odsadzenie od MV po ttvdp (leczenie) lub standard opieki (Kontrola). W ramieniu zabiegowym, oprócz standardowej opieki, badanie obejmuje przezskórne wprowadzenie cewnika LIVE® przy użyciu lewego podobojczykowego podejścia do żyły głównej górnej, wychwytywanie lewego i prawego nerwu przeponowego za pomocą elektrod stymulacyjnych i powtarzane codzienne sesje stymulacji przepony prowadzone aż do wyzwolenia z MV. W ramieniu kontrolnym badanie obejmuje tylko standardową opiekę, bez wprowadzania cewnika LIVE® lub jakiegokolwiek pozorowanego leczenia (projekt otwarty). W badaniu pacjenci będą obserwowani aż do udanego wyzwolenia z MV lub przez 30 dni, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Wszyscy badani pacjenci będą monitorowani przez 48 godzin po ekstubacji (lub odłączeniu od MV u pacjentów poddawanych tracheotomii) i usunięciu cewnika LIVE®. Jeśli pacjent badany zostanie ekstubowany w dniu 29 lub 30, 48-godzinna obserwacja wydłuży udział w badaniu do maksymalnie 32 dni po randomizacji. Wszyscy badani pacjenci będą Obserwowani do dnia 30 pod kątem wszystkich poważnych zdarzeń niepożądanych (SAEs), OIOM i przyjęć do szpitala, wypisów i śmiertelności.

niezależnie od ukrytych zmian, badanie to zostanie przeprowadzone w 10 ośrodkach europejskich we Francji i Niemczech. Te uniwersytety i instytucje akademickie oceniają pacjentów w różnych ICU, a także w określonych jednostkach odsadzania. Wszystkie szpitale mają siedzibę doświadczonych zespołów badawczych wykwalifikowanych w zarządzaniu pacjentów krytycznych opieki na SN. Pełna lista uczestniczących ośrodków znajduje się w załączniku.

kryteria kwalifikowalności

przed randomizacją wszyscy uczestnicy badania zostaną poddani badaniu przesiewowemu w celu ustalenia kwalifikowalności. Oceny przesiewowe obejmą badanie fizykalne, historia medyczna, historia leków, parametry życiowe, waga, elektrokardiografia (EKG), badania krwi i tętnicze badania gazowe krwi.

uczestnicy badania zostaną włączeni, jeśli:

mają co najmniej 18 lat
i były na „inwazyjne” MV przez co najmniej 7 dni (pacjenci mogą być intubowane lub tracheotomizowane; protokół nie wiąże się z ingerencją w lokalne procedury dotyczące decyzji i czasu tracheotomii)
i nie powiodło się co najmniej dwie próby wyzwolenia respiratora, zwane dalej” próbami wyzwolenia respiratora ” (VLT); jeden VLT musi być VLT specyficznym dla badania (patrz Kolejne sekcje); samo-ekstubacja lub przypadkowa ekstubacja z późniejszą reintubacją w ciągu 48 godzin jest uważana za nieudaną VLT.

nie można uwzględnić pacjentów, jeśli:

są obecnie na pozaustrojowym utlenianiu membranowym
nie udało się odsączyć od MV z powodu obecnej hyperwolemii
posiadają znane cechy anatomiczne uniemożliwiające cewnikowanie lewej żyły podobojczykowej
mają w przeszłości wrodzoną chorobę serca
klinicznie Jawna zastoinowa niewydolność serca
są obecnie leczeni blokadą nerwowo-mięśniową
czy wcześniej istniejące choroby nerwowo-mięśniowe mogą mieć wpływ na mięśnie oddechowe
mają wysięk opłucnowy zajmujący więcej niż jedną trzecią przestrzeni opłucnej po obu stronach
mają wskaźnik masy ciała ≥40 kg/m2
znane lub podejrzewane porażenie nerwu przeponowego
mieć jakiekolwiek urządzenie elektryczne (wszczepione lub zewnętrzne) potencjalnie podatne na interakcję lub zakłócenia ze strony tymczasowego układu stymulującego przeponę przez żyły, w tym neurologiczne urządzenia stymulujące / stymulujące, rozruszniki serca i defibrylatory
u których stwierdzono bakteremia (posiewy krwi muszą być ujemne przez 48 godzin, aby rozważyć włączenie)
mają aktualną niestabilność hemodynamiczną, sepsę lub wstrząs septyczny
są nieuleczalnie chorzy z 6-miesięczną lub krótszą długością życia lub nie są zobowiązani do pełnej opieki
wiadomo lub podejrzewa się, że jest w ciąży lub w okresie laktacji
biorą aktywny udział w kolejnym badaniu klinicznym
nie może wyrazić zgody na udział lub przynależność do grup szczególnie narażonych.

randomizacja

przydzielenie pacjenta do grupy kontrolnej lub grupy TTVDP będzie wynikiem randomizacji 1: 1 ze zmiennym rozmiarem bloku w każdym ośrodku badawczym przy użyciu systemu Syncrony™ Electronic data capture (EDC) (Wersja 2018.01.02, Syntactx Technologies, Nowy Jork, NY, USA). Funkcja randomizacji Syncrony EDC została zaprojektowana w celu wykorzystania tabeli randomizacji utworzonej przez niezależnego biostatystę przy użyciu SAS 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) zgodnie z wymaganiami zawartymi w protokole badania. Aby zapewnić ukrycie przydziału, Następna randomizacja jest nieznana ośrodkowi badawczemu, dopóki pacjent nie podpisze świadomej zgody, unikalne informacje identyfikujące pacjenta zostaną wprowadzone do EDC, a przycisk randomizacji zostanie naciśnięty przez koordynatora.

maskowanie

jest to badanie otwarte, podczas którego ani pacjenci, ani badacze nie będą zaślepieni na temat grupy leczonej, pierwszorzędowych lub drugorzędowych wyników.

badania ultrasonograficzne przepony zostaną przeprowadzone w celu zapewnienia cech mięśni przepony jako wtórnych wyników w podgrupie uczestniczących miejsc. Analiza zostanie scentralizowana w głównym laboratorium ultrasonograficznym, w którym recenzenci ultrasonograficzni będą zaślepieni na ramieniu zabiegowym (single blind).

Zarządzanie pacjentami z grupy kontrolnej

pacjenci randomizowani do grupy kontrolnej nie otrzymają TTVDP i będą nadal leczeni standardowo u pacjentów, którzy mają trudności z odstawieniem od maciory, zgodnie z procedurami obowiązującymi w badanych miejscach. Pacjenci będą poddawani codziennej ocenie gotowości do odsadzenia, po której, jeśli wynik będzie pozytywny, nastąpi VLT specyficzny dla protokołu, przeprowadzany bez wsparcia ciśnienia i bez dodatniego ciśnienia końcowego wydechowego .

oprócz rutynowych badań wykonywanych zgodnie z procedurami każdego obiektu, zostaną przeprowadzone następujące oceny:

Maksymalne ciśnienie wdechowe (MIP) zgodnie z metodą zaworu jednokierunkowego opisaną przez Mariniego i wsp. I Caruso i in. ; we wszystkich ośrodkach będą stosowane identyczne procedury i urządzenia pomiarowe; MIP będzie mierzony w momencie rejestracji, przed ekstubacją i opcjonalnie co 7 dni
wskaźnik szybkiego płytkiego oddychania (Rsbi), obliczany jako stosunek częstości oddechów do objętości pływów w litrach, jako część VLT specyficznego dla protokołu dziennego lub, gdy jest to niemożliwe, w MV ustawiony na tryb wspomaganego oddychania
wynik oceny sekwencyjnej niewydolności narządów (SOFA) w momencie rejestracji i co 72 h do usunięcia ttvdp
badania ultrasonograficzne przepony w dniu randomizacji, co 3 dni oraz w dniu ekstubacja, w celu pomiaru grubości i zagęszczania membrany (TFdi) i maksymalnej wyprawy membranowej (EXdi); te pomiary obrazowe będą prowadzone zgodnie z procedurą specyficzną dla protokołu, a wyznaczeni pracownicy Ośrodka Badawczego zostaną przeszkoleni i zakwalifikowani do prowadzenia tych badań obrazowych; zaślepiony przegląd wszystkich obrazów ultradźwiękowych membrany zostanie przeprowadzony w głównym laboratorium.

leczenie pacjentów

uczestnicy randomizowani do grupy stymulującej przeponę otrzymają TTVDP, ale w przeciwnym razie będą zarządzani dokładnie tak, jak pacjenci randomizowani do grupy kontrolnej.

protokół interwencji

opis urządzenia

tymczasowy system stymulacji przeponowej (ttvdps, Lungpacer Medical Incorporated, Burnaby, BC, Kanada) obejmuje:

cewnik LIVE®, sterylny, rozmiar 9.5 Francuski, jednorazowy cewnik jednorazowego użytku przypominający typowy poliuretanowy centralny cewnik żylny, zawierający dodatkowo dwa zespoły elektrod skierowanych na lewe (bliższe) i prawe (dystalne) nerwy przeponowe, pojedyncze światło płynu i Główny Kabel zawierający przewody elektryczne, które kończą się na złączu elektrycznym
montowana na wózku Jednostka Sterująca Lungpacer (LCU) z interfejsem użytkownika z Ekranem dotykowym
Kabel pośredni łączący kabel główny i jednostkę sterującą
sterownik ręczny używany do dostarczyć impulsy elektryczne ustawione przez lekarza na sterowniku (rys. 2).

impulsy mają natężenie do 13,5 mA i czas trwania 200-300 µs; mogą być dostarczane z częstotliwością 4 Hz dla procedury mapowania (patrz następna sekcja) I 15 Hz dla samej terapii przeponowej.

terapia przeponowa

w grupie leczonej cewnik LIVE® zostanie wprowadzony do lewej żyły podobojczykowej techniką Seldingera. Prawidłowe ustawienie cewnika zostanie zweryfikowane zgodnie ze standardem opieki w każdej instytucji. Procedura mapowania zostanie przeprowadzona przed każdą sesją terapeutyczną, aby zapewnić odpowiednie wychwytywanie obu nerwów przeponowych i określić progi stymulacji, przy których widoczne lub ręcznie wyczuwalne skurcze przepony pojawiają się w odpowiedzi na impulsy elektryczne. Intensywność zostanie następnie zwiększona do maksymalnego tolerowanego przez pacjenta poziomu. Sesje terapeutyczne będą składać się z 4 zestawów 10 stymulacji podawanych ręcznie przez przeszkolonego członka zespołu. Zestawy stymulacji zostaną oddzielone krótkim okresem odpoczynku w razie potrzeby. Trzy sesje terapeutyczne (łącznie 120 stymulacji) będą prowadzone codziennie (rano, po południu i wieczorem, z nie mniej niż 3 godzinami między sesjami).

przerwanie leczenia

sesje terapeutyczne przeponowe zostaną przerwane, gdy lekarz stwierdzi, że pacjent pomyślnie przeszedł VLT specyficzne dla protokołu i może być oddzielony od respiratora. Jeśli przerwanie leczenia nastąpi przed 30-dniowym zakończeniem badania, cewnik LIVE® nie zostanie usunięty, dopóki pacjent nie spełni kryterium sukcesu odstawienia od piersi (48 godzin od respiratora).

wyniki

pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności jest czas do udanej ekstubacji bez reintubacji w ciągu 48 godzin. u pacjentów z tracheotomizacją pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności jest czas do udanej 24-godzinnej separacji od respiratora bez ponownego połączenia w ciągu następnych 48 godzin.

pierwszorzędowa analiza statystyczna modeluje czas do zdarzenia będącego przedmiotem zainteresowania, tj. udanego odstawienia od piersi, w obecności konkurujących ze sobą zdarzeń, które obejmują zgon lub śmierć.wycofanie podtrzymywania życia. Punkt końcowy jest oceniany w konkurencyjnym modelu przeżywalności ryzyka. Ponadto zostanie zgłoszone wycofanie podtrzymywania życia i zaprzestanie odsadzenia na OIOM z wypisem z OIOM do specjalistycznego ośrodka odsadzeniowego w dniu 30.

drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności są:

czas do pierwszego udanego VLT po randomizacji
różnica w zmianach MIP między grupami badanymi od randomizacji do udanego odsadzenia lub w dniu 30, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej
różnica w zmianach grubości przepony (scentralizowana ślepa ocena ultradźwiękowa) między grupami badanymi od randomizacji do udanego odsadzenia lub w dniu 30, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej
różnica zmian frakcji zgrubienia przepony (scentralizowana ocena ultradźwiękowa) pomiędzy grupami badanymi z randomizacja do udanego odsadzenia lub w dniu 30, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej
dzienny pomiar RSBI.

punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa będą obejmować charakterystykę profilu zdarzeń niepożądanych oraz porównanie rodzaju i częstości występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów randomizowanych do leczenia TTVDP w porównaniu z leczeniem kontrolnym (standard of care). Ta Ocena bezpieczeństwa i plan zarządzania ryzykiem badania są szczegółowo opisane w protokole badania.

należy zauważyć, dodatkowe punkty danych obserwacyjnych będą zbierane, w tym (ale nie wyłącznie) czas do ekstubacji, czas do reintubacji, czas do wypisu z OIOM, czas do wypisu ze szpitala i 30-dniowa śmiertelność z randomizacji.

zdolność rekrutacji i zgoda

obliczyliśmy wielkość próby 88 pacjentów zrandomizowanych 1:1 z 44 pacjentów przewidywanych w każdej grupie (patrz poniżej), którzy zostaną włączeni do badania w ciągu 14 miesięcy. Przed rozpoczęciem jakichkolwiek działań związanych z badaniem każdy pacjent (lub jego prawnie upoważniony przedstawiciel) otrzyma szczegółowe informacje na temat badania przez badacza i zapyta, czy jest zainteresowany udziałem w tym badaniu. Jeśli wyrażą zgodę, zostaną poproszeni o podpisanie formularza świadomej zgody. Uczestnictwo jest dobrowolne i nie wpływa w żaden sposób na standardowe leczenie. Pacjenci badani mogą w każdej chwili zdecydować o zakończeniu udziału w badaniu.

wielkość populacji

wielkość próby potrzebna do wykazania statystycznie istotnej różnicy między leczeniem zależy od odsetka pacjentów, u których pomyślnie odstawiono od piersi, a odsetek pacjentów, u których nastąpiło konkurencyjne ryzyko przed udanym odstawieniem od piersi do 30 dnia (patrz poprzedni punkt „wyniki”). Ponieważ TTVDP jest nowatorską, pierwszą w swoim rodzaju terapią zarówno w ogóle, jak i w populacji pacjentów doświadczających trudnego odstawienia od MV, nie były dostępne oszacowania wielkości efektu ani konkurujących ze sobą zdarzeń. W związku z tym wykorzystano wygodną próbkę, aby umożliwić włączenie i randomizację do 88 badanych pacjentów (44 Na Ramię).

wykorzystując konkurencyjny model ryzyka z testem log rank (PASS 14, NCSS Statistical Software, LLC, Kaysville, UT, USA), ta wielkość populacji daje badaniu 70% mocy do znalezienia statystycznie istotnej różnicy w przypadku dramatycznie dużego efektu leczenia (tj. około 50% pacjentów odsadzonych od maciory, a 34% doświadcza jednego z konkurencyjnych zagrożeń w grupie kontrolnej, vs. 80% odsadzonych od maciory, a 11% doświadcza jednego z konkurencyjnych zagrożeń w grupie TTVDP).

w rezultacie oczekuje się, że całość dowodów wskaże tendencję na korzyść TTVDP (o Profilu zdarzeń niepożądanych nie różniącym się znacząco między grupami), a nie pokaże ostatecznej wyższości.

Uwaga, wersja F protokołu opisana w niniejszym rękopisie jest zmieniana w celu uwzględnienia wyższej niż oczekiwana liczby wypłat z powodu niemożności Wstawienia guidewire: docelowa wielkość populacji zostanie sprowadzona z 88 do 110, z możliwością włączenia dwóch obiektów do celów szkoleniowych. W związku z tym liczba uczestniczących ośrodków zostanie zwiększona z 14 do 22.

przetwarzanie danych

procedury

badanie RESCUE 2 jest zgodne z deklaracją Helsińską i będzie prowadzone zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej. Standaryzowane procedury i specjalne szkolenia będą wymagane jako badacze wybrać uczestników, uzyskać świadomą zgodę, i wykonać działania specyficzne dla protokołu i pomiary, w tym, na przykład, VLTs, pomiary MIP, ultrasonografia membranowa, raportowanie zdarzeń niepożądanych, rejestracja danych i analizy statystyczne.

zarządzanie danymi

zarządzanie danymi zostanie przypisane do dedykowanej organizacji badawczej kontraktowej (Cro), a mianowicie Syntactx Ltd., Bruksela, Belgia. Internetowa Baza Danych EDC Syncrony™ produkowana przez Syntactx Technologies (Nowy Jork, NY, USA) służy do rejestrowania i zarządzania danymi badawczymi oraz zapewnienia ścieżki audytu. Elektroniczny System danych klinicznych został zatwierdzony przed pierwszym użyciem zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi CRO. We współpracy ze sponsorem i CRO opracowano wytyczne dotyczące wypełniania formularza elektronicznego raportu przypadku (eCRF) oraz instrukcje dotyczące elektronicznego wprowadzania danych. Dane EDC mogą być eksportowane do różnych formatów plików do analizy statystycznej. Dane pacjentów są w pełni zanonimizowane, a wszystkie numery badań w celu identyfikacji badanych pacjentów są przechowywane oddzielnie i bezpiecznie z ograniczonym dostępem badaczy i monitorów. Wszystkie zapytania dotyczące danych zostaną rozwiązane przed zablokowaniem bazy danych do analizy pod koniec okresu próbnego.

bezpieczeństwo

obszerne badania przedkliniczne systemu cewników LIVE® zostały przeprowadzone zgodnie ze zharmonizowanymi normami i międzynarodowymi dyrektywami dotyczącymi wyrobów medycznych. Przed przeprowadzeniem testów na ludziach, testy na stanowisku badawczym i na zwierzętach zapewniły, że urządzenie spełnia minimalne wymagania projektowe dla różnych środków, w tym (ale nie wyłącznie) integralności systemu, biokompatybilności, sterylności oraz integralności opakowania/przechowywania. Bezpieczeństwo systemu zostało początkowo Przetestowane w pierwszym badaniu na ludziach, a to badanie RESCUE 2 zoptymalizuje bilans ryzyka / korzyści poprzez (1) wykluczenie pacjentów ze stanami, które mogą zwiększać ryzyko proceduralne lub zmniejszać prawdopodobieństwo skuteczności; (2) Wybór doświadczonych badaczy i doświadczonych zespołów badawczych; (3) szkolenie badaczy w zakresie metod wdrażania protokołu; oraz (4) wykorzystanie doświadczonych specjalistów medycznych do ciągłego monitorowania badanych pacjentów podczas procedur umieszczania cewnika i podczas sesji terapeutycznych.

główny badacz w każdym uczestniczącym ośrodku jest odpowiedzialny za nadzorowanie terminowego i odpowiedniego zgłaszania zdarzeń niepożądanych, niekorzystnych skutków działania urządzeń i wad urządzeń, zgodnie z odpowiednimi definicjami zawartymi w protokole badania. Badacze zgłoszą Sponsorowi badania SAEs i poważne niepożądane skutki działania urządzenia w ciągu 24 godzin od pierwszej wiedzy o zdarzeniu. Każde zgłoszone zdarzenie niepożądane zostanie zakwalifikowane zgodnie z przewidywaniami (wykaz przewidywanych zdarzeń znajduje się w protokole badania) lub nieprzewidziane. Zdarzenie zostanie ocenione przez badacza pod kątem jego związku z urządzeniem lub procedurą (niezwiązane, nieznane, możliwe, prawdopodobne, określone) i ciężkości. Działania niepożądane zostaną zgłoszone na eCRF tak szybko, jak to praktycznie możliwe. W przypadku śmierci związek śmierci z wyrobem medycznym i / lub badaniem zostanie udokumentowany tak dokładnie, jak to możliwe. Badanie jest nadzorowane przez Komitet ds. zdarzeń klinicznych oraz Radę ds. monitorowania danych i bezpieczeństwa.

sponsor badania zgłosi właściwemu organowi krajowemu każdego kraju, w którym prowadzone jest badanie, SAE, poważne, niepożądane działanie wyrobu oraz braki wyrobu, które mogły doprowadzić do SAE.

analiza statystyczna

po skontrolowaniu i zablokowaniu bazy danych Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przez statystyka niezależnego od sponsora i CRO. Plan statystyczny opisany w protokole badania zawiera szczegóły dotyczące obsługi brakujących danych, oceny porównywalności randomizowanych grup i oceny zbiorczych danych zebranych w różnych ośrodkach.

dane z badania będą analizowane tylko raz na koniec badania, a żadne formalne Zasady zatrzymania statystycznego nie pozwalają na wcześniejsze zakończenie tego badania.

grupy analityczne obejmują (1) populację ITT (intent-to-treat), zdefiniowaną jako wszyscy pacjenci, którzy zostali zrandomizowani z grupą badaną zdefiniowaną przez randomizację; (2) populację mitt (modified intent-to-treat), zdefiniowaną jako kompletna grupa kontrolna i podgrupę grupy leczonej ITT z udaną kaniulacją lewej żyły podobojczykowej; oraz (3) populację zgodną z protokołem (PP), tj. podgrupę populacji mITT zdefiniowaną jako pacjenci, którzy ukończyli co najmniej 75% protokołu-wymagane stymulacje w co najmniej jednym nerwie przeponowym. Boczna stymulacja nerwu frenowego może zmieniać się od lewej do prawej lub może wystąpić w obu nerwach frenowych.

statystyki opisowe dla zmiennych ciągłych obejmują liczbę obserwacji, średnią, odchylenie standardowe, minimum, medianę i maksimum. Statystyki opisowe dla zmiennych kategorycznych będą obejmować liczbę i procent w każdej kategorii z całkowitej liczby obserwowanych odpowiedzi. Wartości p zostaną uznane za istotne statystycznie, jeśli dwustronna wartość p wynosi ≤0,05, o ile nie określono inaczej. Gdy średnia arytmetyczna okaże się nie być odpowiednią miarą tendencji centralnej, rozważane będą alternatywne statystyki (np. mediana, przedział międzykwartylowy). Gdy rozkład zmiennej nie wspiera stosowania statystyki parametrycznej, można wdrożyć podejścia nieparametryczne lub transformacje danych. Jeśli transformacje danych są wykorzystywane, zostaną one określone w końcowym raporcie z badania klinicznego.

jeśli chodzi o pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności (czas do udanej ekstubacji bez reintubacji w ciągu następnych 48 godzin), hipoteza zerowa stwierdza skumulowaną częstość występowania do dnia 30 dla udanego odsadzenia jest taka sama u pacjentów randomizowanych do grup terapeutycznych lub kontrolnych. Podstawowa analiza statystyczna zostanie przeprowadzona na populacji mITT i będzie modelować czas do zdarzenia zainteresowania w obecności konkurencyjnych zdarzeń, które obejmują śmierć i wycofanie podtrzymywania życia. Ponadto zostanie ocenione zaprzestanie odsadzenia na OIOM z wypisem z OIOM do specjalistycznego obiektu odsadzeniowego. Pacjenci, którzy nie spełnią żadnego z punktów końcowych do końca obserwacji, zostaną ocenzurowani w momencie przerwania lub zakończenia badania. Podstawowy model statystyczny wykorzysta funkcję skumulowanej częstości występowania. Interesujące Zdarzenie, udane odsadzenie, zostanie porównane między randomizowanymi grupami za pomocą testu Graya. Prawdopodobieństwa zostaną podsumowane dla pomyślnego odsadzenia i każdego konkurującego zdarzenia na czas trwania badania. 95% przedziały ufności zostaną podane dla prawdopodobieństwa po 30 dniach. Ponadto statystyki opisowe będą przygotowywane przez randomizowaną grupę za czas do pomyślnego odsadzenia w dniach.

wszyscy pacjenci z ITT zostaną włączeni do analizy pierwszorzędowego punktu końcowego bezpieczeństwa. Dokładny test Fishera zostanie użyty do porównania liczby pacjentów ze zdarzeniem lub w kategorii zdarzeń z całkowitej liczby pacjentów randomizowanych między grupami jako narzędzie do zrozumienia profilu zdarzeń niepożądanych związanych z TTVDP w porównaniu do kontroli.

monitorowanie, audyt i strategia mająca na celu poprawę przestrzegania protokołu

zdarzenia niepożądane są przeglądane przez monitor medyczny w celu ustalenia, czy zdarzenie niepożądane jest poważne i identyfikacji SAE, które są nieprzewidziane. SAE są dalej orzekane przez niezależny Komitet ds. zdarzeń klinicznych w odniesieniu do związku z wyrobem lub procedurą. Ponadto Rada ds. monitorowania danych i bezpieczeństwa okresowo dokonuje przeglądu danych z badania i może zalecić wcześniejsze zakończenie badania ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa. Rutynowy audyt CRO został przeprowadzony na początku badania, a drugi zostanie przeprowadzony przed jego zakończeniem.

zarządzanie danymi, monitorowanie i audyt zapewni niezależny CRO. eCRFs zostanie zweryfikowany przez monitor kliniczny wyznaczony przez CRO, który określi akceptowalność w odniesieniu do integralności, kompletności i dokładności danych. Zapytania będą generowane z powodu pominięć, przyczyn brakujących danych, poprawek i wyjaśnień. Monitory przeprowadzą weryfikację danych źródłowych oraz przegląd procesów świadomej zgody i procedur badawczych. Oprócz CRO, sponsor badania może przeprowadzać zapowiedziane lub niezapowiedziane wizyty monitorujące lub audyty badanych obiektów.

przedstawiciele sponsora są odpowiedzialni za bieżące wsparcie witryny, które obejmuje przekwalifikowanie w przypadku pojawienia się wzorca dotyczącego przestrzegania protokołu. Spotkania śledczych odbywają się raz w roku, a rutynowe biuletyny są dostarczane do miejsc dochodzeniowych. Mini protokoły kieszonkowe zostały dostarczone do miejsc, a także narzędzia szkoleniowe dotyczące wspólnych procedur. Przedstawiciele sponsora przeprowadzają również przeglądy przypadków pacjentów z badaczami terenu w celu rozwiązania wszelkich problemów. W trakcie procesu monitorowania sponsor jest powiadamiany o wszelkich odchyleniach od protokołu i ocenia przyczynę odchyleń oraz decyduje, czy konieczna jest zmiana protokołu lub czy konieczne są działania naprawcze, aby zapobiec ponownemu wystąpieniu tych odchyleń. Przekwalifikowanie jest prowadzone przez sponsora, jeśli jest to uzasadnione, ponieważ przedstawiciele sponsora angażują się w każde miejsce dochodzenia.

Etyka, poprawki i upowszechnianie

badanie RESCUE 2 zostało etycznie zatwierdzone przez właściwe organy instytucjonalne w dwóch uczestniczących krajach. We Francji globalne Zezwolenie właściwe dla wszystkich ośrodków badawczych zostało udzielone przez Comité de Protection des Personnes Sud-Est Vi, Clermont-Ferrand, Francja (decyzja z dnia 9 listopada 2017 r.) oraz przez właściwy organ (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé) w dniu 3 czerwca 2017 r. W Niemczech badanie zostało zatwierdzone przez Centralny Komitet Etyki RWTH Aachen (14 sierpnia 2017 r.), który jest odpowiedni dla każdego uczestniczącego ośrodka, oraz właściwy organ (Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)) 1 września 2017 r.

badanie RESCUE 2 jest publicznie zarejestrowane w ClinicalTrials.gov bazy danych (NCT03096639) oraz europejskiej bazy danych o wyrobach medycznych (Eudamed CIV-17-06-020004).

po przejrzeniu danych, rozwiązaniu wszystkich zapytań i zakończeniu ścieżki audytu bazy danych zgodnie z planem zarządzania danymi protokołu, baza danych zostanie zablokowana i przeprowadzona wstępnie zaplanowana analiza statystyczna. Wyniki będą prezentowane na konferencjach krajowych i międzynarodowych oraz przekazywane do recenzowanych czasopism. Możliwe są komunikaty prasowe po publikacji.

Substudies

uczestniczące centra mogą przeprowadzać substudies, pod warunkiem, że (1) nie występuje ingerencja w protokół podstawowy; (2) uzyskuje się zatwierdzenie przez lokalną instytucjonalną komisję rewizyjną; oraz (3) komitet sterujący i sponsor akceptują propozycję zgodnie z jej oryginalnością, wykonalnością i znaczeniem. Obecnie badane są substudia z tomografią impedancji elektrycznej, magnetyczną stymulacją nerwów przeponowych, mechaniką i zmiennymi układu oddechowego oraz pomiarami ciśnienia transpulmonarnego. Publikacja podstudii, w jakiejkolwiek formie, nie nastąpi do czasu opublikowania wyników badania podstawowego.