Dystonia reagująca na DOPĘ

czy jesteś pewien, że twój pacjent ma dystonię reagującą na DOPĘ? Jakie są typowe wyniki tej choroby?

Dystonia jest równoczesnym trwałym skurczem mięśni agonistycznych i antagonistycznych. Dotknięte kończyny mogą przyjmować zniekształcone lub bolesne postawy. Zrównoważony przykurcz wytwarza stałą postawę, podczas gdy ten, który jest niezrównoważony, powoduje powolny, skręcający się ruch części ciała, który często skutkuje stałą ekstremalną postawą.

dystonia reagująca na DOPA (DRD; znana również jako dziedziczna postępująca dystonia z wyraźnymi fluktuacjami dobowymi lub autosomalnie dominujący niedobór cyklohydrolazy 1 guanozyny (GTP) lub choroba Segawa) jest jedną z podstawowych dystonii, w której dystonia jest dominującą cechą.

najczęstszymi objawami są:

Dystonia nogi lub stopy (może być jednostronna)

wahania dobowe; objawy nasilają się wieczorem i znacznie poprawiają się rano

znakomita reakcja na małą dawkę lewodopy

dodatkowe objawy

drżenie

dystonie ogniskowe ramienia lub ręki

dystonia szyjna (kręcz lub retrocollis)

słaba koordynacja, opóźniony i niezręczny chód

cechy parkinsonizmu

objawy neuropsychiatryczne, w tym depresja i wahania nastroju

jaka inna choroba/stan dzieli niektóre z tych objawów?

pacjenci z DRD są często błędnie diagnozowani z porażeniem mózgowym z powodu obecności gwałtownych odruchów kończyn dolnych i klonu, chociaż odpowiedzi podeszwowe są zwykle normalne w DRD. Dystoniczne grzbietowe przedłużenie dużych palców (znak palca prążkowatego) zostało zdezorientowane jako odpowiedź podeszwowa.

rozpoznanie różnicowe dystonii jest szerokie. Dystonia dzieli się klasycznie na przyczyny pierwotne i wtórne.

Primary dystonias

DOPA-responsive dystonia

Idiopathic torsion dystonia (associated with
DYT1 mutation)

Secondary dystonias

Structural

Periventricular leukomalacia

Stroke

Tumor

Metabolic

Tyrosine hydroxylase deficiency

Seriapterin reductase deficiency

Lesch-Nyhan syndrome

Methylmalonic acidemia

Mitochondrial encephalopathy

Wilson diseasee

Metachromatic leukodystrophy

Glutaric aciduria

Gangliozydozy

neurodegeneracyjne

parkinsonizm młodzieńczy

młodzieńcza choroba Huntingtona

atrofia Spinocerebellar

atrofia Pallidolusyjska w zębach zębowych

toksyny

antagoniści receptora dopaminowego

psychogenne

co spowodowało rozwój tej choroby w tym czasie?

DRD zazwyczaj występuje w pierwszej dekadzie życia.

jakie badania laboratoryjne należy zlecić, aby potwierdzić diagnozę? Jak należy interpretować wyniki?

aby odróżnić DRD od innych zaburzeń metabolicznych, pomocne jest kilka testów diagnostycznych.

analiza genu mutacji genu GTPCH1 jest najbardziej definitywnym testem; heterozygotyczne mutacje obejmują obszar 30 kb z sześcioma eksonami. Jeśli analizy genetyczne nie wykazują mutacji, ważne jest, aby upewnić się, czy analiza obejmowała sekwencjonowanie całego genu.

analiza płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) wykazała znaczny spadek poziomu kwasu homowanilinowego (HVA), normalnego lub niskiego poziomu kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA) oraz zmniejszoną tetrahydrobiopterynę (BH4) i neopterynę.

sugerowano test obciążenia fenyloalaniną w celu wykrycia zarówno dotkniętych, jak i niemanifestujących nosicieli genu GTPCH1. Czułość i swoistość tego testu obciążenia zostały jednak zakwestionowane.

zmniejszona (<30%) aktywność cyklohydrolazy GTP jest mierzalna w obwodowych jednojądrzastych komórkach krwi i fibroblastach.

rozpoznanie niedoboru hydroksylazy tyrozynowej potwierdza analiza genetyczna i testy biochemiczne wykazujące obniżony poziom dopaminy, noradrenaliny, HVA i MHPG w płynie mózgowo-rdzeniowym, przy normalnym poziomie 5-HIAA, biopteryny i neopteryny. Objawy kliniczne u pacjentów z mutacjami hydroksylazy tyrozynowej lub reduktazy seriapterynowej są zwykle bardziej złożone, obejmujące opóźnienie psychomotoryczne, hipotonię i kryzysy okulistyczne.

czy badania obrazowe byłyby pomocne? Jeśli tak, to które?

rutynowe wyniki obrazowania są zwykle normalne.

neuroobrazowanie za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej fluorodopa lub tomografii komputerowej z emisją pojedynczego fotonu za pomocą beta CIT jest czasami pomocne w odróżnieniu DRD od parkinsonizmu młodocianego

gęstość terminali presynaptycznych jest normalna w DRD i zmniejszona w parkinsonizmie młodocianym.

jeśli jesteś w stanie potwierdzić, że u pacjenta występuje dystonia reagująca na DOPA, jakie leczenie należy rozpocząć?

karbidopa/lewodopa jest leczeniem podstawowym. Karbidopa jest obwodowym inhibitorem dekarboksylazy DOPA, który blokuje obwodową przemianę lewodopy w dopaminę. Dawkowanie zależy od składnika lewodopy i zaleca się stosowanie tabletek karbidopy/lewodopy 25/100 mg.

dawka początkowa wynosi 1 mg/kg mc./d lewodopy podzielonej na trzy dawki. Dawkę należy zwiększać w zależności od skuteczności lub działań niepożądanych. Większość pacjentów wymaga 4-5 mg / kg mc./d, chociaż niektórzy sugerują dawki do 10 mg/kg mc. / d.

karbidopę i lewodopę należy przyjmować co najmniej 30 minut przed posiłkiem lub 60 minut po posiłku, aby uniknąć konkurencji z innymi aminokwasami w zakresie wchłaniania z przewodu pokarmowego. Jeśli działania niepożądane są niepokojące, dodatkową karbidopę można podać 30 minut przed podaniem lewodopy. Tabletki można rozgnieść i rozpuścić w soku pomarańczowym lub roztworze kwasu askorbinowego i zużyć w ciągu 24 godzin.

dawka triheksyfenidylu wynosi 0, 5 mg / d u małych dzieci i 1 mg / d u starszych dzieci.

u pacjentów z homozygotycznymi lub heterozygotycznymi mutacjami GTPCH1 może być konieczna dodatkowa suplementacja BH4 i prekursorem serotoniny (5-hydroksytryptofanu).

ponieważ u pacjentów z chorobą Segawy występuje dramatyczna odpowiedź na leczenie lewodopą, wszystkie dzieci z dystonią powinny otrzymać badanie z zastosowaniem tego leku.

jakie są działania niepożądane związane z każdą opcją leczenia?

działania niepożądane karbidopy i lewodopy obejmują senność, nudności/wymioty, ortostazę, dyskinezy i omamy.

skutki uboczne triheksyfenidylu obejmują suchość w ustach, nudności, zaparcia, senność.

jakie są możliwe skutki dystonii reagującej na DOPĘ?

u pacjentów z dobrą odpowiedzią na lewodopę zwykle przebieg jest stabilny, bez długotrwałych działań niepożądanych, takich jak zjawisko „on-off” obserwowane w chorobie Parkinsona.

chociaż spontaniczne remisje występują niezbyt często, po kilku latach leczenia sugerowano powolne odstawienie leku w celu oceny konieczności długotrwałego leczenia.

co powoduje tę chorobę i jak często?

prezentacja jest zazwyczaj w pierwszej dekadzie życia. Warunek dotyczy kobiet więcej niż mężczyzn (4: 1 w niektórych seriach). Dziedziczona jest w układzie autosomalnym dominującym.

odpowiednią mutacją jest gen GTPCH1 na chromosomie 14, który koduje cyklohydrolazę GTP 1. Nowe mutacje są powszechne, a penetracja kliniczna jest niekompletna

w rodzinach występuje zmienna ekspresja.

jak te patogeny/geny / ekspozycja powodują chorobę?

GCH1 koduje cyklohydrolazę GTP 1, która katalizuje syntezę tetrahydrobiopteryny. Tetrahydrobiopteryna jest krytycznym kofaktorem hydroliazy tyrozynowej, która jest enzymem ograniczającym szybkość w syntezie dopaminy i kilku innych enzymów biorących udział w syntezie amin biogennych.

jakie są dowody?

Gordon, N. „choroba Segawy: dystonia reagująca na dopę”. Int J Clin Pract. vol. 62. 2008. 2010-01-24 12: 43: 43

Asmus, F, Gasser, T. „Dystonia-Plus syndromes”. Eur J Neurol. vol. 17. 2010. 37-45

Segawa, M. „dziedziczna postępująca dystonia z wyraźnymi fluktuacjami dobowymi”. Brain Dev. vol. 33. 2011. 195-201

trwające kontrowersje dotyczące etiologii, diagnostyki, leczenia

ciekawym naukowym pytaniem jest, dlaczego delecja dopaminy w chorobie Segawy powoduje dystonię, podczas gdy u osób starszych zwykle powoduje objawy parkinsonizmu. Jednym z potencjalnych wyjaśnień jest różnicowy wpływ dopaminergiczny na składniki prążkowia i matrycy. Ponadto, chociaż BH4 jest również kofaktorem hydroksylazy tryptofanu i hydroksylazy fenyloalaniny, jego pierwotny wpływ na hydroksylazę tyrozynową jest prawdopodobnie spowodowany większym powinowactwem do tego enzymu.