Incruse Ellipta 55 mikrogramów proszek do inhalacji, wstępnie dozowany

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, leki przeciwcholinergiczne, kod ATC: R03BB07

mechanizm działania

bromek Umeklidyny jest lekiem długo działającym.antagonista receptora muskarynowego (określany również jako lek przeciwcholinergiczny). Jest to pochodna chinuklidyny, która jest antagonistą receptora muskarynowego o aktywności w wielu podtypach receptora muskarynowego cholinergicznego. Bromek umeklidyny wywiera działanie rozszerzające oskrzela poprzez kompetycyjne hamowanie wiązania acetylocholiny z muskarynowymi receptorami cholinergicznymi w mięśniach gładkich dróg oddechowych. W modelach przedklinicznych wykazuje on powolną odwracalność podtypu ludzkiego receptora muskarynowego m3 oraz długi czas działania In vivo, gdy jest podawany bezpośrednio do płuc.

działanie farmakodynamiczne

w 6-miesięcznym badaniu fazy III (DB2113373) Incruse Ellipta powodowało istotną klinicznie poprawę w czynności płuc w porównaniu z placebo (mierzoną natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy ) w ciągu 24 godzin po podaniu raz na dobę, co było widoczne po 30 minutach od podania pierwszej dawki (poprawa w porównaniu z placebo o 102 mL, p<0, 001*). Średnia maksymalna poprawa wartości FEV1 w ciągu pierwszych 6 godzin po podaniu w porównaniu do placebo wynosiła 130 ml (p<0, 001*) w 24. tygodniu. Nie było dowodów na tachyfilaksję w działaniu produktu Incruse Ellipta w czasie.

elektrofizjologia serca

wpływ umeklidynium w dawce 500 mikrogramów (wcześniej dozowanej) na odstęp QT oceniano w badaniu QT kontrolowanym placebo i moksyfloksacyną, przeprowadzonym przez 103 zdrowych ochotników. Po wielokrotnym podawaniu umeklidynium w dawce 500 mikrogramów raz na dobę przez 10 dni nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QT (skorygowanego metodą Fridericia) ani wpływu na częstość akcji serca.

skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

skuteczność kliniczna produktu Incruse Ellipta podawanego raz na dobę oceniano u 904 dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali bromek umeklidyny lub placebo w dwóch kluczowych badaniach klinicznych III Fazy z klinicznym rozpoznaniem POChP; badaniu trwającym 12 tygodni (AC4115408) i badaniu trwającym 24 tygodnie (DB2113373).

Kluczowe Badania Skuteczności:

wpływ na czynność płuc

w obu głównych 12-tygodniowych i 24-tygodniowych badaniach produkt Incruse Ellipta wykazał statystycznie istotną i klinicznie istotną poprawę czynności płuc (zdefiniowaną przez zmianę wartości FEV1 w stosunku do wartości początkowych, odpowiednio w 12.i 24. tygodniu, co było głównym punktem końcowym skuteczności w każdym badaniu) w porównaniu z placebo (patrz Tabela 1). Działanie rozszerzające oskrzela po zastosowaniu produktu Incruse Ellipta w porównaniu z placebo było widoczne po pierwszym dniu leczenia w obu badaniach i utrzymywało się przez 12-tygodniowy i 24-tygodniowy okres leczenia.

nie stwierdzono osłabienia działania rozszerzającego oskrzela w czasie.

Tabela 1: Minimalna wartość FEV1 (ml) w 12. i 24. tygodniu (pierwszorzędowy punkt końcowy)

mcg = mikrogramy

1.średnia najmniejszych kwadratów (95% przedział ufności)

Incruse Ellipta wykazała statystycznie istotną większą poprawę średniej ważonej FEV1 w stosunku do wartości wyjściowych w ciągu 0-6 godzin po podaniu w 12.tygodniu w porównaniu z placebo (166 ml, p<0, 001) w głównym badaniu trwającym 12 tygodni. Produkt Incruse Ellipta wykazał większą poprawę średniej ważonej wartości FEV1 w stosunku do wartości wyjściowych w ciągu 0-6 godzin po podaniu dawki w 24.tygodniu w porównaniu z placebo (150 ml, p<0, 001*) w 24-tygodniowym badaniu kluczowym.

objawy

duszność:

w 12-tygodniowym badaniu nie wykazano statystycznie istotnej poprawy w skali TDI w 12.tygodniu w grupie produktu Incruse Ellipta (1,0 jednostek, p=0,05) w porównaniu z placebo. W badaniu trwającym 24 tygodnie wykazano statystycznie istotną poprawę w porównaniu z placebo w ogniskowej punktacji TDI w 24.tygodniu dla produktu Incruse Ellipta (1, 0 jednostek, p<0, 001).

w badaniu trwającym 12 tygodni odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź z co najmniej minimalną istotną klinicznie różnicą (mcid) wynoszącą 1 jednostkę ogniskowej punktacji TDI był większy dla produktu Incruse Ellipta (38%) w porównaniu z placebo (15%). Podobnie, w 24-tygodniowym badaniu większy odsetek pacjentów osiągnął ≥1 punktową punktację TDI dla produktu Incruse Ellipta (53%) w porównaniu z placebo (41%) W 24.tygodniu.

jakość życia związana ze zdrowiem:

Incruse Ellipta wykazał również statystycznie istotną poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem, mierzoną za pomocą St. Kwestionariusz oddechowy George ’ a (SGRQ), na co wskazuje zmniejszenie całkowitej punktacji SGRQ w 12.tygodniu w porównaniu z placebo (-7,90 jednostek, p<0,001) w 12-tygodniowym badaniu. W badaniu trwającym 24 tygodnie wykazano większą poprawę w porównaniu z placebo w odniesieniu do zmiany całkowitej punktacji SGRQ w 24.tygodniu dla produktu Incruse Ellipta (-4, 69 jednostek, p<0, 001∗).

odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na co najmniej MCID w skali SGRQ (definiowanej jako zmniejszenie o 4 jednostki w stosunku do wartości wyjściowych) w 12.tygodniu był większy dla produktu Incruse Ellipta 55 mikrogramów (44%) w porównaniu z placebo (26%) W badaniu trwającym 12 tygodni. Podobnie, większy odsetek pacjentów osiągnął co najmniej MCID dla produktu Incruse Ellipta w 24. tygodniu (44%) w porównaniu z placebo (34%) w badaniu trwającym 24 tygodnie.

zaostrzenia POChP

w 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z objawową POChP, produkt Incruse Ellipta zmniejszał ryzyko umiarkowanego / ciężkiego zaostrzenia POChP o 40% w porównaniu z placebo (analiza czasu do pierwszego zaostrzenia; współczynnik ryzyka 0, 6; 95% CI: 0, 4; 1, 0; p=0, 035*). Prawdopodobieństwo wystąpienia zaostrzenia u pacjentów otrzymujących produkt Incruse Ellipta w 24. tygodniu wynosiło 8,9% w porównaniu z 13,7% w grupie placebo. Badania te nie były specjalnie zaprojektowane do oceny wpływu leczenia na zaostrzenia POChP, a pacjenci zostali wycofani z badania w przypadku wystąpienia zaostrzenia.

stosowanie produktu leczniczego doraźnego

w badaniu trwającym 12 tygodni lek Incruse Ellipta statystycznie istotnie zmniejszał stosowanie leku doraźnego z salbutamolem w porównaniu z placebo (średnio zmniejszenie o 0, 7 razy na dobę w tygodniach 1-12, p=0, 025) i wykazywał większy odsetek dni, w których nie było potrzebne leczenie doraźne (średnio 46, 3%) w porównaniu z placebo (średnio 35, 2%; nie przeprowadzono formalnej analizy statystycznej tego punktu końcowego). W 24-tygodniowym badaniu dotyczącym leczenia produktem Incruse Ellipta średnia (SD) zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w liczbie uderzeń salbutamolu podawanego doraźnie w ciągu 24-tygodniowego okresu leczenia wynosiła -1, 4 (0, 20) dla placebo i -1, 7 (0, 16) dla produktu Incruse Ellipta (różnica = -0, 3; 95% CI: -0, 8; 0, 2; p=0, 276). Pacjenci otrzymujący produkt Incruse Ellipta mieli większy odsetek dni, w których nie było potrzebne leczenie ratunkowe (średnio 31,1%) w porównaniu z placebo (średnio 21,7%). Nie przeprowadzono formalnych badań statystycznych dotyczących tego punktu końcowego.

wspierające badania skuteczności

w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, trwającym 52 tygodnie badaniu (CTT116855, IMPACT) z udziałem 10 355 dorosłych pacjentów z objawową POChP i 1 lub więcej umiarkowanymi lub ciężkimi zaostrzeniami w wywiadzie w okresie poprzedzających 12 miesięcy, leczenie flutykazonu furoinianem/umeklidynium/wilanterolem (FF/UMEC/VI 99/55/22 mikrogramy) raz na dobę w postaci pojedynczego inhalatora lek porównywano z flutykazonu furoinianem/wilanterolem (FF/vi 99/22 mikrogramy) raz na dobę w postaci pojedynczego inhalatora. Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń w trakcie leczenia u pacjentów leczonych FF/UMC/VI w porównaniu z FF/VI. średnia roczna częstość występowania zaostrzeń wynosiła 0, 91 i 1, 07 odpowiednio dla FF/UMEC/VI i FF/VI (Współczynnik częstości: 0, 85; 95% CI: 0, 80; 0, 90; P<0, 001).

w 52.tygodniu obserwowano statystycznie znamienną poprawę średniej zmiany najmniejszych kwadratów (LS) w stosunku do wartości wyjściowych wartości minimalnej wartości FEV1 dla FF/UMEC/VI w porównaniu z FF/VI (średnia zmiana: +94 mL vs. -3 mL; różnica w leczeniu: 97 mL; 95% CI: 85, 109; p<0, 001).

w dwóch 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo (200109 i 200110), dodanie produktu Incruse Ellipta do flutykazonu furoinianu/wilanterolu (FF/VI) (92/22 mikrogramy) raz na dobę u dorosłych pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP, spowodowało statystycznie istotną i klinicznie istotną poprawę pierwszorzędowego punktu końcowego FEV1 w dniu 85 w porównaniu do placebo plus FF/VI (124 mL 95% CI: 93, 95% CI: 91, 152; P<0, 001).

poprawę czynności płuc potwierdzono zmniejszeniem stosowania salbutamolu w okresie od 1 do 12 tygodni (-0.4 razy na dobę (95% CI: -0, 7; -0, 2; p<0, 001) I -0, 3 razy na dobę (95% CI: -0, 5; -0, 1; P=0, 003)) w porównaniu z placebo plus FF/VI, ale poprawa SGRQ w 12.tygodniu nie była statystycznie istotna (200109) lub klinicznie istotna (200109 i 200110). Krótki czas trwania tych dwóch badań i ograniczona liczba zaostrzeń wykluczają jakiekolwiek wnioski dotyczące dodatkowego wpływu produktu Incruse Ellipta na częstość zaostrzeń POChP.

w tych badaniach nie stwierdzono nowych działań niepożądanych Po dodaniu produktu Incruse Ellipta do FF / VI.

populacja dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Incruse Ellipta we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

*w tym badaniu zastosowano procedurę testowania statystycznego, a porównanie to znajdowało się poniżej porównania, które nie osiągnęło istotności statystycznej. W związku z tym nie można wywnioskować istotności statystycznej tego porównania.