inhibitory JAK:profil skuteczności i bezpieczeństwa leczenia u pacjentów z łuszczycą

Streszczenie

szlaki kinazy Janusowej (jak) są kluczowymi mediatorami w immunopatogenezie łuszczycy. Leczenie łuszczycy ewoluowało wraz z pojawieniem się terapii celowanych, które hamują określone składniki prozapalnej kaskady łuszczycy. Inhibitory JAK badano we wczesnych fazach badań u pacjentów z łuszczycą, a dane są obiecujące dla tych leków jako potencjalne możliwości leczenia. Tofacitynib, doustnie lub miejscowo podawany inhibitor JAK1 i jak3, oraz ruksolitynib, miejscowo stosowany inhibitor JAK1 i jak2, były najszerzej badane w łuszczycy i oba te objawy poprawiały objawy kliniczne łuszczycy. Dodatkowe inhibitory JAK1 lub jak3 są badane w badaniach klinicznych. W badaniach III fazy w reumatoidalnym zapaleniu stawów tofacytynib okazał się skuteczny u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na inhibitory czynnika martwicy nowotworu, metotreksat w monoterapii lub leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby. Oczekuje się na wyniki badań III fazy dla tych terapii w łuszczycy, a leki te mogą stanowić ważne alternatywy dla pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na aktualnie dostępne leki. Konieczne są dalsze badania w ramach długoterminowych badań klinicznych, aby zweryfikować ich przydatność w leczeniu łuszczycy i ocenić ich bezpieczeństwo w tej populacji pacjentów.

1. Wprowadzenie

łuszczyca jest przewlekłą zapalną chorobą skóry, która dotyka 3% populacji Stanów Zjednoczonych . Objawia się jako dobrze rozgraniczone, łuszczące się plamy na skórze i jest związane z łuszczycowym zapaleniem stawów i innymi chorobami współistniejącymi . Wybór leczenia łuszczycy zmienia się w zależności od ciężkości i stopnia zaangażowania skóry. Miejscowe terapie są zarezerwowane dla łagodnych lub zlokalizowanych chorób, podczas gdy fototerapia i terapie systemowe są stosowane dla osób z umiarkowaną do ciężkiej choroby. Ograniczenia przy rozszerzonym stosowaniu tradycyjnych doustnych terapii systemowych obejmują nieoptymalną skuteczność, powolny początek działania terapeutycznego, toksyczność i teratogenność; ograniczenia te napędzały stosowanie terapii celowanych w czołówce leczenia przewlekłych chorób zapalnych, takich jak łuszczyca, łuszczycowe zapalenie stawów (PsA) i reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) . W ciągu ostatniej dekady środki biologiczne ukierunkowane na określone składniki szlaku czynnika martwicy nowotworu (TNF-) zyskały szerokie zastosowanie w leczeniu łuszczycy, ponieważ osiągnęły szybką poprawę kliniczną przy minimalnych skutkach ubocznych w wielu badaniach klinicznych i trwających badaniach . Jednak wysokie koszty, potencjalne ryzyko zdarzeń niepożądanych, i brak trwałych efektów u niektórych pacjentów napędzane dalsze poszukiwania alternatywnych terapii, które celują w różne składniki kaskady zapalnej łuszczycy.

dokładny mechanizm łuszczycy nie jest jeszcze w pełni poznany. Cytokiny i czynniki wzrostu, takie jak interleukina (IL)-1, IL-6, IL-12, IL-17, IL-20, IL-23, interferon (IFN) – i TNF – w nieprawidłowo regulowanych szlakach Th1 i Th17, były zaangażowane jako kluczowe mediatory w immunopatogenezie łuszczycy poprzez pobudzanie aktywacji i proliferacji keratynocytów naskórka . Po zidentyfikowaniu zwiększonej aktywności białkowej kinazy tyrozynowej w chorobach immunologicznych opracowano środki terapeutyczne skierowane na białkowe kinazy tyrozynowe, które są skutecznymi i dobrze tolerowanymi lekami . Rodzina kinaz Janus jest podgrupą białkowych kinaz tyrozynowych. Badania przedkliniczne zidentyfikowały szereg cytokin zaangażowanych w kaskadę zapalną łuszczycy, które wykorzystują szlak sygnałowy kinazy rodziny Janus (JAK).

w artykule omówiono molekularny szlak kaskady sygnałowej JAK-STAT i mechanizm działania inhibitorów JAK. Badamy również szczegółowo skuteczność i bezpieczeństwo leczenia obecnie dostępnych inhibitorów JAK w leczeniu łuszczycy. Krótko omawiamy również dostępne obecnie dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa leczenia w innych przewlekłych chorobach o podłożu immunologicznym, takich jak RZS i wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC).

2. Szlak sygnałowy Jak-Stat

sygnalizacja receptora cytokin obejmuje szlaki takie jak Szlak jak-STAT i kaskada kinazy MAP . Rodzina JAK składa się z czterech członków: JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2. Aktywowane cytokinami, oligomeryzowane receptory rekrutują Intracytoplasmic jak do wiązania w parach. Dimeryzowany autofosforylan Jaksa i stają się aktywowane później (ryc. 1). Aktywowane jak modyfikują receptory i umożliwiają Wiązanie się STAT. Aktywowane statystyki dimeryzują i translokują się do jądra komórkowego, aby wpływać na transkrypcję DNA, regulując w ten sposób ekspresję genów . Różne kombinacje par JAK rekrutują różne białka STAT, z których istnieje do sześciu typów, co pozwala na szeroki zakres działań następczych obserwowanych w szlakach jak-STAT . Szlaki jak-STAT aktywują lub tłumią transkrypcję szerokiego wachlarza genów wpływających na wzrost komórek i apoptozę, takich jak SOCS, NMI, Bcl-XL, P21, MYC i NOS2 . Jednak JAKs kojarzy się ze specyficznymi receptorami cytokin i dlatego wpływa na różne aspekty rozwoju i funkcji komórek odpornościowych. JAK1 jest związany z receptorami IFN, IL-6, IL-10 i receptorami zawierającymi wspólne łańcuchy . JAK2 jest zaangażowany głównie w receptory krwiotwórcze, a także IL-12 i IL-23. Po dimeryzacji za pomocą JAK1, JAK3 działa selektywnie na receptory zawierające wspólny łańcuch, które obejmują IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 i IL-21, które są kluczowe dla funkcji limfocytów. TYK2 jest związany z receptorami IFN, IL-12 i IL-23 w połączeniu z JAK2 . Dysfunkcja JAK była związana z chorobami mieloproliferacyjnymi, takimi jak czerwienica prawdziwa, samoistna małopłytkowość i włóknienie szpiku, a także dziedziczne niedobory odporności, w tym ciężki złożony niedobór odporności i zespół hiperimmunoglobuliny E. Dysregulacja sygnalizacji JAK została również zidentyfikowana w wielu chorobach autoimmunologicznych . Ze względu na ich zdolność do selektywnego modulowania funkcji immunologicznych, ukierunkowane inhibitory JAK są atrakcyjnymi kandydatami do chorób o podłożu immunologicznym.

Rysunek 1

mechanizm działania tofacitynibu. JAK: kinaza rodziny Janus.

3. Mechanizm działania inhibitorów JAK

Tofacytynib, inhibitor JAK1 i jak3 oraz ruksolitynib, inhibitor jak1 i jak2, są najszerzej badanymi inhibitorami JAK w łuszczycy . Blokowanie tych wcześniejszych składników prozapalnych szlaków sygnałowych powoduje zmiany w odpowiedzi immunologicznej i hamuje nieprawidłową aktywację kaskady zapalnej w chorobach takich jak łuszczyca (rycina 1). W modelach mysich tofacytynib hamował ekspresję receptorów IL-23, IL-17A, IL-17F i IL-22, gdy komórki T były stymulowane prozapalnymi cytokinami, takimi jak IL-6 i IL-23 . Hamowanie ekspresji receptora IL – 23 powoduje zahamowanie różnicowania komórek Th17, co jest kluczowym czynnikiem napędowym w patogenezie łuszczycy . Ponadto hamowanie przez TOFACYTYNIB działania IL-15 może odgrywać ważną rolę w leczeniu łuszczycy, ponieważ IL-15 wykazuje dużą ekspresję ze zwiększoną aktywnością wiązania w zmianach łuszczycowych i wiąże się ze zwiększoną opornością na apoptozę keratynocytów . Ruksolitynib działa poprzez hamowanie szlaków JAK1 i JAK2 poprzez blokowanie fosforylacji STAT3 z powodu IL-6, IL-12 lub IL-23, co prowadzi do zahamowania różnicowania patogennych komórek Th17 . Prowadzi to do zależnego od dawki zmniejszenia produkcji IL-17, IL-20 i IL-22. Dodatkowo, supresja fosforylacji STAT3 zmniejsza ekspresję IFN, która jest jednym z najsilniejszych aktywatorów prozapalnej funkcji keratynocytów. W badaniu przeprowadzonym przez Fridman et al., miejscowe stosowanie ruksolitynibu w modelach mysich zmniejszało naciek limfocytarny, hamowało zgorzel i hamowało wytwarzanie IL-22 indukowane śródskórną IL-23 . Inhibitory JAK DZIAŁAJĄ na wiele linii komórkowych, które przyczyniają się do klinicznych objawów łuszczycy .

4. Tofacitynib w łuszczycy

tofacitynib, inhibitor JAK1 i jak3, przeszedł najszersze badania kliniczne inhibitorów JAK w leczeniu łuszczycy . W badaniu fazy i eskalacji dawki przeprowadzonym przez Boy et al. 59 pacjentom z łuszczycą o nasileniu łagodnym do umiarkowanego podawano 14-dniowy cykl doustnego podawania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, 10 mg dwa razy na dobę, 20 mg dwa razy na dobę, 30 mg dwa razy na dobę, 50 mg dwa razy na dobę i 60 mg raz na dobę. W dniu 14 badacze stwierdzili, że każda grupa dawkowania tofacytynibu z wyjątkiem 5 mg dwa razy na dobę. u pacjentów, u których stwierdzono zależną od dawki poprawę średniej najmniejszych kwadratów (LSM) procentowej zmiany wyniku w wyniku sumy nasilenia zmian łuszczycowych (plss) w porównaniu z grupą placebo () . U trzech z ośmiu pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 50 mg, wynik PLSS wynosił 0 do 14 dnia w stosunku do wyjściowych wyników 4-6. W dniu 14 poprawa punktacji ogólnej oceny lekarskiej (ang. physician global assessment, PGA), zdefiniowana jako „prawie klarowna” lub „klarowna” oraz poprawa punktacji PGA ≥2-punktowa, u pacjentów otrzymujących 50 mg dwa razy na dobę była większa niż w grupie placebo (). Spośród próbek pobranych z biopsji skóry stwierdzono znaczną poprawę histologiczną u pacjentów otrzymujących dawkę 30 mg dwa razy na dobę w porównaniu do wartości wyjściowych, podczas gdy biopsje uszkodzeń w grupie placebo wykazały minimalną lub brak zmian w porównaniu do wartości wyjściowych. Spośród 16 działań niepożądanych u 10 pacjentów uczestniczących w tym badaniu najczęściej występowały bóle głowy () i nudności (), a wszystkie podejrzewane działania niepożądane związane z leczeniem uznano za łagodne. U jednego pacjenta stwierdzono umiarkowaną progresję łuszczycy. Z przeprowadzonych badań laboratoryjnych, Boy et al. zgłaszano zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości i trójglicerydów w grupach leczonych w porównaniu z grupą placebo .

w 12-tygodniowym badaniu fazy IIb, Papp i wsp. opisał skuteczność i bezpieczeństwo stosowania doustnego tofacytynibu w dawce 2 mg dwa razy na dobę, 5 mg dwa razy na dobę lub 15 mg dwa razy na dobę u 197 pacjentów z łuszczycą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego . Papp i in. wskaźnik Pasi (Pasi area and severity index) – wskaźnik odpowiedzi na leczenie wynosił 25,0% (2 mg; ), 40,8% (5 mg;) i 66,7% (15 mg; ) w porównaniu z 2,0% w grupie placebo w 12 .tygodniu. We wszystkich leczonych grupach już w 4. tygodniu obserwowano większą odpowiedź na leczenie PASI 75 i utrzymywała się ona do 12.tygodnia w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo ( do). Zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie nosogardzieli i ból głowy były najczęstszymi działaniami niepożądanymi Zgłaszanymi przez kohortę pacjentów. U trzech pacjentów wystąpiło pięć ciężkich działań niepożądanych, w tym dławica piersiowa, odmiedniczkowe zapalenie nerek, uroseptyka i migotanie przedsionków. W badaniu nie określono jednak, czy zdarzenia te były związane z leczeniem. Przerwanie badania zgłoszono U 2, 0%, 4, 1% i 6.1% pacjentów w grupie otrzymującej 2, 5 i 15 mg dwa razy na dobę w porównaniu z 6, 0% pacjentów w grupie placebo. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy (średnio 0, 04 mg dL-1) w grupie otrzymującej 15 mg dwa razy na dobę w 12. tygodniu w porównaniu do wartości wyjściowych. Udokumentowano jeden przypadek zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej ponad 2,5 razy powyżej górnej granicy normy w grupie otrzymującej 15 mg dwa razy na dobę. Leczenie tofacitynibem wiązało się z łagodnym, zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hemoglobiny odpowiednio o 0,15, 0,20, 0,14 i 0,71 g dL-1 dla grup placebo i tofacitynibu w dawce 2, 5 i 15 mg dwa razy na dobę w 12.tygodniu. Ponadto, średnia bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszyła się po podaniu większych dawek tofacytynibu, osiągając maksymalne średnie zmniejszenie o 0, 9 × 103 mm−3 u pacjentów otrzymujących 15 mg dwa razy na dobę w 4.tygodniu. Jednakże wartości te zaczęły powracać do wartości wyjściowych od 4. do 8. tygodnia .

w tym samym badaniu kohorta, Mamolo i wsp. opisał wyniki 197 pacjentów z łuszczycą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w sześciu kwestionariuszach dla pacjentów . W 12. tygodniu autorzy zgłaszali większe zmiany LSM w stosunku do wartości wyjściowych dla wskaźnika jakości życia dermatologii, wskaźnika ciężkości świądu i komponentu mentalnego kwestionariusza krótkiej formy-36 dla wszystkich aktywnych grup leków w porównaniu z placebo (). Łącznie 35,1%, 38,5% i 74,4% pacjentów w grupach otrzymujących odpowiednio 2, 5 i 15 mg zgłosiło „jasne” lub „prawie jasne” w ogólnej ocenie pacjentów z łuszczycą w porównaniu z 2,9% w grupie placebo ( dla wszystkich dawek) . Tofacitynib poprawiał zarówno wyniki zgłaszane przez lekarza, jak i pacjenta.

tofacitynib był również stosowany jako preparat do stosowania miejscowego. W kontrolowanym nośnikiem badaniu fazy IIa badającym miejscowo preparat maści tofacitynib, Ports et al. zgłoszono dane dotyczące 71 pacjentów z łuszczycą o nasileniu łagodnym do umiarkowanego leczonych tofacytynibem 2% maść 1 dwa razy na dobę w porównaniu z tofacytynibem 2% maść 2 dwa razy na dobę przez 2 tygodnie do pojedynczego, ustalonego obszaru leczenia o powierzchni 300 cm2 zawierającego docelową płytkę nazębną. W badaniu tym stwierdzono poprawę wskaźnika nasilenia płytki nazębnej (TPSS) w 4. tygodniu dla maści 1 (LSM-54, 4%) w porównaniu z nośnikiem 1 (LSM-41, 5%; jednostronna górna granica ufności 90% <0), ale nie dla maści 2 (LSM-24, 2%) w porównaniu z nośnikiem 2 (LSM-17, 2%; jednostronna górna granica ufności 90% >0). Stężenia ogólnoustrojowe (>0, 100 ng mL−1) wykryto u 12 (60%) Z 20 pacjentów otrzymujących maść 1 przez co najmniej jeden punkt czasowy w porównaniu do 6 (26%) z 23 pacjentów otrzymujących maść 2. Jednakże te poziomy serologiczne były 40-krotnie niższe niż ogólnoustrojowe stężenie osiągane po najmniejszej badanej dawce doustnej (2 mg dwa razy na dobę). Łącznie 25 z 71 pacjentów zgłosiło działania niepożądane; wszystkie z nich zostały sklasyfikowane jako łagodne lub umiarkowane. Najczęściej występowało zapalenie nosogardzieli () i zakażenia dróg moczowych (). Badania kliniczne z zastosowaniem tofacytynibu podawanego doustnie lub miejscowo w łuszczycy wykazały statystycznie istotną poprawę objawów u pacjentów z łuszczycą w porównaniu z ich odpowiednikami placebo.

istnieje wiele badań III fazy (NCT01186744, NCT01276639, nct01309737, NCT01163253 i nct01815424) badających skuteczność i bezpieczeństwo tofacitynibu u pacjentów z łuszczycą . W jednym badaniu III fazy (NCT01241591) porównywano doustny tofacytynib w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. w porównaniu z etanerceptem 50 mg dwa razy w tygodniu przez 12 tygodni u pacjentów z łuszczycą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, a wyniki są oczekiwane w momencie pisania niniejszego artykułu. Trwają również dwa badania fazy IIa (NCT01246583 i nct00678561) oraz jedno badanie fazy IIb (NCT01831466) maści tofacitynibu. Dodatkowe badania III fazy (NCT01519089, NCT01976364 i NCT01877668) badają skuteczność i bezpieczeństwo tofacitynibu u pacjentów z PsA. W jednym badaniu III fazy (NCT01882439) rozpoczęto rekrutację uczestników do tofacytynibu u pacjentów z PsA, u których odpowiedź na co najmniej jeden inhibitor TNF była niewystarczająca.

5. Ruksolitynib w łuszczycy

ruksolitynib, inhibitor JAK1 i jak2, był głównie badany jako miejscowa maść do łagodnej do umiarkowanej łuszczycy i był porównywany z innymi miejscowymi terapiami, które obejmują miejscowe steroidy i miejscowe kalcypotrieny . W badaniu II Fazy, Punwani et al. described the treatment of 28 patients with limited psoriasis (<20% body surface area) who were divided into 5 treatment groups: ruxolitinib 0.5% cream q.d. versus vehicle (Group 1), ruxolitinib 1.0% cream q.d. versus vehicle (Group 2), ruxolitinib 1.5% cream b.i.d. versus vehicle (Group 3), ruxolitinib 1.5% cream versus calcipotriene 0.005% cream b.i.d. (Group 4), or ruxolitinib 1.5% cream versus betamethasone dipropionate 0.05% cream b.i.d. for 28 days (Group 5) . Zmiany oceniano na podstawie łącznej punktacji zmian (0-12), która była złożoną z docelowych punktów zmian w zakresie rumienia, skalowania i grubości, ocenianych w skali od 0 do 4. W dniu 28. całkowita liczba zmian była względnie podobna do liczby nośników u pacjentów otrzymujących ruksolitynib w postaci kremu w dawce 0,5%, podczas gdy całkowita liczba uszkodzeń zmniejszyła się odpowiednio o 53% i 54% u pacjentów otrzymujących ruksolitynib w postaci kremu w dawce 1,0% q.d. i ruksolitynib w postaci kremu w dawce 1,5% dwa razy na dobę, w porównaniu z 32% i 32% u pacjentów w ich odpowiednich kohortach nośników ( oraz 0,056, resp.). Autorzy zauważyli również, że początek działania i skuteczność ruksolitynibu w kremie 1,5% dwa razy na dobę była porównywalna do działania miejscowego kalcypotrienu i dipropionianu betametazonu. Średnie stężenia ruksolitynibu w osoczu dla kremów o stężeniu 0,5%, 1,0% i 1,5% były, i nmol L−1 , z których wszystkie były znacznie niższe od stężenia w osoczu oznaczonego jako czynne farmakologicznie, co sugeruje, że miejscowe preparaty ruksolitynibu nie mogą powodować ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Działania niepożądane, w tym kłucie, swędzenie, podrażnienie, ból, suchość, złuszczanie i (lub) zaczerwienienie w miejscu podania były łagodne i zgłaszane w 6 (20%) zmianach leczonych ruksolitynibem, 5 (28%) zmianach leczonych nośnikiem, 2 (33%) zmianach leczonych kalcypotrienem i 2 (40%) zmianach leczonych betametazonem .

w badaniu wskazanym przez Ortiz-Ibanez et al., 200 pacjentów z łuszczycą o nasileniu łagodnym do umiarkowanego podzielono na 3 grupy otrzymujące miejscowo ruksolitynib w dawkach 0, 5%, 1% i 1.5% śmietany przez 3 miesiące w badaniu fazy IIb kontrolowanym nośnikiem (pierwotna publikacja wyników badania nie jest jeszcze w literaturze). W kohorcie kremu 1% średnia poprawa PASI wyniosła 40% w porównaniu z 1% w grupie placebo. Najczęstszym działaniem niepożądanym było miejscowe podrażnienie, a zakażenia układu oddechowego zgłaszano u 6,7% pacjentów otrzymujących ruksolitynib w dawce 1,0% w postaci kremu w porównaniu z 2% pacjentów w grupie placebo . Spośród wczesnych dostępnych badań klinicznych ruksolitynib może być obiecującym środkiem do miejscowego leczenia łuszczycy. Trwa badanie kliniczne ruksolitynibu w badaniu fazowym (NCT00617994).

6. Inne inhibitory Jak

istnieją dwa dodatkowe inhibitory JAK poddawane badaniu w leczeniu łuszczycy o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego . ASP015 K, selektywny inhibitor JAK3, został poddany badaniu zwiększania dawki fazy IIa (nct01096862) w kohorcie 124 pacjentów z łuszczycą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (patrz http://www.clinicaltrials.gov). INCB-28050 / LY3009104, inhibitor JAK1 i jak3, jest badany w badaniu fazy IIb obejmującym dawki (NCT01490632) u 240 pacjentów z łuszczycą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (patrz http://www.clinicaltrials.gov). Dodatkowe inhibitory JAK zostały opracowane jako potencjalne terapie łuszczycy, takie jak VX – 509 i R-348, ale nie ma udokumentowanych badań klinicznych badających te leki u pacjentów z łuszczycą .

7. Dyskusja

inhibitory JAK we wczesnej fazie badań wykazały znaczącą poprawę kliniczną w łuszczycy w porównaniu z grupami placebo. Wyniki te pokazują, że sygnalizacja cytokin przez szlak JAK jest ważnym czynnikiem w patogenezie łuszczycy . Szlak JAK bierze udział w sygnalizacji wewnątrzkomórkowej, która wpływa na różne cytokiny, które propagują szeroki zakres dalszych efektów. Obecnie badane inhibitory JAK są skierowane do jednego lub więcej członków rodziny JAK. Ich mechanizm działania obejmuje ukierunkowane hamowanie zarówno przed i po składniki prozapalnych szlaków w łuszczycy, i leki te stanowią obiecującą klasę środków do leczenia łuszczycy.

tofacitynib i ruksolitynib są dwoma inhibitorami JAK, które były najczęściej badane w łuszczycy. Tofacitynib, badany zarówno jako podawanie doustne, jak i miejscowe, przeszedł najszersze badania kliniczne do tej pory, a trwające badania kliniczne III fazy prawdopodobnie zostały zakończone w momencie publikacji niniejszego manuskryptu. Badania kliniczne i I II fazy z zastosowaniem tofacytynibu, inhibitora JAK1 i jak3, wykazały zależną od dawki poprawę u pacjentów z łuszczycą w porównaniu z grupami otrzymującymi placebo . Ruksolitynib, inhibitor JAK1 i jak2, był badany wyłącznie jako postać miejscowo stosowana w leczeniu łuszczycy o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Badania wykazały, że ruksolitynib jest skutecznym leczeniem miejscowym o ograniczonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Stężenia ruksolitynibu w osoczu u pacjentów otrzymujących leki stosowane miejscowo stanowiły mniej niż 1% stężeń wymaganych do działania ogólnoustrojowego u zdrowych ochotników, co sugeruje, że ruksolitynib miejscowo hamuje czynniki rozmnażania łuszczycy, a nie poprzez działanie ogólnoustrojowe . Biorąc pod uwagę kwestie związane z ukierunkowanymi środkami wymagającymi inwazyjnego podawania w łuszczycy, nieinwazyjna droga podawania inhibitorów JAK jest korzystną cechą tych leków. Omawiane tu dane sugerują, że inhibitory JAK stanowią ważny wybór w obecnym arsenale terapii łuszczycy.

ze względu na szeroki zakres dalszych celów, na które wpływa hamowanie JAK, podniesiono obawy, że inhibitory JAK mogą upośledzać zdolność organizmu do zwalczania infekcji, a także modyfikować rozwój i funkcje krwiotwórcze . Chociaż profile bezpieczeństwa tofacitynibu i ruksolitynibu były dopuszczalne we wczesnych badaniach fazy, nadal istnieje obawa o nieznane długoterminowe działania niepożądane związane z tymi lekami . Spośród badań oceniających tofacytynib, zakażenia górnych dróg oddechowych, bóle głowy i łagodne nudności były wymieniane jako najczęstsze działania niepożądane występujące u pacjentów . Papp i in. zauważono, że częstość i rodzaj działań niepożądanych pomiędzy grupą leczoną a grupą placebo były stosunkowo podobne . Bezpieczeństwo stosowania tofacitynibu badano dokładniej w badaniach fazy u pacjentów z RZS, a profile działań niepożądanych były podobne do tych zgłaszanych u pacjentów z łuszczycą . Na podstawie modeli mysich stwierdzono również obawy dotyczące możliwej reaktywacji gruźlicy i innych utajonych zakażeń przy użyciu tofacitynibu . Chociaż nie zgłoszono żadnych przypadków gruźlicy u pacjentów z łuszczycą leczonych tofacytynibem, przypadki gruźlicy zgłaszano w badaniach fazy u pacjentów z RZS . Leczenie tofacitynibem wiązało się z zależnym od dawki zmniejszeniem średniej liczby neutrofilów i hemoglobiny. Jednak zmiany te nie wymagały interwencji, a liczba krwinek znormalizowała się w okresie leczenia . U wybranych pacjentów leczonych tofacitynibem obserwowano również zwiększenie stężenia średniego cholesterolu lipoprotein o małej gęstości, cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości, cholesterolu całkowitego, trójglicerydów i aktywności aminotransferaz . Manifestacja tych zmian w surowicy jest niejasna i konieczne jest dalsze dochodzenie w celu ustalenia, czy wymagana jest jakakolwiek interwencja. U pacjentów leczonych ruksolitynibem występowały głównie miejscowe działania niepożądane . Było to prawdopodobnie spowodowane minimalnym wchłanianiem ogólnoustrojowym w oparciu o średnie stężenia leku w surowicy. Punwani et al. zauważono również, że pacjenci leczeni maścią ruksolitynibową mieli mniej działań niepożądanych niż pacjenci leczeni nośnikiem, kalcypotrienem lub betametazonem, co potwierdza profil bezpieczeństwa ruksolitynibu . Chociaż profile bezpieczeństwa zarówno tofacitynibu, jak i ruksolitynibu wydają się obiecujące przy krótkotrwałym stosowaniu, wyniki należy interpretować z ostrożnością, ponieważ wyniki te nie mogą potwierdzić ich bezpieczeństwa przy długotrwałym stosowaniu. W związku z tym konieczne są dalsze badania w celu określenia ich długoterminowego profilu bezpieczeństwa. Wyniki badań badających inhibitory JAK w innych chorobach immunologicznych może kierować nasze zrozumienie tych środków u pacjentów z łuszczycą.

inhibitory JAK były intensywnie badane w innych przewlekłych stanach zapalnych, takich jak RZS i UC . Tofacitynib był najszerzej badanym inhibitorem JAK w dziedzinie chorób zapalnych, w szczególności w RZS. Jest to skuteczna opcja leczenia w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego RZS . Szczególnie interesujące jest uzyskanie znaczącej odpowiedzi klinicznej u pacjentów opornych na leczenie, takie jak monoterapia metotreksatem, leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (ang. disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs) lub inhibitory TNF w badaniach klinicznych II i III fazy . W 12-miesięcznym badaniu III fazy, van Vollenhoven et al. zgłaszano leczenie 717 pacjentów z RZS w stałych dawkach metotreksatu i otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę, adalimumab w dawce 40 mg raz na dwa tygodnie lub placebo . Autorzy stwierdzili, że wskaźniki odpowiedzi klinicznej były lepsze niż w przypadku placebo (28,3%) u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg (51,5%), 10 mg (52,6%) i adalimumab (47,2%; dla wszystkich porównań), co wskazuje, że tofacytynib nie tylko powoduje klinicznie istotną poprawę objawów RZS, ale także osiąga liczbowo podobny wskaźnik odpowiedzi jak adalimumab . Tofacitynib jest badany w badaniach klinicznych w leczeniu łuszczycowego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, atopowego zapalenia skóry i sicca zapalenia rogówki i spojówki. Trwają badania kliniczne nad ruksolitynibem u pacjentów z RZS i ciężkim łysieniem plackowatym. Doświadczenie kliniczne z tymi opcjami terapeutycznymi w chorobach zapalnych, takich jak RZS i UC, wytyczyło drogę do ich potencjalnego zastosowania jako leków na łuszczycę.

8. Wnioski

inhibitory JAK są nowymi, obiecującymi terapiami w łuszczycy i mają różne profile bezpieczeństwa od istniejących tradycyjnych doustnych leków ogólnoustrojowych lub leków biologicznych. Spośród inhibitorów JAK badanych w łuszczycy, tofacytynib był najszerzej badany, a wyniki badania III fazy (nct01241591) porównujące tofacytynib z etanerceptem są oczekiwane . Ruksolitynib, ASP015 K i LY3009104 należą do innych inhibitorów JAK stosowanych w badaniach klinicznych. Ogólnie rzecz biorąc, inhibitory JAK stanowią nową klasę skutecznych metod leczenia w celu zmniejszenia ciężkości choroby i poprawy jakości życia u pacjentów z łuszczycą.

skróty

konflikt interesów

April W. Armstrong jest badaczem i / lub konsultantem firm AbbVie, Lilly, Janssen, Amgen, Merck i Pfizer. Leeyen Hsu nie ma rzeczywistego lub postrzeganego konfliktu interesów.