Jentadueto

Ostrzeżenia

włączone do punktu „środki ostrożności”

środki ostrożności

kwasica mleczanowa

metformina

po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki kwasicy mleczanowej związanej z metforminą, w tym przypadków śmiertelnych. Te przypadki miały subtelny początek i towarzyszyły im niespecyficzne objawy, takie jak złe samopoczucie, bóle mięśni, bóle brzucha, niewydolność oddechowa lub zwiększona senność; jednakże w przebiegu ciężkiej kwasicy występowały hipotermia, niedociśnienie i oporne bradyarytmie. Kwasica mleczanowa związana z metforminą charakteryzowała się zwiększonym stężeniem mleczanów we krwi (> 5 mmol/litr), kwasicą szczelinową (bez objawów ketonurii lub ketonemii) i zwiększonym stosunkiem pirogronianów mleczanów; stężenie metforminy w osoczu na ogół >5 µg/mL. Metformina zmniejsza wychwyt mleczanów w wątrobie, zwiększając stężenie mleczanów we krwi, co może zwiększać ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka.

w przypadku podejrzenia kwasicy mleczanowej związanej z metforminą, należy niezwłocznie wdrożyć ogólne leczenie podtrzymujące w warunkach szpitalnych wraz z natychmiastowym odstawieniem produktu JENTADUETO XR. U pacjentów leczonych produktem JENTADUETO XR z rozpoznaniem lub silnym podejrzeniem kwasicy mleczanowej, zaleca się natychmiastową hemodializę w celu skorygowania kwasicy i usunięcia nagromadzonej metforminy (chlorowodorek metforminy można dializować, z klirensem do 170 mL/min w dobrych warunkach hemodynamicznych). Hemodializa często prowadzi do odwrócenia objawów i powrotu do zdrowia.

poinformowanie pacjentów i ich rodzin o objawach kwasicy mleczanowej, a jeśli takie objawy wystąpią, poinstruowanie ich o przerwaniu leczenia preparatem JENTADUETO XR i poinformowanie o tych objawach lekarza prowadzącego.

dla każdego ze znanych i możliwych czynników ryzyka kwasicy mleczanowej związanej z metforminą, poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące zmniejszenia ryzyka i leczenia kwasicy mleczanowej związanej z metforminą:

zaburzenia czynności nerek

przypadki kwasicy mleczanowej związane z metforminą występowały głównie u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności nerek. Ryzyko kumulacji metforminy i związanej z nią kwasicy mleczanowej wzrasta wraz z ciężkością niewydolności nerek, ponieważ metformina jest w znacznym stopniu wydalana przez nerki. Zalecenia kliniczne oparte na czynności nerek pacjenta obejmują :

• przed rozpoczęciem JENTADUETO XR należy uzyskać szacunkową szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR).
• produkt JENTADUETO XR jest przeciwwskazany u pacjentów z eGFR poniżej 30 mL/min/1, 73 m2 .
• nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem JENTADUETO XR u pacjentów z eGFR między 30 – 45 mL/min/1, 73 m2 pc.
• należy co najmniej raz w roku uzyskać eGFR u wszystkich pacjentów przyjmujących lek JENTADUETO XR. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem rozwoju zaburzeń czynności nerek (np. u osób w podeszłym wieku) czynność nerek należy częściej Oceniać.
• u pacjentów przyjmujących lek JENTADUETO XR, u których eGFR spada później poniżej 45 mL/min/1, 73 m2, należy ocenić korzyści i ryzyko kontynuacji leczenia.

interakcje między lekami

jednoczesne stosowanie leku JENTADUETO XR z konkretnymi lekami może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej związanej z metforminą: te, które upośledzają czynność nerek, powodują istotne zmiany hemodynamiczne, zakłócają równowagę kwasowo-zasadową lub zwiększają akumulację metforminy (np. leki kationowe) . Dlatego należy rozważyć częstsze monitorowanie pacjentów.

wiek 65 lat i więcej

ryzyko kwasicy mleczanowej związanej z metforminą wzrasta wraz z wiekiem pacjenta, ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca niż u młodszych pacjentów. Należy częściej oceniać czynność nerek u pacjentów w podeszłym wieku .

badania radiologiczne z kontrastem

podawanie donaczyniowych środków kontrastowych zawierających jod u pacjentów leczonych metforminą doprowadziło do ostrego pogorszenia czynności nerek i wystąpienia kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie leku JENTADUETO XR w czasie lub przed zabiegiem obrazowania kontrastowego jodem u pacjentów z eGFR między 30 a 60 mL/min/1,73 m2; u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, alkoholizmem lub niewydolnością serca w wywiadzie; lub u pacjentów, którzy będą podawani dożylnie z kontrastem jodowym. Ponownie ocenić eGFR 48 godzin po zabiegu obrazowania i ponownie uruchomić JENTADUETO XR, jeśli czynność nerek jest stabilna.

zabiegi chirurgiczne i inne zabiegi

wstrzymanie przyjmowania pokarmu i płynów podczas zabiegów chirurgicznych lub innych zabiegów może zwiększać ryzyko zmniejszenia objętości krwi, niedociśnienia i niewydolności nerek. Preparat JENTADUETO XR należy tymczasowo przerwać, gdy pacjenci mają ograniczone przyjmowanie pokarmów i płynów.

Stany niedotlenienia

kilka przypadków kwasicy mleczanowej związanej z metforminą wystąpiło po wprowadzeniu do obrotu w przebiegu ostrej zastoinowej niewydolności serca (szczególnie, gdy towarzyszyła jej hipoperfuzja i hipoksemia). Zapaść sercowo-naczyniowa (wstrząs), ostry zawał mięśnia sercowego, posocznica i inne stany związane z hipoksemią były związane z kwasicą mleczanową i mogą również powodować azotemię prerenalną. W przypadku wystąpienia takich zdarzeń należy przerwać stosowanie leku JENTADUETO XR.

nadmierne spożycie alkoholu

alkohol nasila wpływ metforminy na metabolizm mleczanów, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej związanej z metforminą. Ostrzegaj pacjentów przed nadmiernym spożyciem alkoholu podczas przyjmowania leku JENTADUETO XR.

zaburzenie czynności wątroby

u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby wystąpiły przypadki kwasicy mleczanowej związanej z metforminą. Może to być spowodowane zaburzeniem klirensu mleczanów, co prowadzi do zwiększenia stężenia mleczanów we krwi. Dlatego należy unikać stosowania leku Jentadueto XR u pacjentów z klinicznymi lub laboratoryjnymi objawami choroby wątroby.

zapalenie trzustki

po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki ostrego zapalenia trzustki, w tym śmiertelnego, u pacjentów przyjmujących linagliptynę. Należy zwrócić szczególną uwagę na potencjalne objawy zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy natychmiast przerwać stosowanie leku JENTADUETO XR i rozpocząć odpowiednie leczenie. Nie wiadomo, czy pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju zapalenia trzustki podczas stosowania leku JENTADUETO XR.

niewydolność serca

w badaniach dotyczących wyników sercowo-naczyniowych u dwóch innych członków grupy inhibitorów DPP-4 zaobserwowano związek między leczeniem inhibitorem DPP-4 a niewydolnością serca. W badaniach tych oceniano pacjentów z cukrzycą typu 2 i miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową.

należy rozważyć ryzyko i korzyści związane ze stosowaniem produktu JENTADUETO XR przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z ryzykiem niewydolności serca, takich jak pacjenci z niewydolnością serca w wywiadzie i zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie, i obserwować tych pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów niewydolności serca podczas leczenia. Poinformuj pacjentów o charakterystycznych objawach niewydolności serca i natychmiast zgłoś takie objawy. Jeśli rozwinie się niewydolność serca, należy ocenić i zastosować leczenie zgodnie z aktualnymi standardami opieki i rozważyć przerwanie leczenia produktem JENTADUETO XR.

stosuj z lekami, o których wiadomo, że powodują hipoglikemię

Linagliptyna

wiadomo, że leki pobudzające wydzielanie insuliny i insulina powodują hipoglikemię. W badaniu klinicznym stosowanie linagliptyny w skojarzeniu z lekiem pobudzającym wydzielanie insuliny (np. sulfonylomocznikiem) wiązało się z większą częstością hipoglikemii w porównaniu z placebo . W związku z tym może być konieczne zmniejszenie dawki leku pobudzającego wydzielanie insuliny lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii w przypadku stosowania w skojarzeniu z lekiem JENTADUETO XR .

metformina

hipoglikemia nie występuje u pacjentów otrzymujących samą metforminę w zwykłych okolicznościach stosowania, ale może wystąpić, gdy spożycie kalorii jest niewystarczające, gdy intensywny wysiłek fizyczny nie jest kompensowany suplementacją kaloryczną lub podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami zmniejszającymi stężenie glukozy (takimi jak SUs i insulina) lub etanolem. Osoby starsze, osłabione lub niedożywione oraz osoby z niewydolnością nadnerczy lub przysadki mózgowej lub zatruciem alkoholem są szczególnie podatne na działanie hipoglikemiczne. Hipoglikemia może być trudna do rozpoznania u osób starszych oraz u osób przyjmujących leki blokujące receptory β-adrenergiczne.

reakcje nadwrażliwości

po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości u pacjentów leczonych linagliptyną (jeden ze składników leku Jentadueto XR). Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy i złuszczające Choroby skóry. Początek tych reakcji nastąpił w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia linagliptyną, a niektóre doniesienia pojawiły się po pierwszej dawce. Jeśli podejrzewa się poważną reakcję nadwrażliwości, należy przerwać stosowanie leku JENTADUETO XR, ocenić inne potencjalne przyczyny zdarzenia i zastosować alternatywne leczenie cukrzycy.

obrzęk naczynioruchowy zgłaszano również w przypadku stosowania innych inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4). Należy zachować ostrożność u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie na inny inhibitor DPP-4, ponieważ nie wiadomo, czy u takich pacjentów będzie predysponowany do obrzęku naczynioruchowego za pomocą produktu JENTADUETO XR.

stężenie witaminy B12

w kontrolowanych, 29-tygodniowych badaniach klinicznych z metforminą u około 7% pacjentów leczonych metforminą obserwowano obniżenie do poziomu nieprawidłowego wcześniej stężenia witaminy B12 w surowicy, bez objawów klinicznych. Takie zmniejszenie, prawdopodobnie z powodu ingerencji w wchłanianie B12 z kompleksu B12-czynnik wewnętrzny, jest jednak bardzo rzadko związane z niedokrwistością lub objawami neurologicznymi ze względu na krótki czas trwania (<1 rok) badań klinicznych. Ryzyko to może być bardziej istotne u pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie metforminą, a niepożądane reakcje hematologiczne i neurologiczne zgłaszano po wprowadzeniu leku do obrotu. Zmniejszenie stężenia witaminy B12 wydaje się szybko odwracalne po odstawieniu metforminy lub suplementacji witaminą B12. U pacjentów leczonych preparatem Jentadueto XR zaleca się coroczny pomiar parametrów hematologicznych, a wszelkie widoczne nieprawidłowości należy odpowiednio zbadać i opanować. Niektóre osoby (osoby z nieodpowiednim spożyciem lub wchłanianiem witaminy B12 lub wapnia) wydają się być predysponowane do rozwoju nienormalnego poziomu witaminy B12. U tych pacjentów przydatne może być rutynowe oznaczanie stężenia witaminy B12 w surowicy w odstępach 2-3-letnich.

ciężka i Upośledzająca ból stawów

po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężkie i upośledzające ból stawów u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4. Czas do wystąpienia objawów po rozpoczęciu terapii lekowej różnił się od jednego dnia do lat. U pacjentów objawy ustąpiły po odstawieniu leku. Podgrupa pacjentów doświadczyła nawrotu objawów po ponownym uruchomieniu tego samego leku lub innego inhibitora DPP-4. Rozważ inhibitory DPP-4 jako możliwą przyczynę silnego bólu stawów i w razie potrzeby odstaw lek.

pęcherzowy pemfigoid

po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki pęcherzowego pemfigoidu wymagającego hospitalizacji po zastosowaniu inhibitora DPP-4. W zgłaszanych przypadkach pacjenci zwykle ustępowali po miejscowym lub ogólnoustrojowym leczeniu immunosupresyjnym i odstawieniu inhibitora DPP-4. Należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali powstawanie pęcherzy lub nadżerek podczas przyjmowania leku JENTADUETO XR. W przypadku podejrzenia pęcherzowej pemfigoidy należy przerwać stosowanie produktu JENTADUETO XR i rozważyć skierowanie do dermatologa w celu rozpoznania i odpowiedniego leczenia.

wyniki dotyczące Makronaczyń

nie przeprowadzono badań klinicznych potwierdzających ostateczne zmniejszenie ryzyka makronaczyniowego podczas stosowania linagliptyny lub metforminy.

informacje o poradach dla pacjentów

poinformuj pacjenta, aby przeczytał zatwierdzone przez FDA oznakowanie pacjenta (Przewodnik po lekach)

Przewodnik po lekach

poinstruuj pacjentów, aby przeczytali Przewodnik po lekach przed rozpoczęciem terapii JENTADUETO XR i ponownie przeczytali za każdym razem, gdy recepta zostanie odnowiona. Poinstruuj pacjentów, aby poinformowali lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek uciążliwe lub nietypowe objawy lub jeśli jakikolwiek objaw utrzymuje się lub pogarsza.

poinformuj pacjentów o potencjalnych zagrożeniach i korzyściach związanych ze stosowaniem leku JENTADUETO XR oraz o alternatywnych sposobach leczenia. Poinformuj również pacjentów o znaczeniu przestrzegania zaleceń dietetycznych, regularnej aktywności fizycznej, okresowym monitorowaniu stężenia glukozy we krwi i testowaniu A1C, rozpoznawaniu i leczeniu hipoglikemii i hiperglikemii oraz ocenie powikłań cukrzycy. Radzić pacjentom, aby natychmiast zasięgnęli porady lekarskiej w okresach stresu, takich jak gorączka, uraz, infekcja lub operacja, ponieważ zapotrzebowanie na leki może się zmienić.

kwasica mleczanowa

informuje pacjentów o ryzyku kwasicy mleczanowej związanym ze składnikiem metforminy, jej objawach i Stanach predysponujących do jej rozwoju . Należy zalecić pacjentom natychmiastowe odstawienie leku JENTADUETO XR i niezwłocznie powiadomić lekarza, jeśli wystąpi niewyjaśniona hiperwentylacja, złe samopoczucie, bóle mięśni, nietypowa senność, wolne lub nieregularne bicie serca, uczucie zimna (zwłaszcza kończyn) lub inne niespecyficzne objawy. Objawy ze strony przewodu pokarmowego są częste na początku leczenia metforminą i mogą wystąpić na początku leczenia preparatem Jentadueto XR; należy jednak poinformować pacjentów, aby skonsultowali się z lekarzem, jeśli wystąpią niewyjaśnione objawy. Chociaż jest mało prawdopodobne, aby objawy ze strony przewodu pokarmowego występujące po stabilizacji były związane z lekiem, takie wystąpienie objawów należy ocenić w celu ustalenia, czy może być spowodowane kwasicą mleczanową indukowaną metforminą lub inną poważną chorobą.

zapalenie trzustki

poinformuj pacjentów, że po wprowadzeniu linagliptyny do obrotu zgłaszano ostre zapalenie trzustki. Poinformować pacjentów, że uporczywy silny ból brzucha, czasami promieniujący do pleców, któremu mogą lub nie towarzyszyć wymioty, jest objawem charakterystycznym ostrego zapalenia trzustki. Poinstruować pacjentów, aby natychmiast odstawili lek JENTADUETO XR i skontaktowali się z lekarzem, jeśli wystąpi uporczywy silny ból brzucha .

niewydolność serca

Przed rozpoczęciem leczenia produktem JENTADUETO XR należy zapytać pacjentów o niewydolność serca lub inne czynniki ryzyka niewydolności serca w wywiadzie, w tym umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności nerek. Poinstruować pacjentów, aby jak najszybciej skontaktowali się ze swoim lekarzem, jeśli wystąpią objawy niewydolności serca, w tym zwiększona duszność, szybki wzrost masy ciała lub obrzęk stóp .

monitorowanie czynności nerek

informowanie pacjentów o znaczeniu regularnych badań czynności nerek i parametrów hematologicznych podczas leczenia produktem JENTADUETO XR.

poinstruować pacjentów, aby poinformowali lekarza o przyjmowaniu leku JENTADUETO XR przed jakimkolwiek zabiegiem chirurgicznym lub radiologicznym, ponieważ może być konieczne tymczasowe odstawienie leku JENTADUETO XR do czasu potwierdzenia prawidłowej czynności nerek .

hipoglikemia

poinformuj pacjentów, że ryzyko hipoglikemii jest zwiększone, gdy lek JENTADUETO XR jest stosowany w skojarzeniu z lekiem pobudzającym wydzielanie insuliny (np. sulfonylomocznikiem) i że może być wymagana niższa dawka leku pobudzającego wydzielanie insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii .

reakcje nadwrażliwości

poinformuj pacjentów, że po wprowadzeniu do obrotu linagliptyny (jednego ze składników leku Jentadueto XR) zgłaszano ciężkie reakcje alergiczne, takie jak anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy i złuszczające Choroby skóry. W przypadku wystąpienia objawów reakcji alergicznych (takich jak wysypka, łuszczenie się lub łuszczenie się skóry, pokrzywka, obrzęk skóry lub obrzęk twarzy, warg, języka i gardła, które mogą powodować trudności w oddychaniu lub połykaniu), pacjenci muszą przerwać stosowanie leku JENTADUETO XR i niezwłocznie zasięgnąć porady lekarza .

pominięta dawka

poinstruować pacjentów, aby przyjmowali JENTADUETO XR tylko zgodnie z zaleceniami. W przypadku pominięcia dawki należy poinformować pacjentów, aby nie podwoili kolejnej dawki.

spożycie alkoholu

ostrzega pacjentów przed nadmiernym spożyciem alkoholu, ostrym lub przewlekłym, podczas przyjmowania leku JENTADUETO XR .

instrukcje dotyczące podawania

informują pacjentów przyjmujących lek JENTADUETO XR, że tabletki należy połykać w całości i nigdy nie należy ich dzielić, kruszyć, rozpuszczać ani żuć oraz że tabletki Jentadueto XR rozpuszczone w niepełnym stopniu mogą być wydalane z kałem. Pacjenci powinni być poinformowani, że jeśli zobaczą tabletki w kale, powinni zgłosić to swojemu świadczeniodawcy.

Monitorowanie poziomu glukozy i A1C we krwi

informuje pacjentów, że odpowiedź na wszystkie terapie cukrzycowe powinna być monitorowana poprzez okresowe pomiary poziomu glukozy i A1C we krwi, w celu zmniejszenia tych poziomów do wartości prawidłowych. Monitorowanie A1C jest szczególnie przydatne do oceny długoterminowej kontroli glikemii.

monitorowanie czynności nerek i innych parametrów hematologicznych

informuje pacjentów, że należy przeprowadzać wstępne i okresowe monitorowanie parametrów hematologicznych (np. hemoglobiny/hematokrytu i wskaźników krwinek czerwonych) oraz czynności nerek (np. eGFR), co najmniej raz w roku .

ciężkie i upośledzające bóle stawów

poinformuj pacjentów, że podczas stosowania tej grupy leków może wystąpić ciężki i upośledzający ból stawów. Czas do wystąpienia objawów może wynosić od jednego dnia do lat. W przypadku wystąpienia silnego bólu stawów należy poinstruować pacjentów, aby zasięgnęli porady lekarza .

pęcherzowy pemfigoid

poinformuj pacjentów, że pęcherzowy pemfigoid może wystąpić z tą klasą leków. W przypadku wystąpienia pęcherzy lub nadżerek należy poinstruować pacjentów, aby zasięgnęli porady lekarza .

ciąża

należy poinformować pacjentki, że leczenie metforminą może prowadzić do niezamierzonej ciąży u niektórych kobiet przedmenopauzalnych bez owulacji ze względu na jej wpływ na owulację .

Toksykologia Niekliniczna

Karcynogeneza, mutageneza, upośledzenie płodności

JENTADUETO XR

nie przeprowadzono badań na zwierzętach z połączonymi produktami w produkcie Jentadueto XR w celu oceny karcynogenezy, mutagenezy lub upośledzenia płodności. Przeprowadzono ogólne badania toksyczności na szczurach trwające do 13 tygodni z jednoczesnym podawaniem linagliptyny i metforminy.

poniższe dane opierają się na wynikach badań z linagliptyną i metforminą indywidualnie.

Linagliptyna

Linagliptyna nie zwiększała częstości występowania nowotworów u samców i samic szczurów w dwuletnim badaniu, w którym stosowano dawki 6, 18 i 60 mg/kg mc. Największa dawka 60 mg / kg mc.jest około 418 razy większa od dawki klinicznej 5 mg/dobę w oparciu o ekspozycję na AUC. Linagliptyna nie zwiększała częstości występowania nowotworów u myszy w trwającym 2 lata badaniu, w którym podawano dawki do 80 mg/kg mc. (mężczyźni) i 25 mg/kg mc. (kobiety), lub w przybliżeniu 35 i 270 razy większe od dawki klinicznej w oparciu o ekspozycję na AUC. Większe dawki linagliptyny u samic myszy (80 mg/kg mc.) zwiększały częstość występowania chłoniaka po podaniu dawki około 215 razy większej niż dawka kliniczna obliczona na podstawie ekspozycji na AUC.

Linagliptyna nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego z aktywacją metaboliczną lub bez aktywacji metabolicznej w teście mutagenności bakterii Amesa, teście aberracji chromosomalnej w ludzkich limfocytach oraz teście mikrojądrowym in vivo.

w badaniach wpływu na płodność u szczurów linagliptyna nie miała niepożądanego wpływu na wczesny rozwój zarodka, kojarzenie się, płodność lub rodzenie żywych młodych do maksymalnej dawki 240 mg/kg mc. (około 943 razy większej od dawki klinicznej na podstawie ekspozycji na AUC).

chlorowodorek metforminy

przeprowadzono długotrwałe badania rakotwórczości u szczurów Sprague Dawley w dawkach 150, 300 i 450 mg/kg mc./dobę u samców i 150, 450, 900 i 1200 mg/kg mc./dobę u samic. Dawki te są około 2, 4 i 8 razy u mężczyzn i 3, 7, 12 i 16 razy u kobiet maksymalnej zalecanej dawki dobowej u ludzi 2000 mg/kg mc./dobę na podstawie porównań powierzchni ciała. Nie znaleziono dowodów na rakotwórcze działanie metforminy zarówno u samców, jak i samic szczurów. Przeprowadzono również badanie rakotwórczości w Tg.AC transgeniczne myszy w dawkach do 2000 mg/kg/dobę stosowane skórnie. Nie zaobserwowano dowodów rakotwórczości u samców i samic myszy.

oceny genotoksyczności w teście Amesa, teście mutacji genowych (komórki chłoniaka u myszy), teście aberracji chromosomalnych (limfocyty ludzkie) i In vivo testach mikrojądrowych u myszy były negatywne.

metformina podawana w dawkach do 600 mg/kg mc./dobę nie miała wpływu na płodność samców i samic szczurów, co stanowi około 2-krotność MRHD w porównaniu z powierzchnią ciała.

stosowanie w określonych populacjach

ciąża

podsumowanie ryzyka

ograniczone dane dotyczące stosowania leku Jentadueto XR i linagliptyny u kobiet w ciąży nie są wystarczające, aby poinformować o ryzyku związanym z JENTADUETO XR lub linagliptyną związanym z poważnymi wadami wrodzonymi i poronieniami. Opublikowane badania dotyczące stosowania metforminy w czasie ciąży nie wykazały wyraźnego związku z metforminą i poważnymi wadami wrodzonymi lub ryzykiem poronienia . Istnieje ryzyko dla matki i płodu związane ze źle kontrolowaną cukrzycą w ciąży .

w badaniach na zwierzętach dotyczących wpływu na reprodukcję nie obserwowano działań niepożądanych podczas podawania linagliptyny w skojarzeniu z metforminą ciężarnym samicom szczurów w okresie organogenezy w dawkach zbliżonych do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej w zależności od ekspozycji .

szacowane podstawowe ryzyko poważnych wad wrodzonych wynosi 6-10% u kobiet z cukrzycą przed ciążą z HbA1c>7 i wynosi 20-25% u kobiet z HbA1c>10. Szacowane podstawowe ryzyko poronienia dla wskazanej populacji nie jest znane. W USA w populacji ogólnej szacowane ryzyko wystąpienia poważnych wad wrodzonych i poronień w klinicznie rozpoznanych ciąż wynosi odpowiednio 2 do 4% i 15 do 20%.

rozważania kliniczne

związane z chorobą ryzyko wystąpienia u matki i (lub) u zarodka/płodu

słabo kontrolowana cukrzyca w ciąży zwiększa ryzyko wystąpienia u matki cukrzycowej kwasicy ketonowej, stanu przedrzucawkowego i powikłań porodowych. Źle kontrolowana cukrzyca zwiększa ryzyko wystąpienia u płodu poważnych wad wrodzonych, porodu i zachorowalności związanej z makrosomią.

dane

dane dotyczące ludzi

opublikowane dane z badań przeprowadzonych po wprowadzeniu leku do obrotu nie wykazały wyraźnego związku z metforminą i poważnymi wadami wrodzonymi, poronieniami lub niepożądanymi skutkami dla matki lub płodu podczas stosowania metforminy w czasie ciąży. Badania te nie mogą jednak jednoznacznie ustalić braku ryzyka związanego z metforminą ze względu na ograniczenia metodologiczne, w tym małą wielkość próby i niespójne grupy porównawcze.

dane dotyczące zwierząt

Linagliptynę i metforminę, składniki preparatu JENTADUETO XR, podawano jednocześnie ciężarnym szczurom Wistar Han w okresie organogenezy. Nie obserwowano niekorzystnych skutków rozwojowych po dawkach podobnych do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej, w zależności od ekspozycji. W przypadku stosowania większych dawek, związanych z toksycznym działaniem na matkę, metformina będąca składnikiem leczenia skojarzonego była związana ze zwiększoną częstością występowania wad rozwojowych żeber i łopatki płodu w dawce ≥ 9 razy większej niż dawka kliniczna 2000 mg, w zależności od ekspozycji na lek.

Linagliptyna

nie obserwowano działań niepożądanych podczas podawania linagliptyny ciężarnym szczurom Wistar Han i królikom himalajskim w okresie organogenezy w dawkach odpowiednio do 240 mg/kg i 150 mg/kg. Dawki te stanowią około 943-krotność (na szczurach) i 1943-krotność (na królikach) dawki klinicznej 5 mg, w zależności od ekspozycji. Nie obserwowano niekorzystnych wyników czynnościowych, behawioralnych ani reprodukcyjnych u potomstwa po podaniu linagliptyny szczurom Wistar Han od 6.dnia ciąży do 21. dnia laktacji w dawce 49 razy większej niż dawka kliniczna 5 mg, w zależności od ekspozycji.

chlorowodorek metforminy:

chlorowodorek metforminy nie powodował niepożądanych skutków rozwojowych podczas podawania ciężarnym królikom w dawce do 600 mg/kg mc./dobę w okresie organogenezy. Oznacza to narażenie na około 6-krotność dawki klinicznej 2000 mg, w zależności od powierzchni ciała.

Laktacja

podsumowanie ryzyka

Brak informacji dotyczących obecności JENTADUETO XR lub linagliptyny w mleku kobiecym, wpływu na karmione piersią niemowlę lub wpływu na produkcję mleka. Linagliptyna jest jednak obecna w mleku szczurów. Ograniczone opublikowane badania wskazują, że metformina jest obecna w mleku kobiecym . Nie ma jednak wystarczających informacji, aby określić wpływ metforminy na karmione piersią niemowlę i nie ma dostępnych informacji na temat wpływu metforminy na produkcję mleka. Dlatego należy rozważyć korzyści rozwojowe i zdrowotne wynikające z karmienia piersią wraz z klinicznym zapotrzebowaniem matki na lek JENTADUETO XR i potencjalnym niekorzystnym wpływem leku JENTADUETO XR na dziecko karmione piersią lub z podstawowego stanu matki.

dane

Opublikowane kliniczne badania laktacji donoszą, że metformina jest obecna w mleku kobiecym, co skutkowało dawkami dla niemowląt w przybliżeniu 0, 11% do 1% dawki dostosowanej do masy ciała matki i stosunkiem mleka do osocza w zakresie od 0, 13 do 1. Badania nie miały jednak na celu ostatecznego ustalenia ryzyka stosowania metforminy w okresie laktacji ze względu na niewielką wielkość próby i ograniczone dane dotyczące zdarzeń niepożądanych u niemowląt.

kobiety i mężczyźni o potencjale rozrodczym

omawiają możliwość niezamierzonej ciąży u kobiet przedmenopauzalnych, ponieważ leczenie metforminą może prowadzić do owulacji u niektórych kobiet bez owulacji.

stosowanie u dzieci

nie określono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego JENTADUETO XR u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

stosowanie w podeszłym wieku

Linagliptyna jest w minimalnym stopniu wydalana przez nerki; jednakże metformina jest w znacznym stopniu wydalana przez nerki .

Linagliptyna

w 15 badaniach klinicznych linagliptyny leczonych było 4040 pacjentów z cukrzycą typu 2; 1085 (27%) pacjentów miało 65 lat i więcej, a 131 (3%) miało 75 lat i więcej. Spośród tych pacjentów 2566 włączono do 12 podwójnie ślepych badań kontrolowanych placebo; 591 (23%) miało 65 lat i więcej, a 82 (3%) miało 75 lat i więcej. Nie obserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie lub skuteczności pomiędzy pacjentami w wieku 65 lat i młodszymi. Dlatego nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Chociaż badania kliniczne linagliptyny nie wykazały różnic w odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych, nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych osób starszych.

metformina

kontrolowane badania kliniczne metforminy nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w podeszłym wieku, aby określić, czy reagują oni inaczej niż pacjenci młodsi, chociaż inne doniesienia kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedziach pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku i młodszymi. Na ogół, dobór dawki u pacjentów w podeszłym wieku powinien być ostrożny, Zwykle rozpoczynając od niskiego końca zakresu dawkowania, co odzwierciedla większą częstość występowania pogorszenia czynności wątroby, nerek lub serca, współistniejącej choroby lub innej terapii farmakologicznej oraz zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej. Należy częściej oceniać czynność nerek u pacjentów w podeszłym wieku .

zaburzenie czynności nerek

Metformina jest w znacznym stopniu wydalana przez nerki, a ryzyko kumulacji metforminy i kwasicy mleczanowej wzrasta wraz ze stopniem niewydolności nerek. Produkt JENTADUETO XR jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek: u pacjentów z szacowanym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (eGFR) poniżej 30 mL/min / 1,73 m2 .

w przypadku przerwania leczenia preparatem Jentadueto XR z powodu zaburzeń czynności nerek, linagliptynę można kontynuować w postaci pojedynczej tabletki w tej samej całkowitej dawce dobowej wynoszącej 5 mg. Nie zaleca się dostosowywania dawki linagliptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

zaburzenia czynności wątroby

stosowanie metforminy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby było związane z niektórymi przypadkami kwasicy mleczanowej. Nie zaleca się stosowania produktu JENTADUETO XR u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby .