Leczenie bólu neuropatycznego w stwardnieniu rozsianym (SM)

pacjenci z SM z bólem neuropatycznym wykazali poprawę przy użyciu doustnego syntetycznego kannabinoidu nabilon.

stwardnienie rozsiane jest przewlekłą chorobą demielinizacyjną ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Nasilenie i rodzaj towarzyszących objawów neurologicznych zależy od lokalizacji i stopnia utraty mieliny i zwyrodnienia aksonalnego.1, 2 Objawy są charakteryzująco postępujące, nawracające i ustępujące i mogą być związane z niepełnosprawnością i upośledzeniem. Typowe objawy to: drżenie, ataksja, skurcz mięśni, osłabienie, paraliż, trudności w mówieniu, zaparcia, utrata kontroli nad pęcherzem i ból.

około 70% pacjentów ze stwardnieniem rozsianym cierpi na ból, a 8% pacjentów zgłasza, że ból był pierwszym zauważalnym objawem choroby.3 objawy bólowe występowały częściej u pacjentów z większą liczbą punktów EDSS lub zajęciem rdzenia kręgowego.3 chociaż ból w populacji SM nie może być częściej zgłaszany niż w populacji ogólnej, intensywność bólu, potrzeba analgezji i wpływ bólu na codzienne życie są zgłaszane większe u pacjentów z SM.4-7 paradoksalnie najciężsi pacjenci są często oporni na standardowe leczenie (tj. miejscowe leki przeciwbólowe, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, gabapentenoidy, opioidy itp.)

w tym artykule przedstawimy studia przypadków pacjentów ze stwardnieniem rozsianym z bólem neuropatycznym poprawionym za pomocą doustnego kannabinoidu nabilon. Ten syntetyczny substytucyjny Analog delta-9-tetrahydrokannabinolu (THC), wskazany w anoreksji i nudnościach u pacjentów z chemioterapią nowotworową (Kanada i Wielka Brytania), jest również stosowany poza etykietą do leczenia bólu. Jest bardziej rozpuszczalny w wodzie niż THC. W porównaniu z doustnym THC, ma szybszy początek działania, dłuższy czas działania i krótszy okres półtrwania.8,9

Ostatnie teoretyczne i technologiczne postępy w neurobiologii, neuroobrazowaniu, neurofizjologii, mapowaniu miejsc receptorów kannabinoidowych, odkryciu zarówno egzogennych, jak i endogennych ligandów oraz badaniach związku między toksycznością metali ciężkich A SM wydają się być zbieżne.2,4,10-14 pomimo tych postępów w epoce kosmicznej, niektórzy pacjenci są tak uparcie odporni na leczenie, jak w XIX wieku, kiedy choroba została po raz pierwszy naukowo opisana w literaturze.

czy to możliwe, że właściwe zrozumienie chemii kannabinoidów, neurobiologii i farmakokinezy ma klucz do odblokowania kompleks chimaera etiologii, diagnostyki i leczenia różnych objawów SM?1,9,15-18 w rzeczywistości ostatnie publikacje wskazują, że kannabinoidy mogą mieć znaczącą skuteczność w leczeniu przewlekłego bólu neuropatycznego w populacji SM.18,19

studia przypadków

studia przypadków analizowane w tym artykule obejmowały różne klasyfikacje MS: (1) pierwotne progestetyczne, (2) nawracające remisje, (3) wtórnie postępujące i (4) atypowe MS. Różnorodność tej populacji pacjentów i związane z tym potrzeby w zakresie leków wymagały różnych sposobów przyjmowania, dawek i miareczkowania nabilonu. Pozytywne wyniki uzyskane w tak zróżnicowanym przekroju pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wskazują na potrzebę formalnych podwójnie ślepych randomizowanych badań kontrolowanych placebo, mających odpowiednie środki neurofizjologiczne i farmakokinetyczną pracę laboratoryjną leku. Niemniej jednak badane przypadki wykazały znaczące wyniki i są przedstawione w formie podsumowania (patrz Tabela 1) wraz z kilkoma wybranymi szczegółowymi studiami przypadków, które wskazywały na typowe wyniki.

ogólne podsumowanie celu badania, ustalenia, uczestników, miar wyników, interwencji i ogólnych wyników podsumowano poniżej:

• cel: zgłoszenie serii przypadków pacjentów ze stwardnieniem rozsianym skutecznie leczonych z powodu bólu neuropatycznego za pomocą doustnego kannabinoidu (nabilonu).
• Ustawienia: Uniwersytecki Szpital Kliniczny przychodnie.
• tematy: pacjenci SM z bólem neuropatycznym skierowani przez lekarzy rodzinnych i neurologów. Pacjenci byli wstępnie przesiewani za pomocą kwestionariusza DN4 w kierunku bólu neuropatycznego i EDSS. Wykluczono je również, jeśli wystąpiło jakiekolwiek istotne ryzyko uzależnienia lub współistniejąca choroba psychiczna.
• wyniki: Numerical rating scale for pain, Short-form McGill Pain Questionnaire, Pain Disability Index, Neuropathic Pain Scale, Pain Diagram. Badanie fizykalne obejmowało również dynamometrię jamar grip i ocenę neurologiczną.
• interwencje: u tych pacjentów rozpoczynano od małych dawek nabilonu, zaczynając od 0, 5 mg w nocy. U niektórych pacjentów zwiększano dawkę do większych dawek. Dwóch pacjentów było bardzo wrażliwych na leki i lepiej reagowało na podjęzykową mieszaninę wodną nabilonu w dawce 0,2 mg / ml. Jednoczesne stosowanie leków i terapii było monitorowane. Czas trwania leczenia wahał się od jednego do 18 miesięcy.
• wyniki: pacjenci ci ulegli znaczącej poprawie w większości pomiarów wyników. W kilku przypadkach zmniejszono lub wyeliminowano stosowanie opioidów i leków psychotropowych. Nie rozwinęły się żadne poważne działania niepożądane, przyzwyczajenie lub tolerancja. Subiektywnie poprawiono również jakość życia i snu w dzienniczkach pacjentów.

szczegóły Przypadku # 1 (pacjent C)

57-letni były kierownik fabryki can, żonaty ojciec dwójki dzieci, ma przewlekłe wtórnie postępujące SM. w 2002 r. jego stan był bardziej skomplikowany po przejściu operacji zwężenia szyjki macicy. Przeszłość historii medycznej obejmuje choroby tarczycy, cieśni nadgarstka uwolnienia, wazektomii i migdałków.

jego leki obejmowały baklofen, Effexor, Alertec, Gabapentin 400 mg qid i Oxycocet 3 dziennie średnio na ból przebijający, a także plaster Duragesic miareczkowany w dawce 100 mg co dwa dni. Otrzymywał regularne zastrzyki z botoksu na spastyczność głównie w nogach.

badanie fizykalne wykazało wzrost 170 cm przy wadze 150 kg. Ciśnienie krwi (BP) wynosiło 133/98 mmHg. Badanie neurologiczne wykazało oznaki spastyczności obejmujące wszystkie cztery kończyny. Miał zarówno klon kolanowy, jak i kostkowy obustronnie i chodził z szerokim chodem z zgiętymi podeszwami kostki. Spastyczność była dominującą cechą kończyn górnych z powolnymi ruchami ramion i kończyn. Był w stanie uprowadzić ramiona do 90 stopni. Opisał w ten sposób ucisk w ramionach. Opisał również uczucie drętwienia, które promieniowało od ramion w dół w kierunku łokci. Przed zażyciem nabilonu jego skala bólu w neuropatii wynosiła 35.

rozpoczął leczenie nabilonem w dawce 0,5 mg QHS i zauważył zmniejszoną spastyczność mięśni w ramionach oraz zmniejszone spożycie leków przeciwlękowych i opioidów. Zauważył również zwiększony zakres ruchu (uprowadzenie ramienia do 120 stopni) i siłę prehensile. Poinformował, że jest w stanie lepiej zasnąć w nocy, ogólny spadek bólu i wzrost komfortu. Po zażyciu nabilonu przez trzy miesiące jego skala bólu neuropatycznego spadła do 22.

szczegół przypadku # 2 (pacjent E)

39-letnia była pracownica promocji, ponownie wyszła za mąż za matkę jednego z nich, została zdiagnozowana przez jednego neurologa jako nietypowa SM, a przez reumatologa jako ciężka fibromialgia (FMS) i przewlekły zespół bólowy. Przed diagnozą FMS/MS w 1991 roku miała wypadek poślizgu i upadku, w którym wylądowała prosto na prawym biodrze i miała ciągłe dolegliwości bólowe. Wcześniejsze zabiegi obejmowały akupunkturę, fizjoterapię i masaż, które nadal uważała za pomocne. W 2002 zachorowała na zapalenie wyrostka robaczkowego. Jej pobyt w szpitalu był skomplikowany przez działania podobne do napadów.

jej leki przed nabilonem obejmowały Effexor XR, kodeinę, Alprazolam, Nova – Hydrazyd, Nasonex spray i krople do oczu Sulamyd sodu. Próbowała też długo działającej morfiny. Regularnie korzystała z wanny z hydromasażem w domu, co pomagało w bólach mięśni i skurczach.

kiedy pierwszy raz widziano, opisywała ból jako wszędzie. Opisywała mrowienie w obu stopach. Opisała również drętwienie rąk, wchodzenie w ręce, nogi i w dół do stóp. Inne odnotowane objawy to nudności, wymioty, zmniejszenie apetytu i pogorszenie widzenia, zaburzenia mowy, niespokojne nogi/skurcze, okresowe drgawki, utrata kontroli nad pęcherzem/jelitami, wysypka skórna, obrzęk, „klikanie” stawów i sztywność poranna przez około godzinę. Miała trudności z zasypianiem i zwykle rano budziła się zmęczona. Jej poziom niepełnosprawności był taki, że nie mogła chodzić, jeździć, gotować, odkurzać, bawić się z córką, ani zajmować się żadnymi hobby. Jej skala bólu neuropatycznego przed nabilonem wynosiła 60.

„…ostatnie publikacje wskazują, że kannabinoidy mogą mieć znaczącą skuteczność w leczeniu przewlekłego bólu neuropatycznego w populacji SM.”18,19

jej badanie wykazało wzrost 5′ ¾ ” przy wadze 130 funtów. Ciśnienie 106/75 mmHg. Miała rozległą allodynię do lekkiego dotyku i była delikatna nad wszystkimi 18 punktami FMS. Była na wózku inwalidzkim i miał trudności z poruszaniem nogami, aby przenieść lub wstać. Odruchy były gwałtowne, rozproszone, ale bez trwałego klonu kostnego. Babińskiego były dwuznaczne. Reakcje Hoffmana były pozytywne. Szarpnięcie szczęki nie mogło być wykonane z powodu hamowania bólu.

zaczęła stosować NABILONE 1mg QHS. Zgłosiła, że jest w stanie spać znacznie lepiej bez przerw w nocy. Opisała również uczucie mniej depresji i zauważalne zmniejszenie nudności i lęku. Ilość przyjmowanych przez nią leków również została zmniejszona, w szczególności Effexor, Alprazolam i opioidy. Zgłosiła zwiększony zakres ruchu, a teraz może wysiąść z wózka inwalidzkiego i pobawić się przez krótki czas z córką. Po zażyciu nabilonu przez 6 miesięcy jej skala bólu neuropatycznego wynosiła 40. (Kontynuuje robienie tego 18 miesięcy później).

szczegół przypadku # 3 (pacjent H)

ta 71-letnia kobieta była widziana z pierwotnym postępującym SM. Przebieg MS był agresywny pozostawiając jej wózek związany przez 2 lata. Wcześniej używała chodzika przez 15 lat. Mieszka ze swoim na wpół emerytowanym mężem księgowym. Wymagała codziennej opieki opiekuna i używała zmotoryzowanego wózka inwalidzkiego podczas wszystkich wizyt w biurze. Na jednej ze swoich ocen (wizyta domowa) zaprezentowała się z dobrym nastawieniem. Jej dom wyglądał schludnie i schludnie. Mimo to nadal miała silny palący ból w całym kręgosłupie i nogach. Nie była w stanie dobrze spać przez ostatnie dziesięć lat. Była bardzo nietolerancyjna na większość leków, takich jak leki trójpierścieniowe, leki przeciwdrgawkowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne i opioidy w niskich dawkach z powodu nadmiernych nudności, zaburzeń żołądkowo-jelitowych, zawrotów głowy.

przed podaniem nabilonu jej skala bólu neuropatycznego wynosiła 56. Początkowo próbowała nabilonu w 0.5 mg w nocy, ale zgłaszano nadmierną sedację w tej dawce. Po zażyciu nabilonu w niższej dawce w zawiesinie, opisała wiele jej objawów jako znacznie zmniejszone. Mówi, że jest teraz w stanie dobrze spać po raz pierwszy od dziesięciu lat. Po zażyciu nabilonu jej skala bólu neuropatycznego spadła do 45. Zauważyła, że był to jedyny lek na receptę, który zmniejszył jej ból i poprawił jej styl życia bez skutków ubocznych, pozwolił jej spać i poprawił nieco jej poziom funkcji (zdolność do przenoszenia, ubierania się, karmienia). Niedawno skontaktowano się z nią telefonicznie i poinformowano, że z kroplami nabilone czuła się najlepiej od 20 lat.

dyskusja

aktualne protokoły leczenia stwardnienia rozsianego podkreślają potrzebę terapii ukierunkowanych na zarządzanie objawami i modulację choroby. Jednak pacjenci z najcięższym bólem są często oporni na standardową terapię, ale dość podatni na podjęzykową terapię kannabinoidową w niskich dawkach. Wydaje się, że kannabinoidy mogą odgrywać wiele ról w leczeniu SM.

w modelu neurobiologii skuteczność kannabinoidowego mechanizmu działania (układ endogenny z receptorami i ligandami do stymulacji egzogennej) jest związana z danym ligandem (CB1, CB2 lub CBD) i miejscem wiązania, które może być miejscowe lub centralne lub w rogu grzbietowym rdzenia kręgowego. Miejsca receptorowe, które są uważane za aktywne, to CB1, CB2 lub CBD oraz miejsce receptora opiodowego mu. Farmakokiniteki nabilonu są określane przez unikalną biochemię jednostki. Z tego względu dawkowanie należy monitorować i dostosowywać indywidualnie.20

pozorna synergia kannabinoidu z opioidami, pod względem zarządzania bólem, jest modelowana jako wykorzystanie zarówno różnych, jak i podobnych miejsc receptorowych. Nabilon ma efekt oszczędzania opioidów, jak widać w naszej populacji pacjentów.Efekt netto polega na tym, że dawki innych leków (np. opioidów i leków przeciwlękowych)22 często można ostrożnie zwiększać w miarę dodawania nabilonu do ich reżimu.

efekty uboczne

poprawa snu jest widoczna w naszej badanej populacji. Badania snu przeprowadzone z naszymi pacjentami – po zmniejszeniu dawki innych leków i ustabilizowaniu na nabilone-ujawniają mniej przerw, więcej snu REM i więcej snu EEG w IV etapie. W istocie, bardziej normalna Architektura snu. Zostało to potwierdzone w formalnych badaniach snu przeprowadzonych z niektórymi pacjentami z naszej kohorty. Zmniejszenie lęku odnotowano również w populacji pacjentów i w literaturze. Jest to również kierunek dalszych badań kontrolowanych. Istnieje zarówno efekt autonomiczny, jak i synergia z lekami przeciwlękowymi, takimi jak benzodiazepiny.

innym pomocniczym efektem nabilonu jest kontrola spastyczności. Istnieją również dowody na to, że nabilon poprawia nokturię.8

modyfikacja choroby

wykazano, że kannabinoidy mają działanie immunomodulujące, w tym: właściwości przeciwzapalne, regulację w dół cytokin 1-pomocniczych T i zwiększenie produkcji cytokin TH-2 (ochronnych). Wykazano również, że zmiana ta przynosi korzyści terapeutyczne w SM. Ponadto CB wywierają neuromodulacyjny wpływ na neuroprzekaźniki zaangażowane w neurodegeneracyjną fazę SM i zmniejszają ekspresję głównych kompleksów zgodności histologicznej – typu II (MHC-II).

u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, zwłaszcza u pacjentów o cięższym przebiegu i (lub) długotrwałym przebiegu, stwierdzono oporność na leczenie lub wystąpiły działania niepożądane po zastosowaniu standardowego leczenia. To właśnie w tej szczególnie trudnej populacji nabilon świeci najbardziej jasno jako obietnica przyszłych badań.

nie może być żadnych innych leków, z którymi może być synergiczny, a jego samodzielne działanie, które obserwuje się u niektórych naszych pacjentów, polega na podawaniu bardzo małych dawek roztworu wodnego nabilonu, podjęzykowo, kroplą, pod językiem. Istnieje hipoteza, że jego udokumentowana skuteczność w tej populacji pacjentów polega na delikatnym stymulowaniu własnej produkcji endokannabinoidów w mózgu. Nasze obserwacje wydają się uzasadniać model endokannabinoidowy etiologii SM i sugerują nowy paradygmat i model do dalszych badań

endokannabinoidy

model endokannabinoidowy etiologii SM został opisany w literaturze. Ten nowy tryb przyjmowania stymuluje produkcję endokannabinoidów w sposób podobny do homeopatycznych preparatów podjęzykowych zgodnie z zasadą Arndta-Scultza, gdzie mniejsza dawka jest silniejsza niż większa dawka. Produkcja centralnie endokannabinoidów jest wyzwalana w sposób podobny do produkcji endorfin, centralnie, przez akupunkturę.

kolejnym punktem przecięcia między neurobiologią endokannabinoidów a sposobem przyjmowania jest system podawania przezskórnego dla prawidłowego dawkowania kannabinoidów do rzeczywistego miejsca potrzebnego przy minimalnym ADR adriamycyny i toksyczności ośrodkowego układu nerwowego. Będzie to przedmiotem naszych przyszłych badań klinicznych.

wniosek

to badanie sugeruje, że nabilon wydaje się pomocny u pacjentów z SM z bólem neuropatycznym. Odnotowano również poprawę takich objawów, jak spastyczność mięśni. Odnotowano również poprawę objawów, takich jak pęknięta Architektura snu, lęk, depresja i zdolności funkcjonalne. Zebrane dowody potwierdzają endokannabinoidowy model etiologii SM. cięższym pacjentom wydawało się, że bardziej pomogły niższe dawki i alternatywne tryby wchłaniania, np. podjęzykowe i przezskórne (w trakcie badania). Dalsze randomizowane kontrolowane badania będą potrzebne, aby potwierdzić każdy z tych wstępnych ustaleń.

ujawnienie informacji

pomoc finansowa Valeant Pharmaceuticals jest potwierdzona w piśmie tego artykułu.

• 1. Pertwee RG. Kannabinoidy i stwardnienie rozsiane, Farmakologia i terapia. 2002. 95:165-174.
• 2. Costello K i Harris C. przegląd Stwardnienia Rozsianego: diagnoza i strategie zarządzania. Tematy w czasopiśmie Advanced Practice Nursing. 2006. 6(1).
• 3. Fryze, Teare L, and Zajicek J. the use of cannabinoids in multiple sclerosis. Opinia eksperta Invest Drugs. Lipiec 2005. 14(7): 859-869.
• 4. Malfitano AM, Matarese G, i Bifulco M. od marihuany do endokannabinoidów w stwardnieniu rozsianym: paradygmat chorób autoimmunologicznych ośrodkowego układu nerwowego. Lek Curr celuje w Neurol Neurol Disord. 2005. 4(6):667-675.
• 5. Svendsen KB, Jensen TS i Bach FW. Czy kannabinol Dronabinol zmniejsza ból Centralny w stwardnieniu rozsianym? Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie crossover. Brit Med J. 2004. 329:253-258.
• 6. Azad SC, Rammes G. kannabinoidy w znieczuleniu i terapii bólu. Curr Opin Anestezjol. 2005. 18(4):424-427.
• 7. Zajicek J i in. Kannabinoidy w leczeniu spastyczności i innych objawów związanych ze stwardnieniem rozsianym (badanie CAMS): wieloośrodkowe randomizowane badanie kontrolowane placebo. Lancet. 2003. 8:362 (9395):1513.
• 8. Martyn CN, et al. Nabilon w leczeniu stwardnienia rozsianego.Lancet. 1995. 345: 579.
• 9. Svendsen KB, et al. Wpływ syntetycznego kannabinoidu Dronabinolu na ból ośrodkowy u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Ugeskr Laeger. 2005. 167(25-31):2772-2774
• 10. Croxford JL. Potencjał terapeutyczny kannabinoidów w chorobach OUN. Leki OUN. 2003. 17(3):179-202.
• 11. Shohami E i Mechoulam R. stwardnienie rozsiane może zaburzać mechanizm ochrony mózgu endokannabinoidów. Proc Natl Acad sci USA. 2006. 18;103(16): 6087-6088.
• 12. Cabranes A, et al. Obniżony poziom endokannabinoidów w mózgu i korzystne działanie czynników aktywujących receptory kannabinoidowe i / lub waniloidowe w szczurzym modelu stwardnienia rozsianego. Neurobiol Dis. 2005. 20(2):207-217
• 13. Wade DT, Makela P, Robson P, House H I Bateman C. czy ekstrakty lecznicze na bazie marihuany mają ogólny lub specyficzny wpływ na objawy stwardnienia rozsianego? Podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane placebo badanie z udziałem 160 pacjentów. Mult Scler. 2004. 10(4):339-340.
• 14. Zajicek J i in. Kannabinoidy w leczeniu spastyczności i innych objawów związanych ze stwardnieniem rozsianym (badanie CAMS): wieloośrodkowe randomizowane badanie kontrolowane placebo. Lancet. 2003. 8:362 (9395):1513.
• 15. Ortega-Gutierrez S, et al. Aktywacja układu endokannabinoidowego jako podejście terapeutyczne w mysim modelu stwardnienia rozsianego. FASEB J. 2005 19(10):1338-1340.
• 16. Zajicek JP, Sanders HP, Wright DE, Vickery PJ, Ingram WM, et.al. Kannabinoidy w badaniu stwardnienia rozsianego (CAMS): dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności dla 12 miesięcy obserwacji. J Neurol Neurochirurg Psychiatria. 2005. 76(12):1612.
• 17. Wade DT, Makela P, Robson P, House H I Bateman C. czy ekstrakty lecznicze na bazie marihuany mają ogólny lub specyficzny wpływ na objawy stwardnienia rozsianego? Podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane placebo badanie z udziałem 160 pacjentów. Stwardnienie Rozsiane. 2004. 10(4):339-340.
• 18. Notcutt w et al, wstępne doświadczenia z ekstraktami leczniczymi z konopi indyjskich na przewlekły ból: wyniki z 34′ Z 1 ’ badań. Znieczulenie. 2004, 59(5):440-52.
• 19. Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T oraz Young CA. Randomizowane, kontrolowane badanie medycyny opartej na marihuanie w bólu Centralnym w stwardnieniu rozsianym. Neurologia. 2005. 27:65(6):812-819.
• 20. Rodriquez de Fonseca F, Del Arco I, Bermudez-Silva FJ, Bilbao a, Cippitelli a, And Navarro M. The endocannabinoid system: Physiology and pharmacology. Alkohol. 2005. Styczeń-Luty; 40 (10: 2-14)
• 21. Roberts JD, et al. Synergistic Affective przeciwbólowe Interaction Between delta 9-tetrahydrocannabinol and Morphine, European Journal of Pharmacology. 2006. 530:54-58
• 22. Chichewicz DL. Synergistyczne interakcje między kannabinoidami i opioidowymi lekami przeciwbólowymi. Life Sci. Jan 30, 2004; 74(11):1317-1324.
• 23. Mestre L, et al. Farmakologiczna modulacja układu endokannabinoidowego w wirusowym modelu stwardnienia rozsianego. J Neurochem. 2005. 92(6):1327-1339.