metotreksat w zapalnych chorobach jelit – Nowości

BY admin
|

Streszczenie

metotreksat (MTX) jest uznaną terapią dla pacjentów z Steroidozależną chorobą Leśniowskiego-Crohna (CD). MTX jest również często stosowany w połączeniu ze środkami anty-TNF w celu powstrzymania tworzenia przeciwciał anty-lekowych. W przeszłości sugerowano, że MTX nie ma żadnej skuteczności klinicznej u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (UC); jednak nowsze dane przynajmniej częściowo zaprzeczają temu założeniu. W poniższym przeglądzie omówione zostaną Najnowsze dane dotyczące stosowania MTX w CD, UC oraz w połączeniu z lekami przeciw TNF.

© 2016 s. Karger AG, Bazylea

wprowadzenie

w 1989, Kozarek et al. jako pierwsi zgłaszali korzystny wpływ leczenia metotreksatem domięśniowym (MTX) U 21 pacjentów z oporną na leczenie chorobą Leśniowskiego-Crohna (CD) lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (UC). Potwierdzenie skuteczności klinicznej MTX jako schematu indukcyjnego zajęło dodatkowe 6 lat, a kolejne 13 lat jako leczenia podtrzymującego u pacjentów z CD. Dwa przełomowe badania przeprowadzone przez północnoamerykańskich badaczy z Grupy Badawczej Crohna opublikowane w 1995 i 2000 r. wykazały, że 25 mg MTX podawanego domięśniowo raz w tygodniu w celu indukcji i 15 mg MTX podawanego domięśniowo raz w tygodniu w celu leczenia podtrzymującego były skuteczniejsze niż placebo w poprawie objawów klinicznych i zmniejszeniu zapotrzebowania na prednizon . Jeszcze w ciągu ostatnich 20 lat, MTX rzadko był stosowany w leczeniu CD pomimo solidnych dowodów klinicznych, jak ilustrują niskie stawki recept w dużych bazach ubezpieczycieli . Jest to zdumiewające, biorąc pod uwagę, że MTX jest lekiem generycznym i jednym z niewielu niedrogich leków o udowodnionej wartości klinicznej w leczeniu CD zależnego od steroidów. Możliwymi przyczynami braku sukcesu w włączaniu MTX do algorytmu rutynowego leczenia CD może być potrzeba podania podskórnego (s.c.) lub zastrzyki domięśniowe, względna wysoka częstość występowania nudności (około 20%), jeśli pacjent nie jest leczony jednocześnie lekami przeciw nudnościom i brak dodatkowych badań prospektywnych w CD. Jednak ostatnio terapia MTX staje się coraz bardziej modna u pacjentów pediatrycznych i jest również badana jako potencjalne podejście terapeutyczne u pacjentów z ZC .

terapia MTX u dzieci i dorosłych pacjentów z CD – nowe dane

od pierwszych doniesień o zwiększonej częstości chłoniaka wątrobowo-śledzionowego (HDSTCL) w leczeniu skojarzonym tiopuryny z lekiem anty-TNF u młodych mężczyzn w 2006 r .wiele ośrodków pediatrycznych zmniejszyło wykorzystanie azatiopryny (AZA) lub 6-merkaptopuryny (6-MP) u dzieci. Według niedawnego wieloośrodkowego badania, od 2006 r., wystąpiła znacząca tendencja w kierunku preferowanego stosowania MTX jako immunomodulatora pierwszego rzutu (rys. 1) .

1

Trendy stosowania MTX przez rok. Wykazano frakcję MTX jako immunomodulatora pierwszego wyboru w prospektywnym badaniu kohorty Incepcji u dzieci w 2002 r.i do 2010 r. Nie było różnicy płci w tym trendzie .

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/498661

wykazano, że monoterapia metotreksatem u dzieci z CD skutecznie indukuje remisję bez steroidów, a następnie utrzymuje tę remisję u około 65% pacjentów w ciągu następnych 5 lat . W związku z tym jest wysoce prawdopodobne, że znaczna liczba pacjentów pediatrycznych przejdzie na dostawców dla dorosłych w ciągu najbliższych lat, będąc w remisji podczas długotrwałej terapii MTX. W tym scenariuszu mogą pojawić się pytania dotyczące toksyczności długoterminowej, w szczególności dotyczące toksyczności wątroby. Obecnie biopsje wątroby są zalecane tylko w przypadku powtarzalnych podwyższeń testów czynnościowych wątroby; jednak zwłóknienie wątroby lub marskość wątroby mogą również rozwinąć się w przypadku braku nieprawidłowych wartości wątrobowych . W związku z tym pożądana byłaby nieinwazyjna metoda monitorowania pacjentów poddanych długotrwałej terapii MTX. Możliwościami monitorowania toksyczności wątroby w sposób nieinwazyjny może być zastosowanie elastografii przejściowej (Fibroscan). Obecnie jednak nie są dostępne żadne badania podłużne oceniające tę technologię .

podczas gdy przydatność MTX u dorosłych w pierwszym roku była analizowana w kilku badaniach, dostępność ciągłych danych dotyczących skuteczności po 1 roku leczenia była ograniczona . Hausmann et al. przeprowadzono metaanalizę 4 badań, w tym 267 pacjentów z CD z długoterminową obserwacją . W tej analizie okazuje się, że skumulowane prawdopodobieństwo utrzymania remisji po zastosowaniu MTX w monoterapii zmniejsza się o około 30% w ciągu 3 lat (fig. 2), co wydaje się sprzeczne z wyżej opisanymi wynikami u pacjentów pediatrycznych. Podobny spadek o nieco ponad 40% trwałej korzyści klinicznej, z 63 do 47% i 20% odpowiednio w 1., 2. i 5. roku po rozpoczęciu leczenia, odnotowano w wieloośrodkowej analizie z Holandii. Jeszcze wyższy wskaźnik utraty odpowiedzi opisano w mniejszym badaniu przeprowadzonym w jednym ośrodku w Anglii, z przerwaniem korzyści klinicznej u 70% pacjentów w ciągu 3 lat . Wiele czynników może mieć wpływ na długoterminową skuteczność MTX w CD, w tym przestrzeganie zaleceń lekarskich, niższe i nieskuteczne dawki podtrzymujące MTX lub jak dotąd nieokreślone mechanizmy ucieczki układu odpornościowego, które prowadzą do ponownego wystąpienia zapalenia jelit pomimo trwającego leczenia immunosupresyjnego.

2

skumulowane prawdopodobieństwo utrzymania remisji na MTX w CD w ciągu 3 lat .

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/498660

nowe dane dotyczące leczenia skojarzonego MTX i anty-TNF

AZA/6-MP i MTX wydają się być równie skuteczne w hamowaniu tworzenia przeciwciał i zachowaniu wyższych minimalnych poziomów infliksymabu (IFX). Następnie w badaniu CD (SONIC) z udziałem pacjentów wcześniej nieleczonych biologicznymi i immunomodulatorami wykazano większą skuteczność kliniczną skojarzonego podejścia IFX i AZA w porównaniu do samego IFX . Uważa się, że jednym z głównych czynników zwiększających skuteczność podejścia złożonego jest mniejsze prawdopodobieństwo powstawania przeciwciał anty-IFX i wyższe minimalne poziomy IFX. Jednakże obecnie dostępne dane dotyczące klinicznej przewagi terapii skojarzonej wydają się nie być tak przekonujące dla innych leków przeciw TNF niż IFX. Leczenie skojarzone MTX i anty-TNF wydaje się przedłużać długoterminową skuteczność wszystkich zatwierdzonych przez FDA leków anty-TNF u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów . Jednak obecnie brak jest jakichkolwiek prospektywnych lub dużych retrospektywnych analiz u pacjentów z IBD opisujących wzrost krótko-lub długoterminowej skuteczności i trwałości skojarzonego leczenia AZA/6-MP lub MTX z jednym z humanizowanych przeciwciał anty-TNF adalimumab, certolizumab i golimumab . Ponadto wyniki niedawno opublikowanego badania „the Combination of Maintenance Metotreksate-infliksymab Trial (COMMIT)” (połączenie leczenia podtrzymującego metotreksatem z infliksymabem) nie pomogły w dalszym wyjaśnieniu istotnej kwestii podejścia mono w porównaniu z podejściem skojarzonym w terapii biologicznej . COMMIT ujawnił, że dodanie MTX do IFX prowadzi do znaczącego zahamowania tworzenia przeciwciał przeciwko IFX i wyższego minimalnego stężenia IFX w surowicy w porównaniu z monoterapią IFX. W przeciwieństwie do Sonica, te wyniki serologiczne nie korelowały z poprawą wyników klinicznych podczas 50 tygodni trwania COMMIT. Przyczyny różnic między COMMIT i SONIC mogą być tylko spekulowane, ale kilka czynników, które mogły mieć wpływ na rozbieżne wyniki w obu próbach, zostały zasugerowane . Obejmują one różny czas trwania choroby przed włączeniem do badania w badaniu SONIC vs COMMIT (2,2 vs 9 lat), różne kryteria włączenia w odniesieniu do wcześniejszej ekspozycji na leki immunosupresyjne i równoczesnej terapii steroidowej oraz terapii „podwójnej” w badaniu Sonic (IFX + AZA) w porównaniu z terapią „potrójną” w badaniu COMMIT (początkowe zwężenie sterydów + pojedyncze podanie sterydów przed każdą infuzją IFX). Ponadto, w przeciwieństwie do wyników badań sonicznych, niedawne badanie oceniające korzyści z kontynuowania leczenia AZA lub 6-MP podczas rozpoczynania leczenia lekami anty-TNF (IFX lub adalimumabem) w leczeniu zaawansowanym sugerowało większe ryzyko zakażeń oportunistycznych, ale brak korzyści klinicznych z leczenia skojarzonego . Dane z dużego rejestru pediatrycznego niedawno wykazały, że u chłopców ogólna trwałość leczenia IFX podawanego jednocześnie z MTX przez ≥6 miesięcy po rozpoczęciu stosowania IFX była znacząco lepsza niż w przypadku jednoczesnego stosowania tiopuryn . Obecnie nie ma jednoznacznych wniosków w odniesieniu do pytania ” Jaka jest lepsza terapia skojarzona z IFX MTX lub AZA / 6-MP?’można narysować . Być może niedawno finansowane badanie pragmatyczne, którego celem jest Porównanie skuteczności anty-TNF samego lub w połączeniu z doustnym MTX (http://www.pcori.org/research-results/2015/anti-tnf-monotherapy-versus-combination-therapy-low-dose-methotrexate), może pomóc w dalszym wyjaśnieniu roli MTX w jego roli jako terapii wspomagającej anty-TNF. Dodatkowo, rola AZA / 6-MP lub MTX w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi lekami przeciw TNF-adalimumabem, certolizumabem i golimumabem – wymaga dalszych badań klinicznych. Ponadto pozostają otwarte pytania dotyczące dawki i sposobu leczenia MTX: czy niższe dawki (np. 15 mg) mają taką samą skuteczność kliniczną jak wyższa dawka MTX w terapii skojarzonej? W utrzymywaniu remisji u pacjentów z CD, 15 mg MTX s. c. wydaje się być gorsze od 25 mg, ale w terapii skojarzonej może być inaczej. Czy sposób stosowania ma wpływ na skuteczność i trwałość terapii skojarzonej (s.C. VS. doustnej)? Monoterapia MTX jest bardziej skuteczna, jeśli jest stosowana s.C., a następnie doustnie, ale ponownie może to nie mieć wpływu na ustawienie leczenia skojarzonego z anty-TNF . Niedawny retrospektywny przegląd Wykresów w ośrodku opieki nad dziećmi w USA odniósł się do obu pytań . W badaniu wzięło udział 88 pacjentów z IBD (74% CD, 22% UC, 4% nieokreślone zapalenie jelita grubego) leczonych przeciw TNF (49% leczonych adalimumabem, 40% leczonych IFX i 11% leczonych certolizumabem), którzy byli również leczeni jednocześnie MTX. Wyniki wykazały, że u pacjentów otrzymujących MTX w dawkach >12, 5 mg/tydzień prawdopodobieństwo remisji klinicznej było większe niż u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki, a także zaobserwowano tendencję do zwiększenia skuteczności pozajelitowego stosowania MTX w porównaniu do doustnego stosowania MTX. Wyniki badania są bardzo interesujące, ale ogólna liczba włączonych pacjentów jest niewielka, zwłaszcza biorąc pod uwagę liczne analizy (3 różne choroby podstawowe – CD, UC, nieokreślone zapalenie jelita grubego; 3 różne schematy anty-TNF, różne dawki MTX i schematy stosowania). Wyraźnie potrzeba więcej badań w tym kierunku. Jednak fakt, że dawki 12,5 mg MTX na tydzień mogą być zbyt małe, aby mogły mieć znaczącą skuteczność kliniczną, potwierdza kolejna retrospektywna analiza trwałości terapii IFX . W tej jednoośrodkowej analizie, obejmującej pacjentów pediatrycznych, dawki MTX <10 mg / tydzień były nieskuteczne, ponieważ nie zaobserwowano różnic w wynikach leczenia u dzieci leczonych skojarzonym IFX/MTX w porównaniu z tymi stosowanymi w monoterapii IFX.

MTX w UC-czy jest skuteczny terapeutycznie?

wieloośrodkowe badanie prowadzone przez Orena i wsp. zbadano skuteczność doustnej MTX w dawce 12,5 mg doustnie na tydzień w porównaniu z placebo u 67 pacjentów z co najmniej umiarkowanie aktywnym UC na początku lat 90.; 5-aminosalicylany (5-ASA) i steroidy mogły być kontynuowane w trakcie badania według uznania lekarza prowadzącego, a głównym kryterium oceny wyników był odsetek pacjentów, u których wystąpiła pierwsza remisja, czas do osiągnięcia tej remisji i utrzymanie remisji. Nie było istotnych różnic między grupami w odniesieniu do pierwszorzędowych wyników, miesięcznego stosowania steroidów,klinicznych wyników Mayo lub gojenia błony śluzowej. Pomimo pozytywnych wyników 3 innych bardzo małych badań prospektywnych, które również miały znaczące słabości jakościowe, wyniki z Oren et al. doprowadziło do wniosku, że MTX jest nieskuteczny w leczeniu UK Jednak dane z niedawno zaprezentowanego badania METEOR (porównanie MTX z placebo w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego zależnego od kortykosteroidów) sugerują znaczącą skuteczność kliniczną w indukowaniu remisji bez steroidów . Celem tego badania było badanie, w którym s. c. zastosował MTX 25 mg / tydzień jako schemat indukcji przez 16 tygodni. MTX był lepszy od placebo (42,0 vs. 23,5%, p < 0,04), gdy badacze właśnie przeanalizowali skuteczność kliniczną z wyłączeniem wyników sigmoidoskopii (fig. 3). Jednak głównym punktem końcowym był połączony punkt końcowy klinicznej i endoskopowej oceny Mayo z całkowitym wynikiem ≤2 i bez punktu >1, całkowite odstawienie sterydów z wymuszonym zmniejszaniem dawki sterydów i brak konieczności stosowania innych leków immunosupresyjnych, anty-TNF lub kolektomii w 16. tygodniu. Po dodaniu wyników endoskopii badanie ominęło pierwotny punkt końcowy (rys. 3). Co ciekawe, brak krwawienia z odbytu i normalizacja częstości stolca, oba wyniki, które są zwykle uważane za zastępczy marker gojenia się błony śluzowej, były znacznie lepsze u pacjentów otrzymujących MTX niż u pacjentów otrzymujących placebo (rys. 4) . Ogólnie rzecz biorąc, badanie było najprawdopodobniej niedostateczne, ponieważ badacze zakładali, że MTX będzie miał 45% prawdopodobieństwo remisji bez steroidów, co jest lepsze niż jakiekolwiek obecnie dostępne leki do leczenia UC. Inne ograniczenia projektu METEOR obejmują włączenie pacjentów z kliniczną i / lub endoskopową nieaktywną chorobą (ale uzależnioną od sterydów) oraz brak centralnego odczytu wyników endoskopii. Aby umieścić wyniki METEOR w perspektywie, w randomizowanym badaniu prospektywnym porównywano AZA z monoterapią IFX, a terapia skojarzona IFX / AZA (próba sukcesu) miała podobny punkt końcowy jak METEOR i wykazała remisję bez steroidów odpowiednio u 24, 22 i 40% pacjentów . Należy zauważyć, że Populacja badania SUCCESS znacząco różniła się od populacji METEOR, ponieważ uwzględniono tylko pacjentów wcześniej nieleczonych anty-TNF i AZA lub pacjentów, którzy przerwali leczenie AZA co najmniej na 3 miesiące przed rozpoczęciem badania.

3

wyniki METEOR w 16 tygodniu: bez sterydów remisja kliniczna i endoskopowa oraz bez sterydów remisja kliniczna .

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/498659

Fig. 4

endoskopowe i kliniczne punkty końcowe METEOR w 16. tygodniu: leczenie endoskopowe definiowane jako subscore endoskopowe Mayo = 0 LUB 1 i pacjent zgłaszał wyniki braku krwawienia z odbytnicy i normalizację częstości występowania jelit .

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/498658

obecnie drugie badanie, które jest sponsorowane przez Narodowy Instytut Zdrowia i wykonywane przez Crohna i Colitis Foundation of America-Clinical Research Alliance, analizuje skuteczność MTX w utrzymaniu remisji bez steroidów i jest obecnie w toku (randomizowane, podwójnie ślepe, prospektywne badanie oceniające skuteczność MTX w indukcji i utrzymaniu remisji bez steroidów we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego (odpowiedź metotreksatu w leczeniu UC – MERIT-UC); ClinicalTrials.gov, NCT01393405). Badanie to jest zgodne z projektem wycofania podobnym do przełomowego badania konserwacji CD MTX przeprowadzonego przez Feagan et al. . Pacjenci, u których nie powiodło się co najmniej jedno wcześniejsze leczenie UC (5-ASA, AZA/6-MP, anty-TNF lub wedolizumab i (lub) są zależni od steroidów), są leczeni metodą otwartej próby MTX 25 mg s.C. na tydzień z równoczesnym podawaniem sterydów (ryc. 5). Stożek sterydów musi zostać zakończony w tygodniu 12. Jeśli pacjenci reagują na leczenie lub są w remisji w 16. tygodniu, są randomizowani do grupy placebo lub kontynuują leczenie MTX przez kolejne 32 tygodnie. Wyniki Interims są dostępne dla pierwszych 96 pacjentów, którzy ukończyli 16 tygodni. 30% pacjentów otrzymujących MTX metodą otwartej próby było w remisji klinicznej określonej przez kliniczny wynik Mayo ≤2, a 50% wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie MTX było w odpowiedzi klinicznej zdefiniowanej jako zmniejszenie klinicznego wyniku Mayo o ≥2 punkty i co najmniej 25% w stosunku do wyjściowego wyniku Mayo. Badanie MERIT-UC nadal trwa, a ostateczne Wyniki fazy podtrzymującej kontrolowanej placebo spodziewane są do 2017 r.

5

projekt badania MERIT-UC z otwartym okresem indukcji i kontrolowanym placebo okresem podtrzymującym po randomizacji w 16. tygodniu.

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/498657

podsumowanie

MTX staje się preferowanym środkiem immunosupresyjnym w leczeniu dziecięcych CD w postaci mono lub w terapii skojarzonej z lekami biologicznymi. Długoterminowa skuteczność u dzieci i dorosłych pacjentów wydaje się być porównywalna z terapią AZA/6-MP. W leczeniu skojarzonym z lekami anty-TNF, MTX ma podobną zdolność jak AZA/6-MP do powstrzymywania tworzenia przeciwciał IFX i zwiększania minimalnego poziomu IFX. Aktualne dane sugerują, że MTX powinien być podawany co najmniej w dawce ≥12,5 mg raz w tygodniu w celu poprawy skuteczności leczenia anty-TNF; jednak nadal istnieje pewna debata na temat optymalnej dawki i sposobu stosowania. Zalety MTX w indukowaniu i utrzymywaniu remisji bez steroidów u pacjentów z czynnym ZC są nadal nierozwiązane. Niedawno opublikowane wyniki badania METEOR pominęły główny połączony punkt końcowy bezsteroidowej remisji klinicznej i endoskopowej. Jednak znaczący efekt kliniczny MTX w porównaniu z placebo, któremu nie towarzyszyła znaczna poprawa stanu zapalnego błony śluzowej, sugeruje, że badanie było najprawdopodobniej niedostateczne. W związku z tym METEOR ostatecznie nie udowodnił ani nie obalił skuteczności terapeutycznej MTX w UC. Miejmy nadzieję, że wyniki MERIT-UC będą w stanie ostatecznie rozwiązać trwającą debatę na temat skuteczności MTX u pacjentów z aktywnym UC.

podziękowania

ta praca jest wspierana przez grant Narodowego Instytutu Zdrowia 1U01-DK092239-01.

Oświadczenie o ujawnieniu informacji

brak ujawnień.

  1. Kozarek RA, Patterson DJ, Gelfand MD, et al: metotreksat indukuje remisję kliniczną i histologiczną u pacjentów z oporną chorobą zapalną jelit. Ann Intern Med 1989;110:353-356.
  2. Feagan BG, Fedorak RN, Irvine EJ, et al: A comparison of metotreksate with placebo for the maintaining of remission in Crohn ’ s disease. Północnoamerykańska Grupa Badawcza Crohna. N Engl J Med 2000; 342:1627-1632.
  3. Feagan BG, Rochon J, Fedorak RN, et al: metotreksat w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna. Północnoamerykańska Grupa Badawcza Crohna. N Engl J Med 1995; 332: 292-297.
  4. Patel V, Wang Y, MacDonald JK, et al: metotreksat dla utrzymania remisji w chorobie Leśniowskiego-Crohna. Cochrane Database Syst Rev 2014; 8: CD006884.
  5. McDonald JW, Wang Y, TSOULIS DJ, et al: metotreksat do indukcji remisji w opornej chorobie Leśniowskiego-Crohna. Cochrane Database Syst Rev 2014; 8: CD003459.
  6. Herfarth HH, Long MD, Isaacs KL: metotreksat: niedoużywany i ignorowany? Dig Dis 2012;30(suppl 3): 112-118.
  7. Benchimol EI, Cook SF, Erichsen R, et al: międzynarodowa zmienność wskaźników przepisywania leków wśród pacjentów w podeszłym wieku z zapalną chorobą jelit. J Crohns Colitis 2013; 7: 878-889.
  8. Vaysse T, Carbonnel F: The return of the marnotrawny son. J Crohns Colitis 2015;9: 303-304.
  9. Herfarth HH, Kappelman MD, Long MD, Isaacs KL: skuteczność metotreksatu we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego: niepowodzenie lub obietnica. Inflamm Dis 2010;16:1421-1430.
  10. Herfarth HH, Kappelman MD, Long MD i in.: zastosowanie metotreksatu w leczeniu zapalnych chorób jelit. Inflamm Dis 2016;22:224-233.
  11. Rosh JR, Gross T, Mamula P, et al: Hepatosplenic T-cell lymphoma in adolescents and young adults with Crohn ’ s disease: a przestroga tale? Inflamm Dis 2007;13: 1024-1030.
  12. Sunseri w, Hyams JS, Lerer T, et al: retrospektywne badanie kohortowe stosowania metotreksatu w leczeniu dziecięcej choroby Leśniowskiego-Crohna. Inflamm Dis 2014;20: 1341-1345.
  13. Uhlen S, Belbouab R, Narebski K, et al: Skuteczność metotreksatu w pediatrycznej chorobie Leśniowskiego-Crohna: Francuskie badanie wieloośrodkowe. Inflamm Dis 2006;12: 1053-1057.
  14. Dassopoulos T, Sultan S, Falck-Ytter YT, et al: American Gastroenterological Association Institute Technical review on the use of tiopurines, metotreksat, and anti-TNF-α biologic drugs for the induction and maintenance of remission in inflammative Crohn ’ s disease. Gastroenterology 2013;145: 1464-1478.e1-e5.
  15. Kaffenberger BH, Kaffenberger JA, Wong H, et al: Elastografia metodą rezonansu magnetycznego i elastografia przejściowa jako nieinwazyjne analizy zwłóknienia wątroby: czy mogą wyeliminować konieczność biopsji wątroby u pacjentów z łuszczycą leczonych metotreksatem? Int J Dermatol 2015; 54: 752-756.
  16. Hausmann J, Zabel K, Herrmann e, et al: metotreksat w celu utrzymania remisji w przewlekłej czynnej chorobie Leśniowskiego-Crohna: długoterminowe doświadczenie w jednym ośrodku i metaanaliza badań obserwacyjnych. Inflamm Dis 2010;16: 1195-1202.
  17. Domenech E, Manosa m, Navarro m, et al: Długotrwały metotreksat w chorobie Leśniowskiego-Crohna: Bezpieczeństwo i skuteczność w praktyce klinicznej. J Clin Gastroenterol 2008; 42: 395-399.
  18. Lemann m, Zenjari T, Bouhnik Y, et al: metotreksat w chorobie Leśniowskiego-Crohna: długotrwała skuteczność i toksyczność. Am J. 2000; 95: 1730-1734.
  19. Chong ry, Hanauer SB, Cohen RD: skuteczność metotreksatu pozajelitowego w opornej na leczenie chorobie Leśniowskiego-Crohna. Aliment Pharmacol Ther 2001;15: 35-44.
  20. Charpignon C, Beau P: metotreksat jako pojedyncza terapia w chorobie Leśniowskiego-Crohna: czy jego długoterminowa skuteczność jest ograniczona? Gastroenterol Clin Biol 2008;32: 153-157.
  21. Seinen ML, Ponsioen CY, de Boer NK i in.: trwała korzyść kliniczna i tolerancja metotreksatu w monoterapii po leczeniu tiopuryną u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11: 667-672.
  22. Suares NC, Hamlin PJ, Greer DP, et al: skuteczność i tolerancja leczenia metotreksatem w opornej na leczenie chorobie Leśniowskiego-Crohna: duże doświadczenie z jednym ośrodkiem. Aliment Pharmacol Ther 2012; 35: 284-291.
  23. Vermeire S, Noman M, Van Assche G, et al: Skuteczność jednoczesnego leczenia immunosupresyjnego w hamowaniu powstawania przeciwciał przeciwko infliksymabowi w chorobie Leśniowskiego-Crohna. Gut 2007; 56: 1226-1231.
  24. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch w, et al: infliksymab, azatiopryna lub terapia skojarzona w chorobie Leśniowskiego-Crohna. N Engl J Med 2010; 362: 1383-1395.
  25. Zhang J, Xie F, Delzell E i wsp.: wpływ leków biologicznych z metotreksatem i bez niego oraz w zmniejszonych dawkach u starszych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Arthritis Care Res (Hoboken) 2015; 67: 624-632.
  26. Dulai PS, Siegel CA, Colombel JF, et al: Przegląd systematyczny: monoterapia lekami przeciwnowotworowymi czynnika martwicy α w porównaniu z leczeniem skojarzonym z immunosupresyjnym IBD. Gut 2014; 63:1843-1853.
  27. Feagan BG, McDonald JW, Panaccione R i in.: metotreksat w skojarzeniu z infliksymabem nie jest bardziej skuteczny niż sam infliksymab u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna. Gastroenterology 2014;146: 681-688.e1.
  28. Narula N, Peyrin-Biroulet L, Colombel JF: leczenie skojarzone z metotreksatem w zapalnej chorobie jelit: czas na zaangażowanie? Gastroenterology 2014;146: 608-611.
  29. Osterman MT, Haynes K, Delzell E, et al: skuteczność i bezpieczeństwo immunomodulatorów z terapią przeciwnowotworowym czynnikiem martwicy w chorobie Leśniowskiego-Crohna. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13: 1293-1301.e5; quiz e70, e72.
  30. Grossi V, Lerer T, Griffiths a i in.: jednoczesne stosowanie immunomodulatorów wpływa na trwałość leczenia infliksymabem u dzieci z chorobą Leśniowskiego-Crohna. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13: 1748-1756.
  31. Aloi m, Cucchiara s: Przewidywanie trwałości terapii biologicznej w dziecięcej chorobie Leśniowskiego-Crohna: czy immunomodulatory mają znaczenie? Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13: 1757-1759.
  32. Hazlewood GS, Thorne JC, Pope JE i in.: porównawcza skuteczność doustnego i podskórnego metotreksatu w leczeniu wczesnego reumatoidalnego zapalenia stawów. Ann Rheum Dis 2015;pii: annrheumdis-2014-206504.
  33. Turner D, Doveh E, Cohen a, i wsp.: skuteczność metotreksatu doustnego w pediatrycznej chorobie Leśniowskiego-Crohna: wieloośrodkowe badanie na skłonność. Gut 2015; 64:1898-1904.
  34. Schiff MH, Jaffe JS, Freundlich B: Indywidualne, randomizowane, skrzyżowane badanie z zastosowaniem metotreksatu podawanego doustnie w porównaniu z podawaniem podskórnym – u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów: przy podawaniu podskórnym można przezwyciężyć ograniczenia ekspozycji na lek metotreksatu podawanego doustnie w dawkach ≥15 mg. Ann Rheum Dis 2014; 73:1549-1551.
  35. Colman RJ, Rubin DT: optymalne dawki metotreksatu w połączeniu z terapią anty-TNF w celu utrzymania remisji klinicznej w zapalnej chorobie jelit. J Crohns Colitis 2015; 9: 312-317.
  36. Vahabnezhad E, Rabizadeh S, Dubinsky MC: 10-letnie, pojedyncze trzeciorzędowe doświadczenie w centrum opieki nad trwałością infliksymabu w pediatrycznej zapalnej chorobie jelit. Inflamm Dis 2014;20: 606-613.
  37. Oren R, Arber N, Odes s, et al: metotreksat w przewlekłym czynnym wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego: podwójnie zaślepione, randomizowane, izraelskie wieloośrodkowe badanie. Gastroenterology 1996;110: 1416-1421.
  38. Wang Y, MacDonald JK, Vandermeer B, et al: metotreksat do utrzymania remisji we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego. Cochrane Database Syst Rev 2015; 8: CD007560.
  39. Carbonnel F, Colombel JF, Filippi J, et al: Metotreksat w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego zależnego od kortykosteroidów: wyniki randomizowanego badania kontrolowanego placebo. Gastroenterologia 2015; 148: S1-S140.
  40. Higgins PD, Schwartz M, Mapili J, et al: czy endoskopia jest konieczna do pomiaru aktywności choroby we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego? Am J Gastroenterol 2005;100: 355-361.
  41. Lewis JD, Chuai S, Nessel L, et al: Use of the noninvasive components of the Mayo score to assess clinical response in wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Inflamm Dis 2008;14: 1660-1666.
  42. Jharap B, Sandborn WJ, Reinisch W, et al: Randomizowane badanie kliniczne: rozbieżności między wynikami Zgłaszanymi przez pacjenta a wyglądem endoskopowym w umiarkowanym do ciężkiego wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego. Aliment Pharmacol Ther 2015; 42:1082-1092.
  43. Panaccione R, Ghosh S, Middleton s i in.: leczenie skojarzone z infliksymabem i azatiopryną jest lepsze niż monoterapia z każdym z tych leków we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego. Gastroenterology 2014;146: 392-400.e3.

Kontakt Autora

Hans H. Herfarth, MD, PhD

103 Mason Farm Road

CB 7080

Chapel Hill, NC 27599 (USA)

E-Mail [email protected]

Szczegóły artykułu / publikacji

podgląd pierwszej strony

Streszczenie nowych opcji / celów leczenia w terapii IBD

Data Wydania: Marzec 2016

liczba stron do druku: 7
Liczba rycin: 5
liczba tabel: 0

ISSN: 0257-2753 (Drukuj)
eISSN: 1421-9875 (Online)

: https://www.karger.com/DDI

Copyright / dawkowanie leku / Disclaimer

Copyright: All rights reserved. Żadna część niniejszej publikacji nie może być tłumaczona na inne języki, powielana lub wykorzystywana w jakiejkolwiek formie lub za pomocą jakichkolwiek środków, elektronicznych lub mechanicznych, w tym kserowania, nagrywania, kopiowania lub za pomocą jakiegokolwiek systemu przechowywania i wyszukiwania informacji, bez pisemnej zgody Wydawcy.
Dawkowanie Leku: Autorzy i wydawca dołożyli wszelkich starań, aby dobór leku i dawkowanie określone w niniejszym tekście były zgodne z aktualnymi zaleceniami i praktyką w momencie publikacji. Jednak w związku z trwającymi badaniami, zmianami w przepisach rządowych i stałym przepływem informacji dotyczących terapii lekowej i reakcji na lek, czytelnik jest proszony o sprawdzenie ulotki dla każdego leku pod kątem jakichkolwiek zmian we wskazaniach i dawkowaniu oraz o dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności. Jest to szczególnie ważne, gdy zalecanym środkiem jest nowy i/lub rzadko stosowany lek.
Zastrzeżenie: Oświadczenia, opinie i dane zawarte w niniejszej publikacji są wyłącznie oświadczeniami poszczególnych autorów i współpracowników, a nie wydawców i redaktorów. Wyświetlanie reklam lub / i odniesień do produktów w publikacji nie stanowi gwarancji, poparcia lub zatwierdzenia reklamowanych produktów lub Usług ani ich skuteczności, jakości lub bezpieczeństwa. Wydawca i redaktor zrzekają się odpowiedzialności za jakiekolwiek szkody wyrządzone osobom lub mieniu wynikające z pomysłów, metod, instrukcji lub produktów, o których mowa w treści lub reklamach.