monoterapia

nowe podejścia do leczenia nawracających chorób

monoterapia antyandrogenami, steroidowymi lub niesteroidowymi, stanowi alternatywę dla chirurgicznej lub medycznej kastracji. Leki niesteroidowe flutamid i bikalutamid wiążą się z AR i blokują komórkowy wpływ krążącego testosteronu i DHT na proliferację komórek. Przerwanie układu androgeno-ujemnego sprzężenia zwrotnego powoduje odruchowe przyrosty poziomu LH, testosteronu i DHT w surowicy. Wcześniejsze badania z antyandrogenami sugerowały, że środki te częściowo zachowują erekcję. Jednak dane sugerują, że tylko 20% wszystkich leczonych mężczyzn utrzymuje poranną erekcję i aktywność seksualną za pomocą terapii antyandrogenowej. Gdy tylko mężczyźni zdolni do funkcji seksualnych przed leczeniem są rozważani, 18% zgłosiło zmniejszenie wskaźnika funkcji seksualnych bikalutamidu i 37% po kastracji.Działania niepożądane występują u 4% do 10% pacjentów i obejmują uderzenia gorąca, ginekomastię, hepatotoksyczność, niespecyficzne zmiany okulistyczne i biegunkę (szczególnie w przypadku flutamidu).Gęstość kości poprawia się u mężczyzn otrzymujących bikalutamid, najprawdopodobniej wtórnie do 146% wzrostu estradiolu i faktu, że estradiol jest głównym mediatorem gęstości kości u mężczyzn.

w randomizowanych badaniach porównywano antyandrogeny w monoterapii z kastracją medyczną lub chirurgiczną. Wstępne badania wykazały, że 50 mg bikalutamidu nie jest tak skuteczne jak orchiektomia.W późniejszych badaniach stosowano 150 mg bikalutamidu i porównywano kastrację medyczną lub chirurgiczną ze 150 mg bikalutamidu u pacjentów z miejscowo zaawansowaną (T1-4, N+, MO) i chorobą z przerzutami.Bikalutamid był odpowiednikiem kastracji medycznej lub chirurgicznej w przypadku miejscowo zaawansowanej choroby, ale nie z przerzutami.Zbiorcze dane z dojrzałych badań wskazują na brak różnic w przeżywalności pomiędzy bikalutamidem (150 mg na dobę) a kastracją chirurgiczną. Inne dostępne dane sugerują, że bikalutamid nie jest tak skuteczny jak kastracja.Metaanalizy badań z udziałem 2717 pacjentów porównujących monoterapię z różnymi antyandrogenami sugerowały, że współczynnik ryzyka nawrotu był większy w przypadku monoterapii antyandrogenami niż w przypadku kastracji medycznej lub chirurgicznej, ale zbliżono się do istotności statystycznej, ale nie osiągnięto jej (HR 1,22, 95% CI 0,99 do 1,50).Chociaż monoterapia antyandrogenowa wydaje się nie tak skuteczna jak kastracja, niektórzy mężczyźni mogą wybrać tę terapię zamiast nadzoru.239 wytyczne ASCO zawierają opcję dyskusji na temat monoterapii niesteroidowym antyandrogenem jako alternatywy dla chirurgicznej kastracji lub GnRH-A. zalecenie to zostało oparte na danych wskazujących na mniejszą toksyczność w odniesieniu do libido i zdolności fizycznej, ale gorszy czas do progresji choroby w porównaniu z agonistami LH-RH.227

ostatnie postępy w rozwoju antyandrogenów stworzyły bardzo silne alternatywy dla leków pierwszej generacji. Należą do nich antagoniści AR-enzalutamid. Początkowo zatwierdzony przez FDA w 2012 r.do stosowania u pacjentów po chemioterapii po badaniu AFIRM,241 dodatkowo został zatwierdzony do stosowania przed chemioterapią w 2014 r. po badaniu PREVAIL. W badaniu PREVAIL z 2014 r.stwierdzono zarówno współwystępujący punkt końcowy OS, ze zmniejszeniem o 30% w porównaniu z grupą placebo, jak i radiologiczny PFS, ze zmniejszeniem o 81%.Ponadto liczne badania wykazały, że enzalutamid jest znacznie silniejszym i skuteczniejszym antyandrogenem w porównaniu z inhibitorami pierwszej generacji (takimi jak flutamid, nilutamid i bikalutamid). Istnieją również dowody na to, że w przeciwieństwie do poprzednich leków, enzalutamid nie wykazuje objawów hepatotoksyczności lub podwyższonej aktywności enzymów wątrobowych i ogólnie wykazuje minimalne skutki uboczne.Inne antyandrogeny, które są obecnie badane w leczeniu przerzutowego CRPC, obejmują EPI-506, który, w przeciwieństwie do innych antyandrogenów, wiąże się z N-końcową domeną AR AF-1.151 pomimo dużego sukcesu w badaniach przedklinicznych, okaże się, jak będzie on działał w badaniach klinicznych fazy I/II.

paradoksalnie podawanie suprafizjologicznych poziomów testosteronu, przypuszczalnie częściowo poprzez przywrócenie wrażliwości na antyandrogeny, również okazało się obiecujące w leczeniu przerzutowego CRPC. Badanie pilotażowe z udziałem 16 bezobjawowych pacjentów z CRPC z małym lub umiarkowanym przerzutowym rakiem gruczołu krokowego leczonych szybkim cyklem wysokiego (suprafizjologicznego) i niskiego (prawie kastratowego poziomu testosteronu w surowicy) cypionianu testosteronu spowodowało zmniejszenie poziomu PSA i odpowiedź radiograficzną.243 strategia ta została nazwana dwubiegunową terapią androgenową (BAT) i wykazuje dużą obietnicę w leczeniu pacjentów z CRPC, chociaż wymagane są większe badania do dalszej oceny.